惰性淋巴瘤的化療進展課件

惰性淋巴瘤的化療進展惰性淋巴瘤的化療進展惰性淋巴瘤的化療進展惡性淋巴瘤的分類淋巴瘤分類1893年Dreschfeld和Kundrat分類；1942年Gall和Mallory分類；1949年Jackson和Parker分類；1966年Rappaport分類；1974年Dorfman分類；1974年英國Bennet分類；1974—1992年Kiel分類；1975、1976年Lukes和Collins分類；1976年WHO分類；1978年英國淋巴瘤分類；1979年日本淋巴瘤分類；1982年工作方案（WF）；1994年修訂的歐美分類（REAL）1998年、2001年WHO分類惰性淋巴瘤的化療進展我國的淋巴瘤分類：1977年鄭州分類1979年洛陽分類1982年上海分類1983年北京分類1985年成都分類1999年遵義分類惰性淋巴瘤的化療進展WHO2001分類2001年WHO淋巴瘤分類具有以下特點：1、獨立疾病，每一個獨立的淋巴瘤都有其獨自的定義，具有獨特的病理、免疫、遺傳和臨床特征。2、病理特點、免疫表型、遺傳學(xué)特征、臨床特點的綜合3、包括NHL、HL和淋巴細胞性白血病。4、細胞起源:B細胞,T細胞和NK（自然殺傷）細胞。5、分化階段：發(fā)生于前驅(qū)細胞的淋巴瘤和發(fā)生于成熟(周圍)細胞的淋巴瘤。6、發(fā)病機制和相關(guān)因素惰性淋巴瘤的化療進展NHL各型的細胞來源骨髓B細胞T細胞前B細胞SLL邊緣區(qū)/套區(qū)生發(fā)中心淋巴結(jié)MZLMCLFLDLBCL前T細胞胸腺結(jié)外組織外周T細胞淋巴瘤淋巴結(jié)ALCL生發(fā)中心SLL：小淋巴細胞淋巴瘤MZL：邊緣區(qū)（MALT）淋巴瘤（后生發(fā)中心）MCL：套細胞淋巴瘤（前生發(fā)中心）FL：濾泡型淋巴瘤DLBCL：彌漫大B細胞淋巴瘤ALCL：間變性大細胞淋巴瘤惰性淋巴瘤的化療進展2001年WHO淋巴瘤分類B細胞淋巴瘤

1、前驅(qū)B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤（ALL/LBL）

2、B-慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤(CLL/SLL)

3、B-前淋巴細胞白血病（B-PLL）

4、淋巴漿細胞淋巴瘤（LPL）

5、脾邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤，+/-

絨毛狀淋巴細胞（SMZL）

6、毛細胞白血?。℉CL）

7、漿細胞骨髓瘤/漿細胞瘤（PCM/PCL）

8、MALT型節(jié)外邊緣區(qū)B

細胞淋巴瘤（MALT-MZL）

9、淋巴結(jié)邊緣區(qū)B

細胞淋巴瘤，+/-

單核細胞樣B

細胞（MZL）

10、濾泡淋巴瘤（FL）

11、套細胞淋巴瘤（MCL）

12、彌漫性大細胞淋巴瘤（DLBCL）

13、伯基特淋巴瘤（BL）惰性淋巴瘤的化療進展

T/NK細胞淋巴瘤

1、前驅(qū)T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）

2、母細胞性NK細胞淋巴瘤

3、慢性前淋巴細胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL）

4、顆粒淋巴細胞白血?。═-LGL）

5、侵襲性NK細胞白血?。ˋNKCL）

6、成人T細胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）

7、節(jié)外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL）

8、腸病型T細胞淋巴瘤（ITCL）

9、肝脾γδT細胞淋巴瘤

10、皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤

11、菌樣霉菌病/賽塞里(Sezary)綜合征(MF/SS)

12、間變性大細胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B細胞,

原發(fā)性皮膚型

13、周圍T細胞淋巴瘤(PTL)

