小兒病毒性腦炎的診斷及治療課件.ppt

1、小兒病毒性腦炎的診斷與治療,杭州市兒童醫(yī)院 李光乾,病毒性腦炎的概念,病毒性腦炎（viral encephalitis，VE；病腦）是由多種病毒引起腦和腦膜病變的總稱。通常主要是指病毒侵入腦組織直接產(chǎn)生的腦實(shí)質(zhì)急性炎癥 病腦（除乙腦、森林腦炎外），多無季節(jié)性、地域性，具有“散發(fā)性”和病原多元性的特點(diǎn),病毒性腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn),急性或亞急性起病，多有發(fā)熱 有腦實(shí)質(zhì)損害的癥狀及體征 CSF檢查：2/3以上患兒可呈非化膿性改變 病毒病因?qū)W檢查：方法主要有CSF病毒特異性抗體測定，CSF病毒培養(yǎng)、鑒定 EEG檢查：當(dāng)大腦皮層廣泛重度損害時，EEG示廣泛高電壓波 除外其它診斷,不能僅靠臨床表現(xiàn)及EEG診斷病

2、腦，因EEG陽特異性低、不能做病因?qū)W診斷。,病毒性腦炎的診斷,病毒性腦炎的診斷主要依據(jù) 臨床表現(xiàn)：臨床癥狀、體征 病原學(xué)檢查：病毒分離、免疫學(xué)方法 、分子生物學(xué)方法 輔助檢查：CSF、EEG、頭顱CT/MRI,臨床表現(xiàn)與病變的部位和程度有關(guān),約半數(shù)病例有前驅(qū)癥狀 急性或亞急性起病 腦實(shí)質(zhì)損害癥狀意識障礙，精神、行為異常，運(yùn)動障礙，驚厥發(fā)作等 體征錐體束征；錐體外系損害；出現(xiàn)原始反射；顱神經(jīng)障礙；失語；共濟(jì)失調(diào)等,臨床表現(xiàn)與年齡有關(guān),年長兒常以精神行為異常、意識障礙起病 嬰幼兒多以發(fā)熱，驚厥起病,臨床表現(xiàn)與病原有關(guān),病腦的病原有多種，不同病原有其各自不同的臨床特點(diǎn) 在國內(nèi)，病腦的第1 位病原是腸

3、道病毒， HSV緊隨其后（在重癥腦炎中占首位）；腸道病毒中又以柯薩奇病毒更多見 而各種蟲媒病毒則是危害最大、傳播最廣的病原，如乙腦病毒，西尼羅病毒、各種馬腦炎病毒和加利福尼亞病毒等,腸道病毒腦炎,腸道病毒引起的CNS感染主要是腦膜炎，但是有10%20%的腦炎是由腸道病毒引起的，主要是柯薩奇A 組病毒 多發(fā)生在夏秋季，常侵犯多臟器，引起重型心肌炎、肝功能衰竭，甚至發(fā)生休克 周圍血WBC計(jì)數(shù)，有報(bào)道高達(dá)50109/L者，個別CSF中WBC數(shù)可增至2000106/L 目前對于腸道病毒腦炎最敏感、特異和快速的病原診斷方法是用RT-PCR 從CSF中擴(kuò)增腸道病毒的核酸（基因片段），敏感性和特異性分別為8

4、6100%和92100%,急性單純皰疹病毒性腦炎,約占病腦的2%19%和散發(fā)性壞死腦炎的20%75% 臨床表現(xiàn)為急性起病，高熱、頭痛、嘔吐、肌陣攣及癲癇發(fā)作，大多伴有意識障礙，重者迅速進(jìn)入深昏迷 疾病早期反復(fù)的抽搐發(fā)作及提示顳葉或額葉病損的局灶性體征，都強(qiáng)烈提示病因是HSV 很難從CSF中分離到皰疹病毒，目前認(rèn)為對于皰疹病毒腦炎的病原診斷，最為可靠的方法是用PCR從CSF標(biāo)本中檢測到病毒的基因片段,流行性乙型腦炎,發(fā)生于夏秋季節(jié)，具有嚴(yán)格的季節(jié)性 兒童多見；高熱、意識障礙明顯，重者引起中樞性呼吸衰竭，具有較高的病死率 周圍血WBC計(jì)數(shù)多在1020109/L，CSF中WBC數(shù)可以高達(dá)（10010

