BNP檢測的臨床應(yīng)用評價.ppt

1、腦鈉肽(BNP/ NT proBNP) 的臨床應(yīng)用,麗水市中心醫(yī)院,鈉尿肽大事記,上世紀中葉，科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)心房擴張可促進尿鈉排泄 1981年Kuroski de Bold清楚的闡述了心臟的內(nèi)分泌功能 1983年心房利尿鈉肽（atrial natriuretic peptide，ANP） 得以分離提純 同年Flynn發(fā)現(xiàn)ANP是由28個氨基酸組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，包含一個二硫鍵 1988年，Sudoh從豬大腦中提取出一種類似ANP的鈉尿肽，命名為腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP） 1995年Hunt首先報道了NT-proBNP測定 2002年11月19日，F(xiàn)DA批準

2、羅氏Elecsys NT-proBNP上市 2005年ESC/AHA心衰防治指南推薦腦鈉肽作為心衰的診斷指標 2007年寫入中國心衰診療指南 2008年2月NT-proBNP國際共識問世,BNP: 心衰定量標志物,促進排尿利鈉,抑制RAA,ANP,BNP =,CNP,體積 壓力 ,左室收縮功能障礙 + 左室舒張功能障礙 + 瓣膜功能障礙 + 右室功能障礙,降低外周血管抵抗 (降低血壓),Iwanaga Y et al. JACC. 2006;47:742-8.,ANP、BNP、CNP來源及儲存,ANP和BNP都是起源于心肌細胞，CNP起源于內(nèi)皮細胞。 所有的三種鈉尿肽的代謝都是通過鈉尿肽C-受

3、體清除或是通過中性肽鏈內(nèi)切酶降解。 不同的是ANP主要儲存在心房和心室，BNP主要儲存在心室當中，是一種在心室當中合成的神經(jīng)激素。,BNP來源,134個氨基酸的preproBNP先分解為含26個氨基酸的信號氨基酸和108個氨基酸的proBNP（前體BNP），在心室肌細胞壓力增高的基礎(chǔ)上，proBNP再裂解為含32個氨基酸的BNP和76個氨基酸的N-terminal-proBNP(NT-proBNP)。因而BNP和NT-proBNP在評估心臟事件時較其他鈉尿肽要好。,NT-proBNP的合成與分泌,BNP 與 NTproBNP,BNP較NT-BNP更好的反應(yīng)左室收縮功能減退,BNP生理作用,具有

4、利尿、利鈉、擴張血管、抑制腎素血管緊張 素醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)以及抗血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞的增值等作用。 在心衰情況下，除有利尿、利鈉作用外，可能 通過心室充盈作用而減輕體液負荷過重及靜脈充血。 可抵抗或延緩體循環(huán)和腎血管收縮及其所引起的心臟前后負荷增加和腎臟鈉潴留，增加每搏輸出量指數(shù)及心臟指數(shù)，對心率及動脈壓影響甚微。,BNP心臟負荷應(yīng)急救援分子,心臟功能受損時，BNP不僅分泌的速度快、數(shù)量大，而且對血容量、心臟功能調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用。因此，有人稱BNP為“心臟負荷應(yīng)急救援分子”,BNP病理生理學(xué)意義,作為心力衰竭的血漿標志物，用于心力衰竭的診斷、嚴重程度的判斷、治療、預(yù)后評估，指導(dǎo)正確

5、、有效地治療心衰。,BNP 及NT proBNP 和指南,對于每種新的診斷或治療方式，指南常常滯后于最新的臨床實踐 令人鼓舞的是，僅僅在介紹到臨床實踐幾年之后，BNP的使用已經(jīng)被所有主要的指南所推薦,European Heart J. 2005;26:385-6.,NEED MORE COMPLETE CITATION,國內(nèi)外新頒布的CHF指南,1.美國心衰學(xué)會（HFSA）指南（2006年） 2.加拿大心血管學(xué)會心衰診治指南（2006年） 3.美國心臟協(xié)會/心臟學(xué)會（ACC/AHA） 成人CHF診斷和治療指南（2005年） 4.歐洲心臟學(xué)會（ESC） 急性心衰診治指南（2005年） CHF診斷

