慢性淋巴細(xì)胞白血病.ppt

1、,內(nèi) 科 學(xué),吳德沛 教授 江蘇省血液研究所 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 衛(wèi)生部止血與血栓重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,慢性淋巴細(xì)胞白血病,病例,男，68歲，因健康體檢時，發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大 及血象異常來院就診。 查體：頸部淋巴結(jié)腫大，質(zhì)稍硬，可移動，最大 直徑2CM，肝肋下未觸及，脾臟肋下可及。 輔助檢查：血常規(guī)：WBC 54.43109/L，LYM77%， MXD 4%NEUT19 %，HGB 115g/L， PLT 234109/L 。 問題：該患最可能的診斷是什么？應(yīng)進(jìn)一步做哪些檢查？如何治療？,內(nèi)容大綱,慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）是一種進(jìn)展緩慢的B淋巴細(xì)胞增殖性腫瘤，以外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)等淋巴組織

2、中出現(xiàn)大量克隆性B淋巴細(xì)胞為特征。 這類細(xì)胞形態(tài)上類似成熟淋巴細(xì)胞，但是一種免疫學(xué)不成熟的、功能異常的細(xì)胞。CLL均起源于B細(xì)胞，病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確。 本病在西方國家是最常見的成人白血病，而在我國、日本及東南亞國家較少見 。,臨床表現(xiàn),本病主要見于50歲以上患者，中位發(fā)病年齡6570歲，男女患者比例約為21。 起病緩慢，多無自覺癥狀。許多患者在常規(guī)體檢或因其他疾病就診時才被發(fā)現(xiàn)。有癥狀者早期可表現(xiàn)為乏力、疲倦，而后出現(xiàn)食欲減退、消瘦、低熱、盜汗等。 60%80%的患者有淋巴結(jié)腫大，多見于頭頸部、鎖骨上、腋窩、腹股溝。腫大淋巴結(jié)一般為無痛性，中等硬度，無粘連，隨病程進(jìn)展可逐漸增大或出現(xiàn)融合。

3、 CT掃描可發(fā)現(xiàn)縱膈、腹膜后、腸系膜淋巴結(jié)腫大。腫大的淋巴結(jié)可壓迫氣管、上腔靜脈、膽道或輸尿管而出現(xiàn)相應(yīng)癥狀。,半數(shù)以上患者有輕至中度的脾腫大，肝腫大多為輕度，胸骨壓痛少見。 晚期患者可出現(xiàn)貧血、血小板減少和粒細(xì)胞減少，常易并發(fā)感染。 由于免疫功能失調(diào)，常并發(fā)自身免疫性疾病，如自身免疫性溶血性貧血（AIHA）、免疫性血小板減少性紫癜（ITP）、Evans綜合征等。 部分患者可轉(zhuǎn)化為幼淋巴細(xì)胞白血?。≒LL）、Richter綜合征（轉(zhuǎn)化為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤等）或繼發(fā)第二腫瘤,實(shí)驗(yàn)室檢查,（一）血象 以淋巴細(xì)胞持續(xù)性增多為主要特征。白細(xì)胞10109/L，淋巴細(xì)胞比例50%，淋巴細(xì)胞絕對值5109/

4、L（至少持續(xù)3個月）。 大多數(shù)患者的白血病細(xì)胞形態(tài)與成熟小淋巴細(xì)胞類同，胞漿少，胞核染色質(zhì)呈凝塊狀。 少數(shù)患者白血病細(xì)胞形態(tài)異常，胞體較大，不成熟，胞核有深切跡（Reider細(xì)胞）。偶可見原始淋巴細(xì)胞。 多數(shù)患者外周血涂片中破損細(xì)胞（涂抹細(xì)胞或“籃細(xì)胞”）增多。可見少數(shù)幼稚淋巴細(xì)胞。 中性粒細(xì)胞比值降低。隨病情進(jìn)展，可出現(xiàn)血小板減少和貧血。,（二）骨髓象 有核細(xì)胞增生明顯活躍或極度活躍，淋巴細(xì)胞40%，以成熟淋巴細(xì)胞為主。紅系、粒系及巨核系細(xì)胞增生受抑，至晚期可明顯減少。伴有溶血時，幼紅細(xì)胞可代償性增生。 骨髓活檢CLL細(xì)胞對骨髓的浸潤可呈結(jié)節(jié)型、間質(zhì)型和彌漫型。,骨髓涂片,外周血涂片,（三）