5、00）106/L CSF特異性IgM抗體（多在病程的36d陽性）有助早期診斷,流行性乙型腦炎,病原學(xué)檢測 病毒分離 特異性病毒抗體檢測 病毒核酸檢測,病原學(xué)診斷病毒分離,為病原診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。但要求實(shí)驗(yàn)室條件苛刻、費(fèi)時，不利于臨床的早期診斷和應(yīng)用，臨床已不多用 目前可進(jìn)行分離的有乙型腦炎病毒、森林腦炎病毒、腸道病毒、麻疹病毒、HSV、流行性腮腺炎病毒、CMV等，還有許多病毒至今無法分離,病原學(xué)診斷免疫學(xué)方法,免疫學(xué)方法包括酶免疫方法、免疫熒光法等，可以用于病毒鑒定、病毒抗原檢測、特異性病毒抗體檢測。但是病毒抗原檢測的敏感性低,病毒抗體檢測結(jié)果分析,如CSF中某種病毒的IgM 抗體陽性，一般可以確

6、定診斷 如能證實(shí)CSF中某一種病毒特異性免疫球蛋白（Ig）相對高于血清，也可確定診斷；抗體指數(shù)（CSF特異性Ig/CSF總Ig）/（血清中特異性Ig/血清中總Ig）。如該指數(shù)1.5，則提示該病毒引起的腦炎或腦膜炎 CSF中某種病毒的急性期和恢復(fù)期（間隔14d 以上）IgG抗體滴度有4 倍或以上升高，一般可以確定診斷（對于HSE，若血清和CSF抗體比值201，一般可以診斷）,血清及CSF病毒特異性抗體的檢測有以下幾個問題：,機(jī)體免疫反應(yīng)需要一段時間，并且診斷往往需要早期和恢復(fù)期雙分標(biāo)本病毒抗體滴度4 倍升高，因此無法提供早期診斷指導(dǎo)治療，僅可用于回顧診斷 有時抗體滴度的升高可能是非特異性的，可能

7、是由于感染后的多克隆激活引起 單份血清病毒抗體檢測不能確定是該病毒的既往感染或是再激活還是非原發(fā)感染,病原學(xué)診斷分子生物學(xué)方法,目前常用的方法有聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）、多重PCR、時時PCR 及生物學(xué)芯片等 雖然PCR 技術(shù)敏感，但假陽性率高，標(biāo)本易污染，且迄今為止衛(wèi)生部未同意PCR 用于臨床疾病診斷，而僅用于臨床研究 病毒核酸的PCR 檢測是早期快速診斷方法，敏感性高達(dá)98%，特異性94%,輔助檢查腦脊液,CSF檢查：外觀清亮，壓力正?；蛏撸琖BC數(shù)正?；蜉p度增多，分類計(jì)數(shù)以淋巴細(xì)胞或單核細(xì)胞為主，但在發(fā)病早期（48h以內(nèi)）可能以中性粒細(xì)胞為主，蛋白質(zhì)大多正?；蜉p度增高，糖和氯化物含量正常

8、，少數(shù)患兒CSF可完全正常 有研究顯示不同CSF變化，特別是CSF白細(xì)胞的數(shù)目，與腦炎的臨床表現(xiàn)有一定的相關(guān)性。CSF白細(xì)胞數(shù)100 106 /L時，腦膜受累的癥狀趨于明顯，腦膜刺激征及頭痛的出現(xiàn)增多（P0.05）；同時，當(dāng)CSF白細(xì)胞數(shù)增多時，腦實(shí)質(zhì)損害癥狀，如意識障礙、抽搐、腦電圖異常出現(xiàn)減少（P0.05）,輔助檢查腦電圖,EEG作為一種無創(chuàng)性檢查，易被家人及患兒所接受，對病腦的診斷具有一定價值。特別是對兒童意識障礙存在與否的判斷較敏感，但無特異性 目前，國內(nèi)研究報(bào)道病腦時EEG的異常率為78%100%，主要表現(xiàn)為彌漫性異常慢活動背景；或在基本節(jié)律慢波化的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)陣發(fā)或持續(xù)性棘（尖）波

9、、棘（尖）慢復(fù)合波；低幅平坦EEG，甚至全導(dǎo)低電壓、電靜息或正常 多數(shù)患兒的EEG改變與臨床病情的嚴(yán)重程度相平行，并隨病情好轉(zhuǎn)而逐漸恢復(fù)，病情重者EEG恢復(fù)慢,腦電圖判讀注意事項(xiàng)：,EEG正常，不能排除病毒性中樞感染 EEG異常，不能肯定病腦的診斷 病腦異常EEG的判斷： EEG異常程度與實(shí)際病變嚴(yán)重性不一定完全一致 EEG異常較臨床體征敏感，有時臨床神經(jīng)系統(tǒng)腦實(shí)質(zhì)受累體征并不明顯， EEG檢查可出現(xiàn)異常 病腦的異常EEG恢復(fù)較臨床恢復(fù)為慢，常為數(shù)周或數(shù)月之久 個別病腦恢復(fù)期隨訪EEG出現(xiàn)癇樣放電，如果未出現(xiàn)臨床發(fā)作，不能單憑EEG診斷癲癇，甚至加用抗癲癇藥物,腦電圖判讀注意事項(xiàng)：,病腦時，正

