仿制藥一致性評價中的藥學研究PPT課件

1、仿制藥一致性評價中的藥學研究,目錄,一、仿制藥一致性評價 二、藥學研究的目的 三、研究的主要內容 四、晶型的研究 五、注意的問題,仿制藥一致性評價,概念 仿制藥是指原研藥專利到期后上市的仿制品，又被稱為非專利藥。仿制藥是一項巨大的社會公共財富,與原研藥相比價格較低,具有提升醫(yī)療服務水平、降低醫(yī)療支出、維護更廣大公眾健康等良好的經濟效益和社會效益。無論歐美制藥發(fā)達國家,還是亞洲的一些新興市場國家,仿制藥均是藥品消費的主流。 仿制藥一致性評價是指將仿制藥與參比制劑展開全面比對研究,確保與參比制劑在內在物質和臨床療效上具有一致性,以保障仿制藥品質與原研藥在安全性、有效性和質量方面的一致,切實達到仿制

2、藥在臨床上與參比制劑相互替代的目的。,我國仿制藥存在的問題,1.在仿制藥品許可中,其生物利用度是指仿制藥品經測試反應具有原研發(fā)產品的利用度的20%，因此仿制藥的有效性和安全性難以得到完全的保證。 2. “很多仿制藥品成份中含不同添加劑及內在成份物質,此有別于原研發(fā)藥廠的藥物,故認為不具有生物等效性。”仿制藥只是復制了原研發(fā)藥的主要成份的分子結構,而原研發(fā)藥中其他成份的添加與仿制藥不同,由此兩者有療效差異。 3.對于危急患者、危急時所需的藥物、危急疾病,仿制藥品均不可作強迫性的替換。,仿制藥一致性評價提出過程,2012年1月20日國務院印發(fā)了國家藥品安全“十二五”規(guī)劃的通知,通知中重點要求全面提

3、高仿制藥質量,對于2007年之前批準生產的仿制藥如未能通過一致性評價將不于再注冊,注銷其批準文號。 2013年2月16日,國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了國家食品藥品監(jiān)督管理局關于開展仿制藥質量一致性評價工作的通知”,公布了一致性評價的工作方案,一致性評價工作由此展開。 2015年以來,國家食品藥品監(jiān)督管理總局陸續(xù)公開了參比制劑選擇、生物等效性實驗、一次性進口等相關規(guī)章制度和指導原則,仿制藥生產企業(yè)按照公布的指導原則正在進行參比制劑備案等工作,開展對比研究的預實驗。,印度仿制藥,印度仿制藥之所以大放異彩，得益于該國的專利強制許可制度。印度法律規(guī)定因公共利益、國家安全、印度傳統(tǒng)、公共健康等原因，國

4、家可以對專利實施強制許可。既然是公共利益為目的，那么當然是不能出口盈利的，所以從印度進口這些仿制藥屬于走私行為。在專利強制許可制度下，印度藥廠可以在未獲得專利方許可的情況下，合法地生產和以較低價格銷售仿制藥。在專利藥的專利被授予三年后，印度仿制藥廠可向印度專利管理局提交強制許可申請。當然，并非所有藥品都能獲批強仿，需要滿足三個條件：一是專利方未向印度公眾提供產品；二是印度公眾無法以合理價格獲得產品；三是專利未在印度實施。,印度的制藥業(yè)非常的發(fā)達，生產了全世界仿制藥的三分之一，在第三世界國家擁有廣闊的市場，被稱為發(fā)展中國家中最發(fā)達的制藥國家了。 作為多年來的“世界藥房”，仿制藥出口對于印度制藥的

5、意義不言而喻。根據印度商務部數(shù)據，在印度制藥業(yè)銷售市場中，國內市場與出口市場幾乎平分份額，國內市場占51%，出口市場占49%。根據印度政府官網數(shù)據，出口市場中，三個主要出口目的國就占據七成份額，其中美國占38%，南非占20%，歐洲占12%，其他地區(qū)僅占據三成（包括中國）。目前，在印度仿制藥出口中，有數(shù)據顯示其出口中國的份額僅為1%。,藥學研究的目的,在于原研藥一致性評價過程中，包括藥學等效和生物等效兩部分，即質量相同和臨床可替代。 藥品質量是衡量藥品優(yōu)劣的物質基礎，開展深入的藥學研究是仿制藥一致性評價中很重要的一部分工作。 藥學研究的目的是保證產品質量的一致性。包括： 仿制藥與參比制劑的質量一

