第二章-注射劑.ppt

1、2020/8/3,1,第二章 注射劑,2020/8/3,注射劑,2,注射劑,概述 溶劑 熱原 制備 輸液 注射用無菌粉末,2020/8/3,注射劑,3,第一節(jié) 概述,定義與分類 定義：注射劑（inject）系指由藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳濁液、混懸液，以及供臨床前配成溶液或混懸液使用的無菌粉末或濃縮液。,2020/8/3,注射劑,4,第一節(jié) 概述,分類（分散系統(tǒng)） 溶液型注射劑 混懸液型注射劑 乳濁液型注射劑 注射用滅菌粉末（粉針）,2020/8/3,注射劑,5,第一節(jié) 概述,特點(diǎn) 起效迅速，劑量準(zhǔn)確，作用可靠 適用于不宜口服的藥物 適用于不宜口服給藥的患者 可產(chǎn)生局部定位作用 定向作

2、用,2020/8/3,注射劑,6,第一節(jié) 概述,缺點(diǎn)： 使用不便、注射疼痛 價(jià)格貴,2020/8/3,注射劑,7,第一節(jié) 概述,給藥途徑 靜脈注射 分靜脈推注和靜脈滴注 肌內(nèi)注射 皮下注射 皮內(nèi)注射 皮試 脊椎腔注射,2020/8/3,注射劑,8,第一節(jié) 概述,質(zhì)量要求,無菌 無熱原 澄明度合格 安全性,滲透壓（血液） pH（4-9） 穩(wěn)定性 降壓物質(zhì)(安全),2020/8/3,注射劑,9,第二節(jié) 注射劑的溶劑,注射用溶劑 注射用水、注射用油、其它注射用溶劑,2020/8/3,注射劑,10,第二節(jié) 注射劑的溶劑,注射用水 原水純化水注射用水滅菌注射用水,蒸餾法、離子交換法、反滲透法、或,蒸餾法

3、,滅菌,制藥用水,2020/8/3,注射劑,11,第二節(jié) 注射劑的溶劑,注射用水的質(zhì)量要求 符合蒸餾水的要求 通過熱原檢查 制備后12小時(shí)內(nèi)使用-“新鮮的”,2020/8/3,注射劑,12,第二節(jié) 注射劑的溶劑,注射用水 原水處理 離子交換法 電滲析法 反滲透發(fā) 原水過濾陽離子交換樹脂陰離子交換樹脂混合床去離子水,2020/8/3,注射劑,13,第二節(jié) 注射劑的溶劑,離子交換法 新樹脂：處理、轉(zhuǎn)型 舊樹脂（老化）：再生-強(qiáng)酸、堿,2020/8/3,注射劑,14,第二節(jié) 注射劑的溶劑,電滲析法 化學(xué)純度不如離子交換法，電阻率10萬cm,2020/8/3,注射劑,15,第二節(jié) 注射劑的溶劑,反滲透

4、法 USP：注射用水 中國：原水處理 二級(jí)反滲透裝置：合格水,2020/8/3,注射劑,16,第二節(jié) 注射劑的溶劑,蒸餾法制備最經(jīng)典的方法 蒸餾水器 （1）塔式蒸餾水器 （2）多效蒸餾水器,2020/8/3,注射劑,17,第二節(jié) 注射劑的溶劑,（1）塔式蒸餾水器 耗能大、效率低，少用 （2）多效蒸餾水器： 高壓蒸氣加熱 耗量低，產(chǎn)量高，質(zhì)量好,2020/8/3,注射劑,18,第二節(jié) 注射劑的溶劑,注射用水的收集、保存 初餾液不要 質(zhì)檢合格后收集 防止微生物、微粒的再次污染 80C以上密封保存 12內(nèi)小時(shí)用完,2020/8/3,注射劑,19,第三節(jié) 熱 原,熱原 概念：微生物的尸體及其代謝產(chǎn)物

5、G- 桿菌（至熱能力最強(qiáng)） 組成:磷脂、脂多糖、蛋白質(zhì) 內(nèi)毒素 分子量 10105,2020/8/3,注射劑,20,第三節(jié) 熱 原,含有熱原的輸液進(jìn)入體內(nèi)后，有約30min的潛伏期，就使人體體溫迅速上升，伴有寒顫、頭痛、出汗、惡心嘔吐；嚴(yán)重者體溫達(dá)40度，出現(xiàn)昏迷、虛脫，甚至有生命危險(xiǎn)。,2020/8/3,注射劑,21,第三節(jié) 熱 原,性質(zhì) 耐熱性 濾過性 水溶性 不揮發(fā)性 能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑、超聲波等破壞,2020/8/3,注射劑,22,第三節(jié) 熱 原,污染途徑 溶劑 主要途徑 蒸餾器、放置時(shí)間過長等 原輔料 用生物方法制造的藥品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等，營養(yǎng)性藥物如葡萄糖，中藥