10、常EEG主要見于以下情況 小嬰幼兒尤其是2 歲以內(nèi)的病腦患兒 病腦超早期進(jìn)行EEG檢查時 腦干腦炎型 腦皮質(zhì)不受累，廣泛深層腦白質(zhì)受累時 小腦炎型,輔助檢查頭顱影像學(xué),頭部CT/MRI可用于病腦早期的鑒別診斷，如除外腦腫瘤或腦血管意外 CT和MRI可直接發(fā)現(xiàn)炎性病灶或炎癥并發(fā)出血、水腫等情況，可成為病腦的診斷依據(jù)之一，是早期診斷及預(yù)后判斷的重要檢測手段 一般起病后數(shù)天，病腦的MRI改變才明顯，有學(xué)者認(rèn)為7d最明顯，MRI雖然檢查費(fèi)用較高，掃描時間比CT長，但因其顯示病變優(yōu)于CT ，所以如果有條件還是首選MRI為好,病腦頭顱MRI的動態(tài)隨訪研究,1 個月復(fù)查與急性期改變無大變化 3 個月復(fù)查則有

11、明顯變化，（輕型中型可見水腫消退，小點(diǎn)片狀高信號多數(shù)消失。病情重者，腦壞死、軟化更加明顯） 6 個月復(fù)查，腦皮質(zhì)及白質(zhì)萎縮已十分明顯。極重癥腦軟化，腦呈多囊狀，全腦萎縮，包括腦干、小腦，側(cè)腦室相對全面擴(kuò)大。腦局部病變者，局部腦萎縮與其相鄰的局部腦室擴(kuò)大 1 年后復(fù)查，頭部MRI 病變性質(zhì)、范圍與6 個月時大體相同，但程度比6 個月時更明顯,病腦的鑒別診斷,感染后腦炎 肺炎支原體腦炎 多發(fā)性硬化癥 不典型化膿性腦膜炎,感染后腦炎,又稱急性播散性腦脊髓炎，是一組與自身免疫障礙有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病 多發(fā)生在CNS外感染之后，多在13周后，在原發(fā)感染消退時出現(xiàn)腦癥狀 腦和CSF中不能分離出病毒 C

12、SF可有IgG指數(shù)的升高，寡克隆區(qū)帶及髓鞘堿性蛋白陽性 MRI常見多發(fā)性不對稱白質(zhì)異常信號,肺炎支原體腦炎,臨床表現(xiàn)及CSF檢查與病腦相似 多在呼吸道感染后并發(fā)，少數(shù)直接以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā) 血和CSF特異性MP-IgM（1周左右）或MP-DNA（早期）陽性,2020/8/27,26,可編輯,不典型化膿性腦膜炎,注意前驅(qū)史，凡遇有中耳炎或敗血癥，或伴有CNS畸形、外傷者，應(yīng)考慮化膿性腦膜炎 盡早復(fù)查CSF，同時對比分析血和CSF糖、生化改變，注意CSF培養(yǎng) 動態(tài)觀察血常規(guī)、血沉、CRP、降鈣素原變化 某些CSF細(xì)胞因子測定有助于二者鑒別：如IL-8在化腦時明顯升高 頭顱CT檢查：是否存在硬膜下

13、積液,病腦的治療,病腦的急性期治療主要是消除病因，阻止病毒在體內(nèi)的復(fù)制和擴(kuò)散，盡快控制炎癥和免疫反應(yīng)對腦組織的損害以及對癥治療，維持生命功能正常 病腦的恢復(fù)期治療主要是恢復(fù)受損傷的腦組織功能,病腦的治療,給予足夠的熱量和營養(yǎng)物質(zhì)，不能進(jìn)食者應(yīng)鼻飼，必要時靜脈補(bǔ)液 有效退熱控制體溫在正常范圍，以降低腦耗氧量和腦代謝 及時止驚，防止驚厥性腦損傷 合理使用脫水劑降低顱內(nèi)壓，防止腦疝的發(fā)生 加強(qiáng)護(hù)理，防止肺內(nèi)感染、褥瘡、和尿路感染 抗病毒治療選擇廣譜有效的抗病毒藥物 合理應(yīng)用激素、丙種球蛋白、干擾素、納絡(luò)酮等 給予營養(yǎng)腦細(xì)胞的藥物,重癥病腦的治療,重癥病腦主要表現(xiàn)是意識障礙、顱高壓癥、中樞性呼吸衰竭、