6、致性 仿制藥自身的一致性,藥學研究的目的,上市后的仿制藥，當工藝處方調整后，研究其變更對仿制藥質量的影響，是否出現(xiàn)新的風險點，對于新的風險點如何進行掌控，以保證藥物的質量一致性和可控性？無工藝處方改動的，現(xiàn)有標準能否控制產品的質量，藥學研究是否到位？,主要研究的內容,一、劑型與處方組成 明確藥品的具體劑型、單位劑量藥品處方組成 特別關注劑型合理性問題，與原研藥劑型是否一致，對于“三改”（改規(guī)格、改劑型、改鹽基）品種來說，改變是否合理，是否會產生一定風險。（如包衣片改膠囊、顆粒劑等） 關注輔料對API的影響，發(fā)生性質改變而產生降解雜質，輔料對崩解溶出的影響等。,主要研究的內容,關注藥品外觀和包裝

7、，當藥品的外觀存在差異時（顏色、尺寸），可能影響患者對治療方法的接受，即通常所說的依從性，最終導致藥物的質量效果。 包裝材料在很大程度上會影響藥品的穩(wěn)定性。如吸濕、受潮、避光性能或相互作用等，這些情況在一致性評價的研究中均應給以關注。,主要研究內容,二、有關物質研究 有關物質是藥品關鍵質量屬性之一，對藥品安全性和質量可控性有著重要影響。在研究過程中需要對一系列雜質譜進行分析比較。雜質譜的研究對工藝的穩(wěn)定至關重要。,主要研究內容,藥品中有關物質的來源主要有三個方面： 1、合成過程中引進的雜質 2、原料藥與輔料相互作用產生的雜質 3、原料藥本身降解產生的雜質 雜質來源與原料藥的結構特征有必然聯(lián)系，

8、因此對原料藥結構特征進行分析研究是關鍵。,主要研究內容,在一致性評價中應對哪些雜質進行研究？ 主要應包括： 1、仿制制劑與參比制劑的雜質譜 2、二者穩(wěn)定性影響因素試驗后的雜質譜 3、仿制制劑工藝處方變更前后雜質譜 4、原料藥與制劑雜質譜,主要研究內容,通過雜質譜研究可以得到的信息： 1、與參比制劑相比，仿制制劑是否出現(xiàn)新的雜質？ 2、哪些雜質與原料有關，哪些雜質與輔料有關？ 3、哪些雜質與關鍵工藝參數(shù)有關？ 4、輔料是否對穩(wěn)定性有影響？,主要研究內容,對于已知雜質的控制限度應與原研產品要求一致；對于未知雜質的控制，根據每日服用劑量應滿足ICH對雜質的限度要求。 對雜質分析的方法要專屬，必要時要

9、對未知雜質進行結構的確證。通過結構確證可以分析雜質來源，從而盡量控制其產生。 ICH：人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會議,2020/8/14,19,.,主要研究內容,通過對雜質譜研究，明確對原料藥、輔料質量和藥品生產關鍵工藝參數(shù)的要求，對雜質從源頭進行控制，確保藥品安全和質量的可控。,主要研究內容,三、體外釋放/溶出實驗 體外溶出是仿制藥質量控制的重要手段。通常情況下，同一個化合物，其在生物體內的分布、代謝、排泄過程是相同的，是由其結構本身決定的；而藥品在體內的崩解釋放則會因制劑種類的不同，如片劑或膠囊，或制劑雖然相同但生產工藝不同而有所差異。因此，可以通過體外模擬體中釋放，比較仿制藥和原研藥的