6、提取物，易污染 容器和設(shè)備 制造過程及生產(chǎn)環(huán)境 輸液器,2020/8/3,注射劑,23,第三節(jié) 熱 原,除去方法 1.除去藥液中熱原的方法 吸附法 活性炭 兼有助濾和脫色作用，0.1一0.5 離子交換法、凝膠過濾法、超濾法,2020/8/3,注射劑,24,第三節(jié) 熱 原,2.除去器具上熱原的方法 高溫法 玻璃器具，25030分鐘以上 酸堿法 玻璃器具 重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉處理,2020/8/3,注射劑,25,第三節(jié) 熱 原,3.除去溶劑中熱原的方法 蒸餾法 反滲透法,2020/8/3,注射劑,26,第三節(jié) 熱 原,檢查方法 家兔法（藥典）與人一致對熱原的反應(yīng) 細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法 鱟試劑

7、法,凝固酶原 內(nèi)毒素 激活 凝固酶 酶解 凝固蛋白原 凝固蛋白 交聯(lián)酶 凝集成凝膠,2020/8/3,注射劑,27,第四節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,容器和處理方法 注射劑容器的種類和式樣 有頸安瓿 粉末安瓿 曲頸安瓿 刻痕色點(diǎn)曲頸易折安瓿 1、2、5、10、20ml等規(guī)格,2020/8/3,注射劑,28,第四節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,切割與圓口-安瓿自動(dòng)割圓機(jī) 安瓿的洗滌 蒸瓶：灌水蒸煮 洗滌方法： 甩水洗滌法：三次， 5ml 加壓噴射氣水洗滌法（質(zhì)量高） 氣-水-氣-水 （4-8次），大安瓿，最后一遍：濾過的注射用水,2020/8/3,注

8、射劑,29,第四節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,干燥：120-140 C 滅菌：180 C，90分鐘 無菌操作、低溫滅菌的安瓿 24小時(shí)內(nèi)使用,2020/8/3,注射劑,30,第四節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,注射液的配制 原輔料的質(zhì)量要求與投料計(jì)算 配制用具 夾層配液鍋并裝配攪拌器,2020/8/3,注射劑,31,第四節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,配制方法 稀配法 原料質(zhì)量好 新鮮注射用水 12h,2020/8/3,注射劑,32,第四節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,配制方法 濃配法質(zhì)量較差的原料 原料

9、+50%溶劑-加活性碳，調(diào)pH，加熱-放冷，濾過，加至足量， 活性炭 澄明度不佳時(shí)，一級(jí)針用炭，小劑量注射劑盡可能不使用，防止有效成分被吸附 吸附：熱原、色、藥物 助濾,2020/8/3,注射劑,33,第四節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,注射液的濾過 粗濾 精濾,2020/8/3,注射劑,34,第四節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,灌封灌裝與封口 灌注藥液 劑量準(zhǔn)確、藥液不粘瓶 增加裝量： 封口 拉封、頂封 不漏氣、頸端圓整光滑、無焦頭、尖頭、鼓泡,2020/8/3,注射劑,35,第四節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,灌封灌裝與封口

10、 封口 手工灌封：單向活塞 機(jī)械灌封：灌封機(jī) 單火焰法： 雙火焰法,2020/8/3,注射劑,36,第四節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,灌封灌裝與封口 通氣問題 N2 CO2：不適合堿性藥物，易爆 處理 通氣-灌藥-通氣,2020/8/3,注射劑,37,第四節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,滅菌 效果-藥物穩(wěn)定性 F08 批號(hào)、色澤、品種不同， 不能一起滅菌 配制-滅菌 12h,2020/8/3,注射劑,38,第四節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,質(zhì)量檢查 檢漏 污染、泄漏 抽真空-顏料溶液 裝量,2020/8/3,注射劑,39,第

11、四節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,質(zhì)量檢查 澄明度 微粒、炭黑、纖維素、真菌芽孢、白點(diǎn)、纖維、玻璃屑,2020/8/3,注射劑,40,第四節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,質(zhì)量檢查 無菌檢查 熱原檢查 降壓物質(zhì)檢查,2020/8/3,注射劑,41,第四節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,注射液的印字、包裝 品名、規(guī)格、批號(hào)、廠名等,2020/8/3,注射劑,42,第五節(jié) 輸液概述,輸液是指由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量注射液，體積大于50mL。 分類 電解質(zhì)類輸液：等滲氯化鈉注射液 營養(yǎng)類輸液 ：葡萄糖注射液 膠體類輸液（血漿代用液）：右