14、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITCL)

15、間變性大細胞淋巴瘤(ALCL),

T和非T非B細胞,

原發(fā)性全身型

惰性淋巴瘤的化療進展NHL的各亞型比例彌漫大細胞型 31%濾泡性淋巴瘤 22%邊緣帶，結(jié)外（MALT） 8%周圍性T細胞型 7%小細胞（B）型 7%外套細胞型 6%原發(fā)縱隔大細胞 2%間變性大細胞淋巴瘤 2%Burkitt-likeB細胞 2%邊緣帶Nodal 2%T細胞淋巴母細胞型 2%淋巴漿細胞型 1%Buikitt型 <1%惰性淋巴瘤的化療進展ILSG建議的臨床分組1、惰性淋巴瘤

B-慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤(CLL/SLL）淋巴漿細胞淋巴瘤（LPL）

濾泡淋巴瘤（FL）（小細胞和混合性）邊緣帶白血病毛細胞白血?。℉CL）

漿細胞骨髓瘤/漿細胞瘤（PCM/PCL）顆粒淋巴細胞白血?。═-LGL）成人T細胞淋巴瘤/白血?。ˋTCL/L）（悶燃型）

菌樣霉菌病/賽塞里(Sezary)綜合征(MF/SS)ILSG:國際淋巴瘤研究組惰性淋巴瘤的化療進展ILSG建議的臨床分組2、中度侵襲性淋巴瘤

B-前淋巴細胞白血?。˙-PLL）

套細胞淋巴瘤（MCL）

濾泡淋巴瘤（FL）（大細胞）慢性前淋巴細胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL）成人T細胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）（慢性）血管中心型淋巴瘤

血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤(AITCL)3、侵襲性淋巴瘤

彌漫性大細胞淋巴瘤（DLBCL）

周圍T細胞淋巴瘤(PTL)

間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)惰性淋巴瘤的化療進展ILSG建議的臨床分組4、高度侵襲性淋巴瘤

前驅(qū)B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤（ALL/LBL）

伯基特淋巴瘤（BL）高度惡性B細胞淋巴瘤，伯基特樣

前驅(qū)T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL）成人T細胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L）（急性和淋巴瘤）惰性淋巴瘤的化療進展惰性淋巴瘤的發(fā)病情況流行病學(xué)：FL占低度惡性淋巴瘤的比例可高達70%，占美國成人非霍奇金淋巴瘤的35%，占全世界的22%。FL的發(fā)病率在歐洲、亞洲及不發(fā)達國家要低一些FL主要影響到成人，平均年齡59歲，男：女為1：1.7，20歲以下的人罕見。臺灣：FL占NHL的6-13%中國大陸：FL占NHL的5.5-11%惰性淋巴瘤的化療進展FL四種分型比較

W.F.(1982)Kiel(1992)REAL(1994)WHO(2001)濾泡，小裂細胞為主型濾泡，大小細胞混合型濾泡，大細胞為主型中心細胞中心母細胞濾泡型中心母細胞，濾泡型濾泡中心型淋巴瘤，濾泡：I型II型III型濾泡型淋巴瘤I級:0-5中心母細胞II級:6-15中心母細胞III級:>15中心母細胞3a:>15中心母細胞，仍存在3b:中心母細胞成片浸潤，無中心細胞彌漫性小裂細胞型中心細胞中心母細胞，彌漫型濾泡中心淋巴瘤變異亞型：皮膚濾泡中心淋巴瘤彌漫性大小細胞混合型彌漫性小細胞型彌漫濾泡中心淋巴瘤惰性淋巴瘤的化療進展惰性淋巴瘤的治療惰性淋巴瘤的化療進展I-II期的治療占10-20%的病例17個臨床試驗（1066例）表明：放射治療是首選治療，可能治愈加用化療可提高無病生存率，但對總生存期無影響。LarsBrandt,etal:ASystematicOverviewofChemotherapyEffectsinIndolentNon-Hodgkin’sLymphoma.ActaOncologicaV.40No.2/3pp.213-223,2001惰性淋巴瘤的化療進展III期的治療占10-15%的惰性淋巴瘤多數(shù)患者用IV期患者的化療方法放射治療的5年的FFS約60%是否能治愈有爭論惰性淋巴瘤的化療進展IV期的治療根據(jù)：隨機試驗24/3664前瞻性試驗24/1314回顧性試驗6/1016文獻綜述 6