10、體外釋放特征。,主要研究內容,溶出方法的建立： 根據藥物的溶解度、滲透性、酸堿常數(shù)等理化性質，在參考相關文獻和考察試驗條件后，建立具有能客觀反映制劑特點和區(qū)分不同質量制劑的溶出方法。通過此方法可以監(jiān)測出仿制藥與原研藥在原輔料及生產工藝方面的差異，也可以通過批內批間溶出結果差異的大小，考察制劑質量的穩(wěn)定性，因此溶出度是產品的重要質控指標之一。,主要研究內容,體外溶出曲線 方法（含多個溶出介質）建立后需進行必要的方法學驗證。若能建立藥物體內外相關性，其體外溶出試驗就有可能預測體內溶出行為，即可僅通過體外溶出試驗來判斷藥物是否合格，而減少人體試驗，將節(jié)省大量的人力物力，但能夠真正建立準確體內外相關性

11、的藥物很少。,晶型的研究,一、研究的目的 藥物的晶型狀態(tài)對療效的影響在20世紀五六十年代就已被認識到，但由于種種原因沒有受到重視，尤其是在我國仿制藥物的研發(fā)過程中，由于技術和條件的限制，亦未受到重視。 多晶型現(xiàn)象：一個化合物能以兩種或者兩種以上不同的晶體結構存在的現(xiàn)在。,事實上，晶型是影響藥品療效的重要因素。 臨床上使用的化學口服固體藥物其中原料藥大多存在同質異晶現(xiàn)象，有的甚至具有十幾種不同的晶型。 小分子藥物普遍存在多晶型現(xiàn)象，歐洲藥典808個小分子有機藥物統(tǒng)計，57%的藥物存在多晶型或溶劑化物。,晶型不同，會造成藥物的物理化學性質不同： 化學活性、生物活性 表觀溶解度和溶出率 熔點和物理性

12、能 光學和機械性能、蒸氣壓和密度 直接影響藥物的制備加工性能，引起藥物溶解性能、穩(wěn)定性和體內吸收程度的改變，最終導致藥物在人體內的生物利用度存在差異。,國外晶型研究現(xiàn)狀 晶型專利可形成壟斷性保護 國外藥企高度重視多晶型研究 晶體篩選技術不斷創(chuàng)新 晶型專利層出不窮 我國晶型研究處于起步階段 研究的基礎和技術手段薄弱 晶型專利意識仍需加強 新藥和仿制藥迫切需要晶型研究,三、晶型研究的針對性,對于新藥研究： 1、盡早確定優(yōu)選晶型進行開發(fā) 2、盡量多地發(fā)現(xiàn)新晶型并專利保護 3、按照藥監(jiān)部門對于晶型藥物的要求進行質量研究 4、藥物生命周期的管理,對于仿制藥研究 1、獲得新的晶型 2、規(guī)避專利的保護 3、

13、物理化學性能穩(wěn)定，成藥性好的晶型藥物，盡快加工 4、滿足開發(fā)過程中獨特的穩(wěn)定性、PK曲線、或配方要求,四、我國對于多晶型研究的監(jiān)管要求 晶型：許多藥物具有多晶型現(xiàn)象。因物質的晶型不同，并可能對生物利用度和穩(wěn)定性產生影響，故應對結晶性藥物的晶型進行研究，確定是否存在多晶型現(xiàn)象；尤其對難溶性藥物，其晶型如果可能影響藥物的有效性、安全性及穩(wěn)定性時，則必須進行晶型的研究。 對于具有多晶型現(xiàn)象，且為晶型選型性藥物，應確定其有效晶型，并對無效晶型進行控制。,藥物質量標準中的晶型問題,1、符合以下條件的原料藥要建立晶型標準 難溶性化合物 存在多晶型現(xiàn)象 不同晶型具有明顯不同的表觀溶解度 2、對于制劑，一般不需要建立晶型標準，除非： 制劑中的晶型在生產和儲存過程中發(fā)生晶型轉化 該變化影響到藥物的安全、有效性 常規(guī)試驗又無法檢測,基于風險評估的晶型篩選設計,晶型的研究,對于存在多種晶型的藥物來說，晶型可能是影響藥物療效的重要因素，如果已明確存在有效晶型和無效晶型的藥物，在其質量標準中應增加對晶型的控制。如利福平，2015版紅外鑒別增加了對晶型的要求。,注意的問題,一、根據產品的特點選擇正確的評價方法。 1、根據品種特性、劑型的不同，選擇正確的方法開展評價，要具體問題具體分析。 2、評價方法研究的科學性、可行性。 二、體現(xiàn)藥