12、旋糖酐 藥物輸液：甲硝唑注射液,2020/8/3,注射劑,43,第五節(jié) 輸液概述,質(zhì)量要求 與注射液基本一致。 由量大，無菌、無熱原及澄明度 的要求更嚴(yán)格 此外 pH接近血漿的pH； 等滲或偏高滲； 不得加有任何抑菌劑； 不得有產(chǎn)生過敏反應(yīng)的異性蛋白及降壓物質(zhì),2020/8/3,注射劑,44,第五節(jié) 輸液,車間要求 潔凈技術(shù) 生產(chǎn)流程 配制：1萬級(jí)； 濾過和灌封：100級(jí),配液 濾過 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,2020/8/3,注射劑,45,第五節(jié) 輸液,輸液瓶 硬質(zhì)中性玻璃、無毒聚氯乙烯等塑料 洗滌 酸洗、堿洗、水洗 水堿水酸 水洗滅菌 橡膠塞與隔離膜,配液 濾過 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,20

13、20/8/3,注射劑,46,第五節(jié) 輸液,配制與安瓿劑相似 濾過 裝置、方法與安瓿劑相同 加壓過濾法效果較好 灌封 藥液灌注、加膜、蓋橡膠塞、軋鋁蓋,配液 濾過 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,2020/8/3,注射劑,47,第五節(jié) 輸液,滅菌 配液滅菌 4小時(shí)。 1150C 30分鐘。 F。 8分鐘，12分鐘。 質(zhì)量檢查 澄明度檢查、不溶性微粒檢查、熱原檢查、無菌檢 查、pH值及含量測定等,配液 濾過 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,2020/8/3,注射劑,48,第五節(jié) 輸液,質(zhì)量檢查 澄明度檢查、不溶性微粒檢查、熱原檢查、無菌檢 查、pH值及含量測定等 包裝,配液 濾過 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,2020

14、/8/3,注射劑,49,第五節(jié) 輸液,輸液存在問題及解決 熱原反應(yīng) 生產(chǎn)及使用過程 澄明度問題 原因及解決辦法 工藝操作方面 橡膠塞與輸液容器質(zhì)量 原輔料質(zhì)量,配液 濾過 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,2020/8/3,注射劑,50,第六節(jié) 注射用無菌粉末,定義：用無菌操作法將經(jīng)過無菌精制的藥物分（灌）裝于無菌容器中，臨用前再用滅菌的注射溶劑溶解或混懸而制成的劑型，簡稱粉針,2020/8/3,注射劑,51,第六節(jié) 注射用無菌粉末,分類（生產(chǎn)工藝不同）： 注射用無菌分裝產(chǎn)品 注射用冷凍干燥制品 熱比較敏感或在水中不穩(wěn)定的藥物（青霉素、輔酶A、胰蛋白酶）,2020/8/3,注射劑,52,第六節(jié) 注射用無

15、菌粉末,注射用無菌分裝產(chǎn)品 將符合注射用要求的藥物粉末在無菌操作條件下直接分裝于潔凈滅菌的小瓶或安瓿中，密封而成,2020/8/3,注射劑,53,第六節(jié) 注射用無菌粉末,制 備 流程：粉末分裝扣塞壓蓋質(zhì)檢包裝 2.制備中存在的問題 裝量差異、澄明度問題、無菌問題、吸潮現(xiàn)象,2020/8/3,注射劑,54,第六節(jié) 注射用無菌粉末,注射用冷凍干燥制品 也稱升華干燥，是將需要干燥的藥物溶液預(yù)先凍結(jié)成 固體，然后在低溫低壓條件下，從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過液態(tài)而直接升華除去水分的一種干燥方法。,2020/8/3,注射劑,55,第六節(jié) 注射用無菌粉末,冷凍干燥原理 在4.6mmHg下，0時(shí)水的冰、水、氣三相共存。當(dāng)溫度與壓力低于該三相點(diǎn)時(shí)，水的物理狀態(tài)只有冰和氣，固態(tài)的冰可不經(jīng)液相直接變?yōu)樗魵猓瓷A過程）,2020/8/3,注射劑,56,第六節(jié) 注射用無菌粉末,注射用冷凍干燥制品的優(yōu)點(diǎn)： 1