共：60/5994惰性淋巴瘤的化療進展IV期的治療結(jié)論：1.多數(shù)患者烷化劑是姑息治療的首選藥物，經(jīng)常復(fù)發(fā)，但再用仍有效。2.無證據(jù)表明，開始治療用聯(lián)合化療相對于單藥治療能延長生存期。3.無本病引起的相關(guān)癥狀，治療可以推遲。4.加用干擾素于初始化療，可增加有效率和延長緩解期，但仍無足夠的證據(jù)證明能延長生存期。5.烷化劑治療后復(fù)發(fā)或?qū)ζ淠退幱闷渌幬锶杂行В貏e是蒽環(huán)類或嘌呤類。Fludarabin/mitoxantrone/corticosteroids有效率非常高（有效率70%-90%）。6.單克隆抗體（Rituximab）對復(fù)發(fā)患者約50%的患者有效。惰性淋巴瘤的化療進展超大劑量化療19個臨床試驗（1639例）結(jié)果：復(fù)發(fā)的患者，自體和異體骨髓移植可以取得較長期緩解，但延長生存期的證據(jù)仍不足；用于初治階段或復(fù)發(fā)階段，是否能提高無病長期生存率，仍需進一步研究。惰性淋巴瘤的化療進展惰性淋巴瘤化療進展嘌呤類藥物氟達拉濱克拉曲濱(Clodribine,2-chlorodeoxyodenosine)噴司他丁(Pentostatin(2’-deoxycoformycin)新的聯(lián)合化療方案惰性淋巴瘤的化療進展M.D.Anderson一線治療惰性淋巴瘤（IV期）的25年回顧SurvivalRegimenPeriodNo.ofPts5yr(%)10yr(%)15yr(%)CHOP-Bleo1977-198296643729CHOP-Bleo->IFN1982-1988131755242ATT->IFN1988-19921368260-ATT->IFNvs.FND->IFN1992-199714282--FND-Rvs.FND->R(+IFN)1997-200220090--IFN:interferon;ATT:alternatingtripletherapywithCHOD-B/ESHAP/NOPP;FND:fludarabine,mitoxantrone,anddexamethasone

2003ASH,Abstract1446惰性淋巴瘤的化療進展SWOG一線治療惰性惡性淋巴瘤的研究回顧S7204:CHOPS7426、S7713:CHOPS8809:ProMACE-MOPPS9501:FN(Fludarabine＋Novantrone(Mitoxantrone)WilliamS.Velasquez,DanikaLew,etal.CombinationofFludarabineandMitoxantroneinUntreatedStagesIIIandIVLowGradeLymphoma:S9501.JournalofClinicalOncology,V21:10:pp1996-2003惰性淋巴瘤的化療進展SWOG治療惰性惡性淋巴瘤的研究回顧CHOP(1974) 15011173%CHOP(1977) 20614862%FM(1995) 781988%ProMACE-50117677%MOPP(1988) 051015年0%20%40%60%80%100%