6、和治療指南（2005年） 5.中國CHF診斷和治療指南（2007年） 6.2008年2月NT-proBNP國際共識問世,美國ACC/AHA 2005年成人慢性心力衰竭診斷和治療指南,關(guān)于腦鈉肽（BNP）的建議： 大樣本人群研究表明，血清BNP水平和臨床NYHA心功能分級相一致。 對于心衰失代償患者，經(jīng)強化治療，BNP水平會下降。但對于某些患者還不能把BNP水平作為調(diào)整藥物治療的有效指標。,一些服用最佳劑量藥物的患者，BNP水平持續(xù) 顯著增高，而某些終末期心衰患者，BNP水平卻在正常范圍 根據(jù)BNP水平來調(diào)整藥物劑量，并不比通過眾多臨床生存試驗確定的目標劑量更有效 正在進行的多項臨床試驗有助于連

7、續(xù)測量BNP水平對診治心衰的作用,美國ACC/AHA 2005年成人慢性心力衰竭診斷和治療指南,血漿BNP升高可見于LVEF降低、左室肥厚、左室充盈升高和AMI或心肌缺血患者，也可見于肺血栓栓塞癥和COPD患者 年齡、性別、體重、腎功能可影響B(tài)NP水平,美國ACC/AHA 2005年成人慢性心力衰竭診斷和治療指南,BNP水平在女性或60歲以上的非心衰人群中會有所升高，鑒別此類人群呼吸困難是否為心源性所致，對BNP升高的意義須慎重考慮。 在診斷不明確時，BNP升高更有助于心衰的診斷，但不能單獨用來診斷或排除心臟病。,美國ACC/AHA 2005年成人慢性心力衰竭診斷和治療指南,用于排除心衰時，B

8、NP具有很好的陰性預(yù)測值。 各種臨床因素如腎衰、敗血癥等可影響B(tài)NP水平。 如果血漿BNP水平上升，需作進一步診斷性檢查。 對于確診心衰患者，BNP或NT-proBNP有重要預(yù)后價值。 BNP在心衰診斷處理中的價值還需全面研究。,美國ACC/AHA 2005年成人慢性心力衰竭診斷和治療指南,2005年歐洲ESC慢性心力衰竭和治療指南,利鈉肽及其前體，尤其BNP/NT-proBNP在心衰診斷中有很好的價值。 未經(jīng)治療的病人若BNP水平正常，其癥狀一般與心衰無關(guān)。 BNP和NT-proBNP具有一定的預(yù)后價值。 BNP有助于急診室對急性心源性和肺源性呼吸困難的鑒別診斷，其對心衰的預(yù)測準確性等同或好

9、于其他臨床檢查手段，包括胸部X線檢查。,多項臨床研究已得出明確證據(jù)，用BNP作初篩，與心臟專家根據(jù)現(xiàn)有臨床資料制訂的金標準，一致性非常好。陰性預(yù)測準確性97%，陽性預(yù)測值亦高達70%。臨床和流行病學(xué)研究表明，BNP水平上升與心功異常有直接關(guān)系。 BNP和NT-proBNP在心衰患者的初查中有較高價值，懷疑為心衰的患者約1/3最后確診為心衰。,2005年歐洲ESC慢性心力衰竭和治療指南,BNP對診斷舒張功能 不全有同樣的價值。 其他引起B(yǎng)NP升高的常見因素有：左室肥厚、瓣膜性心臟病、急性或慢性心肌缺血、高血壓、肺栓塞等。非心臟原因亦可使BNP升高，腎功能損害最為常見。 但需注意，BNP和NT-p

10、roBNP用于心衰診斷時若其水平“正?！辈⒉荒芡耆懦呐K疾病。,2005年歐洲ESC慢性心力衰竭和治療指南,未經(jīng)治療患者，若BNP或NT-proBNP正?；虻陀谡?，則患者的癥狀一般與心衰無關(guān)。 在當今的臨床實踐中BNP或NT-proBNP作為排除性檢查，來除外嚴重的心臟疾病，若在初篩中BNP正常通常無需再做心臟超聲、X線檢查以及其他更為昂貴的心臟檢查。,2005年歐洲ESC慢性心力衰竭和治療指南,最重要的是，必須認識到BNP或NT-proBNP水平升高是一個強的死亡和主要心臟事件預(yù)測因素，提示患者處于高危狀態(tài)，需作進一步心臟檢查，搞清病因。 不過，BNP或NT-proBNP在心衰療效監(jiān)測中