14、腦疝形成、稽留高熱、頻繁或持續(xù)性抽搐、多器官功能受損至衰竭 這些癥狀的病理生理互有聯(lián)系，并常為惡性瀑布效應(yīng),重癥病腦的治療,昏迷的治療 昏迷是腦功能發(fā)生嚴(yán)重抑制的病理狀態(tài)，是最嚴(yán)重的意識障礙 昏迷往往發(fā)生在顱高壓加重后、頻繁抽搐或一次長時間的抽搐之后，如不及時處理往往呼吸衰竭、循環(huán)衰竭、腦性高熱隨之而來 Glasgow昏迷評分應(yīng)用能幫助評定有無昏迷及昏迷的程度，在兒科有一定的臨床價值,重癥病腦的治療,昏迷的治療 早期、大劑量使用納絡(luò)酮，適用于Glasgow 評分7 分者 本藥是4種阿片受體的拮抗劑，是NS鈣離子拮抗劑，興奮性氨基酸及其受體（NMDA） 的拮抗劑，還可改善呼吸抑制、促進(jìn)意識恢復(fù)、

15、調(diào)節(jié)NS興奮及抑制功能、改善微循環(huán)、減輕腦水腫、減輕腦結(jié)構(gòu)損害。無毒副反應(yīng) 首劑劑量0.40.8mg，稍稀釋后靜注、以后按0.41.2mg 每30min至24h重復(fù)靜滴、病情穩(wěn)定后1224h 停用,重癥病腦的治療,選用甲基潑尼松龍，25mg/kg ，每日23 次靜滴。大劑量應(yīng)用時要除外結(jié)核感染、一定要同時給予廣譜、高效的抗病毒藥、觀察應(yīng)激性上消化道潰瘍、預(yù)防感染。一般應(yīng)用不超過35d,顱內(nèi)壓增高的治療,床頭抬高30、維持至輕度脫水狀態(tài)、但要保證血壓及微循環(huán)正常 甘露醇：連續(xù)應(yīng)用56 次以后作用逐漸減弱，應(yīng)與速尿、地塞米松、甘油、白蛋白合用，以增加療效 腎上腺皮質(zhì)激素：應(yīng)同時給予抗酸和保護(hù)胃黏膜

16、制劑 甘油：安全、副作用少，可較長時間服用，可與甘露醇除交替使用,顱內(nèi)壓增高的治療,速尿：應(yīng)注意水電解質(zhì)紊亂。2002 年10 月國際及美國顱腦創(chuàng)傷會議提到，速尿可引發(fā)正常腦出現(xiàn)腦水腫或加重腦水腫，故建議不做常規(guī)應(yīng)用。 人血清白蛋白：作用緩慢而持久。有人認(rèn)為白蛋白與速尿合用效果更佳 過度通氣療法：腦血管收縮，還能降低毛細(xì)血管的通透性及減少CSF形成；晚期無效 控制性側(cè)腦室引流：主要適用于腦積水引起的顱內(nèi)壓增高,驚厥的控制,要快速有效控制即刻發(fā)作，在病程中預(yù)防反復(fù)驚厥發(fā)作。避免小量、多藥、長間隔用藥 地西泮：是驚厥現(xiàn)場急救的首選藥物 氯硝西泮：作用強(qiáng)于地西泮、維持時間長、但呼吸道分泌物加多、肌張

17、力明顯低下、嗜睡等副作用大于地西泮。因影響病情評估建議限制使用 咪唑安定：起效速度與地西泮大致相同，療效較地西泮好。不良反應(yīng)輕，停藥可迅速蘇醒,病腦長期口服抗癲癇藥物問題,一般病腦在驚厥控制后不需長期口服抗癲癇藥 但反復(fù)全身性、部分性發(fā)作狀態(tài)；部分性發(fā)作后有運(yùn)動、言語等障礙；昏迷超過24h 伴有抽搐者；影像學(xué)有局灶性炎癥病灶或梗塞灶者；這些病例遺留癲癇的可能性較大，近期反復(fù)發(fā)作也易加重腦損傷，故在負(fù)荷量后，建議加用口服抗癲癇藥 病后3個月、6個月復(fù)查EEG，若背景活動正常，Holter EEG無癇樣放電、臨床無后遺癥，則可考慮漸?？拱d癇藥,高熱的處理:,高熱可增加腦血流量和腦代謝率，加重腦水腫