病例數(shù)死亡4年生存率惰性淋巴瘤的化療進展惰性NHL化療方案比較治療方案CR率%有效率%MCP20-3085CHOP20-3085COP2183氟達拉賓單藥(9研究,345例)30-4060-80FM/FMD(9研究,354例)60(42-81)87(71-97)FC(6研究,204例)66(51-89)93(74-100)惰性淋巴瘤的化療進展bcl2–易位原癌基因在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮作用見于約85%的濾泡性淋巴瘤患者未見于正常B細胞基因敲除伴有疾病無進展生存延長PCR分析精度可達100,000到1,000,000分之一惰性淋巴瘤的化療進展各化療方案的分子緩解率治療情況分子緩解率研究者/年份方案初治復(fù)治病例數(shù)病例數(shù)百分率DanaFarber/1994各種XX2121<1%M.D.Anderson/1994ATTX191368%M.D.Anderson/1998FMDX242082%IDEC/2001RituximabX543755%RoswellPark/1999CHOP+RituximabXX7686%UniversityofMichiganI-131anti-B1X14962%PeterMcLaughlin,Progressandpromiseinthetreatmentofindolentlymphomas.Theoncologist2002;7:217-225惰性淋巴瘤的化療進展分子緩解率對預(yù)后的影響5年疾病無進展率:治療3個月后獲得分子生物學(xué)緩解者

78%治療3個月后未獲分子生物學(xué)緩解者35%Ref.:CabanillasF;VIIInt.ConferenceonMalignantLymphome;Lugano;1999惰性淋巴瘤的化療進展FM與CHOP聯(lián)合Rituximab治療初治FL的隨機對照研究159病例入組入組標(biāo)準(zhǔn)：CD20+濾泡型(I-II級)AnnArborII-IV期ECOG0-2隨機分組FM28天重復(fù)，6療程CHOP28天重復(fù)，6療程隨機分組觀察Rituximab375mg/m2/weekX4CR/PR穩(wěn)定或進展退出研究惰性淋巴瘤的化療進展FM與CHOP聯(lián)合Rituximab治療初治FL：療效 CHOP FM p值化療后

cCR 38% 67% .0013 mCR 20% 36% 未報Rituximab后

cCR 70% 88% 未報

mCR 42% 58% .049cCR:臨床完全緩解mCR:分子學(xué)完全緩解惰性淋巴瘤的化療進展氟達拉濱方案治療難治復(fù)發(fā)的惰性淋巴瘤治療方案有效率%PFS(month)氟達拉濱單藥50-707-10FCM84-100(CR30-69)FMD90-100(CR20-50)F+Rituxan90(67)>1.5yearsFND+Rituxan90%Zavelinvs.Rituxan80%vs.56%13.9vs.11.8惰性淋巴瘤的化療進展FMD方案治療惰性淋巴瘤的II期臨床研究（上海）19例復(fù)發(fā)難治的低度惡性淋巴瘤入組平均年齡45歲（16-59歲）ECOG評分：0分:4；1分；7；2分:8AnnArbor分期：均IV期13例有結(jié)外病灶，其中6例有骨髓侵潤病理類型：SLL：6濾泡型：6皮膚T細胞淋巴瘤：3T細胞淋巴瘤：2皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤：1彌漫大B細胞淋巴瘤：1惰性淋巴瘤的化療進展FMD方案氟達拉濱