11、的價值還需進一步明確。,2005年歐洲ESC慢性心力衰竭和治療指南,加拿大心血管學(xué)會2006年心衰診斷及治療建議,血漿BNP檢測可廣泛開展，對那些有呼吸困難而診斷不明的患者很有用，其濃度高低可作為確診和排除心衰的有用指標。,“歐洲心臟學(xué)會”急性心力衰竭工作組歐洲急性心力衰竭診治指南,BNP（NT-proBNP）在急性心衰診斷中有價值。 BNP已用于排除/或明確急性發(fā)作的呼吸困難癥狀是否與充血性心衰有關(guān)？ 日前推薦的BNP閾值是100pg/ml， NT-proBNP閾值是300pg/ml， 但老年人群相關(guān)研究還不多。,中國慢性心力衰竭診斷和治療指南（2007年）,血漿腦鈉肽（BNP）測定,有助于

12、心衰診斷和預(yù)后判斷 CHF包括癥狀和無癥狀性左室功能障礙患者血漿BNP水平均升高 BNP診斷心衰的敏感性、特異性、陰性預(yù)測值和陽性預(yù)測值分別為97%、84%、97%、70% 血漿BNP可用于鑒別心源性和肺源性呼吸困難，BNP正常的呼吸困難，基本可除外心源性,血漿BNP水平與年齡、性別和體重有關(guān)，老齡和女性升高，肥胖者降低，腎功能不全時升高。,血漿腦鈉肽（BNP）測定,NT-proBNP,是BNP激素原分裂后沒有活性的N-末端片段，與BNP相比，半衰期更長，更穩(wěn)定，其濃度可反映短暫時間內(nèi)新合成的而不是貯存的BNP釋放，因此更能反映BNP通路的激活。 正常人血漿BNP和NT-proBNP的濃度相似

13、。,在左室功能障礙時，血漿NT-proBNP的水平超過BNP水平可達4倍。 血漿NT-proBNP水平也隨心衰程度加重而升高。 在伴急性冠脈綜合征、慢性肺部疾病、肺動脈高壓、高血壓、心房顫動（AF）時也會升高。BNP亦有類似改變。,NT-proBNP,50歲以下的成人血漿NT-proBNP濃度450pg/ml診斷急性心衰的敏感性和特異性分別為93%和95%；50歲以上的人血漿濃度900pg/ml診斷心衰的敏感性和特異性分別為91%和80%。 NT-proBNP300pg/ml為正常，可排除心衰，其陰性預(yù)測值為99%。 心衰治療后NT-proBNP200pg/ml提示預(yù)后良好。腎功能不全，腎小球

14、濾過率60ml/min時，NT-proBNP 1200pg/ml診斷心衰的敏感性和特異性分別為85%和88%,NT-proBNP,BNP/NT-proBNP的應(yīng)用，首次在心衰管理中引入了一個生物標志物，具有里程碑意義。 各國指南中均肯定其價值 BNP/NT-proBNP對于心衰的診斷、鑒別診斷、危險分層、治療監(jiān)測以及預(yù)后判斷都有一定的臨床價值。,BNP/NT-proBNP vs心衰,BNP和NT-proBNP反映心衰的嚴重程度,對有心衰癥狀但未治療過的患者，使用利尿肽診斷心衰的流程圖,體格檢查，ECG, 胸片, Echo,鈉尿肽,BNP100pg/ml NT-proBNP400pg/ml,BN

15、P100-400pg/ml NT-proBNP400-2000pg/ml,BNP400pg/ml NT-proBNP2000pg/ml,慢 性心衰 可 能不大,診斷不確定,慢性心衰可能,2008ESC心衰診斷治療指南,各國指南中存在的差異,涉及BNP/NT-proBNP在CHF管理中價值大小、適用范圍，認識上不盡一致。這種差異源于各國目前應(yīng)用的普遍程度不同；源于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還不夠充分，不完全一致；還缺少大樣本、前瞻性、隨機對照、長期隨訪的臨床試驗。,對BNP/NT-proBNP中國指南的評價,十分肯定，十分積極 期望為中國心衰診治發(fā)揮重要作用 基層在心衰診治上仍存在困難,問題也是清楚和明確的：

16、 缺少中國自己的可靠材料 甚至正常值范圍，各種狀態(tài)下的變化閾值還不明了 價格昂貴 尚未進入公費、醫(yī)保收費目錄 尚未列為衛(wèi)生部規(guī)定的急診和臨床檢驗中心的常用檢查項目,對BNP/NT-proBNP中國指南的評價,Fitzgerald, ACC 2004,BNP: - 治療過程中明顯升高，不能反應(yīng)體內(nèi)分泌BNP濃度 - 治療結(jié)束后2小時才低于基線 NT-proBNP - 治療中12小時即可以明顯低于基線水平，反映治療效果 - 治療結(jié)束24小時可以達到最大程度的降低,在接受奈西立肽治療的心衰患者中，對BNP和NT-proBNP 變化的監(jiān)測,12 hrs,24 hrs Infusion,國際氨基末端腦鈉