18、及病灶酸中毒和循環(huán)障礙；高熱易誘發(fā)驚厥促進(jìn)呼吸衰竭及腦疝；高熱還可誘發(fā)神經(jīng)元死亡和凋亡，升高本病的致死率和病死率 控制高熱有物理降溫，化學(xué)降溫，中藥治療,高熱的處理:,低溫療法已證明其腦保護(hù)的多機(jī)制作用，療效也得到充分肯定 一般維持核心體溫3436 。時間過長，溫度過低常有一系列不良反應(yīng)，具體操作，兒科還缺乏報(bào)道。但頭部冷敷、簡易冰帽仍較易做到,物理降溫在機(jī)體冷反射未經(jīng)藥物阻斷下，若在驅(qū)體或大血管處外用冰敷，則可以引起表皮血管收縮及寒戰(zhàn)反應(yīng)，前者引起周圍循環(huán)障礙、阻止經(jīng)皮膚輻射及對流散熱，后者造成產(chǎn)熱增加使高熱更難下降。,病腦的抗病毒治療,無環(huán)鳥苷（ACV）：主要是阻止胞內(nèi)HSV DNA 的合

19、成，對正常細(xì)胞幾乎無影響。是治療HSE的首選藥物，并已取得了較肯定的臨床療效 更昔洛韋（GCV）：ACV 的衍生物，是目前治療CMV 感染的常用藥，治療有效率均80 % 病毒唑（ribavirine ，RBV）：具有廣譜抗病毒作用，對DNA、RNA 型多種病毒均有顯著抑制作用,病腦的抗病毒治療,干擾素（IFN）：可選擇性阻斷病毒mRNA ，從而抑制病毒蛋白的合成，但對病毒無直接殺滅作用。目前IFN 尚無統(tǒng)一的治療劑量范圍，一般IFN-為每次100300萬單位，肌注，連用35d 為1 個療程 臨床回顧性觀察結(jié)果顯示IFN 可縮短發(fā)熱、抽搐、意識障礙時間，減輕NS癥狀、體征。但由于IFN 可引起發(fā)

20、熱、寒戰(zhàn)、乏力、頭痛、肌痛等流感樣癥狀，需要在注射前肌注地塞米松或口服退熱藥以減輕上述癥狀,病腦的抗病毒治療,除此之外，極個別情況IFN可引起脫發(fā)、血沉加速、肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高及病毒抗體下降等 應(yīng)當(dāng)指出，由于IFN 大、小劑量作用機(jī)制不同，且不易通過BBB，故應(yīng)在疾病早期大劑量使用,病腦的激素治療,關(guān)于激素應(yīng)用問題仍存在爭議 一方面，實(shí)驗(yàn)證明激素可抑制干擾素和抗體生成易導(dǎo)致病毒感染擴(kuò)散對機(jī)體不利，并可能引起繼發(fā)性細(xì)菌感染，給治療帶來困難。故有學(xué)者認(rèn)為激素對病腦有益無害 一方面，激素可以保護(hù)BBB，降低毛細(xì)血管通透性，拮抗炎癥介質(zhì)和抑制細(xì)胞因子釋放，拮抗氧自由基，保護(hù)細(xì)胞膜和溶酶體，改善腦循環(huán)和供血

21、，保護(hù)鈉泵和鈣泵功能，減少CSF分泌,病腦的激素治療,目前，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，對重癥病腦如激素使用得當(dāng)能有利于消除炎癥和腦水腫，從而降低腦炎病死率和減少NS后遺癥。在臨床上出現(xiàn)顱壓增高、反復(fù)驚厥、呼吸衰竭等腦水腫、腦疝征兆危及生命時，使用激素并同時配合有效抗病毒藥物使用，隨后盡快停用可能是合理的 國外學(xué)者在HSE的動物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)，無環(huán)鳥苷治療組和無環(huán)鳥苷加用激素治療組的病毒量沒有明顯差異，但無環(huán)鳥苷加用激素治療能明顯改善病情,丙種球蛋白,近年來國內(nèi)外用IVIG治療各種病腦或腦脊髓炎的臨床報(bào)道較多并取的較好的療效 有關(guān)IVIG的作用機(jī)制研究較少，確切機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為與下列因素有關(guān): （1） 恢復(fù)機(jī)體獨(dú)特型抗原體系，中和致病性自身抗