25mg/m2/d i.v. d1-3米妥蒽醌

10mg/m2 i.v. d1地塞米松

20mg/d p.o. d1-5

每4周重復(fù)1次平均接受的化療療程：2.5個惰性淋巴瘤的化療進展結(jié)果完全緩解：10例/19例（52%）部分緩解：5例（26%）總有效率：78%穩(wěn)定和進展：4例惰性淋巴瘤的化療進展毒性骨髓抑制：白細胞最低點：2.45x109/lIII-VI級粒細胞下降：4例（21%）III級貧血：1例III級發(fā)熱：1例II級出血：2例其它毒性：惡心嘔吐：II級3例，I級8例肝毒性：II級1例，I級2例心臟毒性：I級1例惰性淋巴瘤的化療進展結(jié)論FMD是有效的治療復(fù)發(fā)難治性低度惡性淋巴瘤的方案，尤其完全緩解率較高。FMD方案的耐受性較好，主要毒性為骨髓抑制。惰性淋巴瘤的化療進展含氟達拉濱方案的初步結(jié)論作為一線治療可使約60-80%的患者獲得完全緩解大多數(shù)緩解均可持續(xù)對經(jīng)治患者的完全緩解率約為50-60%具有高于任何其它化療方案的完全緩解率有較高的分子緩解率治療易于耐受惰性淋巴瘤的化療進展研究設(shè)計題目：氟達拉濱、米托蒽醌（FM）與 CHOP方案治療初治濾泡型淋巴瘤的 配對對照臨床研究目的：評價FM方案與CHOP方案治療初治 濾泡性淋巴瘤的的療效(有效率、中位 生存期和中位疾病進展時間)和安全性 對比惰性淋巴瘤的化療進展治療方案A組：氟達拉濱(FLU)25mg/m2i.v.ondays1-3,米托蒽醌(MTN):10mg/m2i.v.onday1,每28天重復(fù)，共6個療程B組：CTX：750mg/m2ivday1;ADM：50mg/m2ivday1;VCR：1.4mg/m2ivday1;Prednison：60mg/m2podays1-5，每28天重復(fù)，共6個療程惰性淋巴瘤的化療進展入選標(biāo)準(zhǔn)符合惡性淋巴瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本病的確診有賴于病理組織學(xué)檢查，包括免疫組化及分子遺傳學(xué)檢查。年齡16~65歲。一般狀況可，ECOG評分≤2分。病理診斷為濾泡型淋巴瘤I-II級AnnArbor分期II-IV期至少有一個可測量的病灶。GFR或血清肌酐濃度在正常范圍內(nèi)。無中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯有隨訪條件。患者了解所患疾病特征，自愿加入本研究方案，接受治療和隨訪。惰性淋巴瘤的化療進展排除標(biāo)準(zhǔn)腎功能不全；血清膽紅素升高；谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血清肌酐高于正常高限2倍；心功能Ⅱ級以上。距離較大的手術(shù)28天以內(nèi)。女性患者處于妊娠及哺乳期。合并其他惡性腫瘤（非惡性黑色素瘤的皮膚腫瘤除外）。合并嚴(yán)重感染或代謝性疾病。非惡性淋巴瘤引起的肝功能損傷（膽紅素、AST、r－GT在正常1.5倍以上）。骨髓功能損傷(中性粒細胞<1.0x109/l或血小板<50x109/l),骨髓受累除外。惰性淋巴瘤的化療進展剔除標(biāo)準(zhǔn)

入選時間可持續(xù)18個月直至達到所需病例數(shù)?；颊邞?yīng)該堅持到試驗結(jié)束，以下情況除外：病情進展不能接受的毒性反應(yīng)患者選擇退出伴發(fā)非腫瘤病癥阻礙繼續(xù)進行治療研究者決定終止治療兩次給藥間隔超過2周（不包括休息的1周）惰性淋巴瘤的化療進展配對標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)以下要素進行配對，分別進入A組（FM組）或B組（CHOP組）年齡性別ECOG一般狀況評分病理類型和分級臨床分期結(jié)外病變（受累器官）巨大腫塊B癥狀LDH、β2-MG血色素和淋巴細胞計數(shù)各個參加單位完成配對惰性淋巴瘤的化療進展評估本研究為前瞻性多中心研究，對入選患者需進行長期隨訪。療效評估分別在2個療程后、6個療程后、1年末進行。1年末初步統(tǒng)計前期的結(jié)果，包括各組的完全緩解率(CR)、治療有效率(OR)、無事件生存率(DFS)、毒副反應(yīng)發(fā)生率。若前期的結(jié)果有一定指導(dǎo)治療的意義，則根據(jù)具體情況調(diào)整研究方案。惰性淋巴瘤的化療進展BCL－2檢測：根據(jù)參加單位實際情況決定。惰性淋巴瘤的化療進展療效評估標(biāo)準(zhǔn)（