17、肽原始數(shù)據(jù) (急性情況): 300 pg/ml, 年齡無關(guān) 99% 敏感性 60% 特異性 98% 陰性預(yù)測值,與年齡無關(guān)的“排除診斷”界值,Januzzi, et al, Eur Heart J 2005,肥胖者低鈉素肽的機制,增加降解 BNP 通過 NPR-C (在人脂肪細胞大量表達)清除 氨基末端腦鈉肽原并非通過 NPR-C清除 降低合成 神經(jīng)體液相互作用的改變? 性激素? 瘦體質(zhì)產(chǎn)生的物質(zhì)，能夠抑制心肌細胞中產(chǎn)生的利鈉肽的合成和釋放,Das SR et al. Circulation 2005;112:2163 van Kimmenade R et al. JACC 2006;47:8

18、86,無論BMI，NT-proBNP仍然是診斷和預(yù)后的重要指標,NT-proBNP在 1103個 呼吸困難病人的測定,ICON 試驗在BMI分層后三重界值 陽性預(yù)測值等效,Bayes-Genis, et al, Arch Int Med, 2007,Consider: If one peptide is more affected than another by renal dysfunction then with worsening CKD, the uni-variable r value correlations will fall as GFR worsens.,N.R.= “Not

19、 Reported”,ICON 的三重界值無需根據(jù)腎功能對 NT-proBNP界值進一步調(diào)整,腎功能和鈉素肽:,腎功能對NT-proBNP的影響:雖然慢性腎病(CKB)患者 NT-proBNP的水平比無慢性腎病(CKB)患者NT-proBNP 的水平高但腎臟疾病對NT-proBNP的水平的影響程度 遠小于心力衰竭對NT-proBNP的水平的影響程度.因此 研究結(jié)論指出NT-proBNP檢測診斷急性心衰的三重界值 無需根據(jù)腎功能調(diào)整，但對于特殊病人50歲的嚴重腎衰 病人，其界值可以調(diào)整到1200pg/ml,國際氨基末端腦鈉肽原協(xié)助數(shù)據(jù) (急性情況):,根據(jù)年齡分層的“診斷”界值,Januzzi,

20、 et al, Eur Heart J 2005,*Very superior to single cut-point strategy in multivariable bootstrapping models,診斷急性心力衰竭,病人因急性呼吸困難來急診,病史采集, 體格檢查, ECG, 胸片 + NTproBNP,充血性心力衰竭 高度不可能,充血性心力衰竭 高度可能,充血性心力衰竭不可能, 其他檢查,NTproBNP 300pg/mL,NTproBNP 灰色區(qū)域,NTproBNP 450pg/mL - 病人 900pg/mL - 病人 50-75 歲 1800pg/mL 病人 75歲,Ba

21、yes-Genis A. Rev Esp Cardiol 2005,診斷慢性充血性心力衰竭,為了排除急性不穩(wěn)定性心力衰竭，推薦NTproBNP 300 pg/mL。 為了鑒定急性不穩(wěn)定性心力衰竭，年齡獨立的NTproBNP原截值900 pg/mL 與BNP = 100 pg/mL 有相似的敏感性/ 特異性/ 陽性預(yù)測值。 NT-proBNP年齡分層降低了假陽性和假陰性，提高了陽性預(yù)測值，沒有改變總體的敏感性和特異性。 推薦使用高效的三界值 450/900/1800 pg/mL。,診斷慢性充血性心力衰竭,為了排除急性不穩(wěn)定性心力衰竭，推薦氨基末端腦鈉肽原300 pg/mL NT-proBNP年齡分層降低了假陽性和假陰性，提高了陽性預(yù)測值，并且沒有改變總體的敏感性和特異性。 推薦使用ICON試驗中高效的三界值 450/900/1800 pg/mL 450*2=900 900*2=1800,BNP臨床用途,除具有鑒別診斷呼吸困難病因外，測定BNP還具有以下作用：,PrognosticMarkersforSuddenDeath（作為猝死的標志物）：,有研究者進行了一個關(guān)于452位LVEF35%的病人的研究，BNP所取的cutoff為130pg/mL。僅僅只有1%的BNP水平在閾值以下的病人出現(xiàn)了猝死，相對而言，19%的BNP水平在閾值以上的病人出現(xiàn)