5、免疫學(xué)檢查 淋巴細(xì)胞具有單克隆性，呈現(xiàn)B細(xì)胞免疫表型特征。 SmIgM或SmIgM和SmIgD為弱陽性，呈或單克隆輕鏈型；小鼠玫瑰花結(jié)試驗(yàn)陽性；CD5、CD19、CD79、CD23、CD43陽性；CD20、CD22、CD11c弱陽性；FMC7、CD79陰性或弱陽性；CD10、cyclinD1陰性。 CLL缺乏特異性標(biāo)記，可應(yīng)用免疫表型的積分系統(tǒng)來進(jìn)行鑒別。 患者中60%有低球蛋白血癥，20%抗人球蛋白試驗(yàn)陽性，8%出現(xiàn)AIHA。,（四）染色體 常規(guī)顯帶1/31/2的患者有克隆性核型異常。由于CLL細(xì)胞有絲分裂相較少，染色體異常檢出率低，間期熒光原位雜交（FISH）技術(shù)能明顯提高檢出率，可檢測到

6、80%的患者存在染色體異常。 如13q14缺失（50%）、12號染色體三體（20%）、11q2223缺失、17p13缺失和6q缺失等。 單純13q14缺失提示預(yù)后良好，12號染色體三體和正常核型預(yù)后中等，17p13及11q2223缺失預(yù)后差。,（五）基因突變 50%60%的CLL發(fā)生免疫球蛋白重鏈可變區(qū)（IgVH）基因體細(xì)胞突變，IgVH突變發(fā)生于經(jīng)歷了抗原選擇的記憶B細(xì)胞（后生發(fā)中心），此類病例生存期長；無IgVH突變者，起源于未經(jīng)抗原選擇的原始B細(xì)胞（前生發(fā)中心）。 無IgVH突變的CLL細(xì)胞多數(shù)高表達(dá)CD38、ZAP70，均與不良預(yù)后相關(guān)。 約10%15%的CLL存在p53基因突變（該基

7、因位于17p13），與疾病進(jìn)展有關(guān)，對治療有抵抗，生存期短。,診斷與鑒別診斷,結(jié)合臨床表現(xiàn)，外周血中單克隆性淋巴細(xì)胞持續(xù)性5109/L，骨髓中成熟小淋巴細(xì)胞40%，以及免疫學(xué)表型特征，可以作出診斷。但需與下列疾病相鑒別： （一）病毒感染引起的反應(yīng)性淋巴細(xì)胞增多癥： 淋巴細(xì)胞增多呈多克隆性和暫時性，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)隨感染控制可逐步恢復(fù)正常。,（二）淋巴瘤細(xì)胞白血病 侵犯骨髓的小B細(xì)胞淋巴瘤（如濾泡淋巴瘤，套細(xì)胞淋巴瘤等）與CLL易混淆，前者除具有原發(fā)病淋巴瘤的病史外，細(xì)胞形態(tài)學(xué)，淋巴結(jié)及骨髓病理，免疫表型特征及細(xì)胞遺傳學(xué)與CLL不同。 濾泡淋巴瘤：細(xì)胞常有核裂并呈多形性，淋巴結(jié)或骨髓病理顯示明顯濾泡

8、結(jié)構(gòu)，免疫表型示SmIg、FMC7和CD10強(qiáng)陽性，CD5陰性； 套細(xì)胞淋巴瘤：免疫表型為CD5、CD19、FMC7、cyclinD1陽性，CD23陰性，有特征性的染色體t（11;14）,（三）PLL： 多見老年患者，白細(xì)胞數(shù)增高，脾大明顯，淋巴結(jié)腫大較少，外周血和骨髓涂片可見較多的（55%）帶核仁的幼稚淋巴細(xì)胞。PLL細(xì)胞高表達(dá)FMC7、CD22和SmIg，CD5陰性。小鼠玫瑰花結(jié)試驗(yàn)陰性。幼稚淋巴細(xì)胞55%、10%的CLL稱為CLL伴幼淋細(xì)胞增多（CLL/PL）。 （四）毛細(xì)胞白血?。℉CL）： 臨床特點(diǎn)為全血細(xì)胞減少伴脾大，淋巴結(jié)腫大不常見。少數(shù)患者白細(xì)胞升高達(dá)（1030）109/L。外

9、周血及骨髓中可見“毛細(xì)胞”，即有纖毛狀胞漿突出物的HCL細(xì)胞，抗酒石酸的酸性磷酸酶染色反應(yīng)陽性，CD5陰性、高表達(dá)CD25、CD11c和CD103。,臨床分期,分期目的 : 幫助選擇治療方案及估計(jì)預(yù)后 CLL常用的分期標(biāo)準(zhǔn)包括Rai和 Binet 分期 （表6-9-7）,注：*5個區(qū)域包括頭頸部、腋下、腹股溝、脾、肝；肝、脾腫大專指體檢陽性,治療,根據(jù)臨床分期、癥狀和疾病活動情況而定 CLL為慢性惰性病程，隨訪結(jié)果表明早期治療并不能延長患者生存期，早期（Rai 0期或Binet A期）患者無需治療，定期復(fù)查即可。,出現(xiàn)下列情況之一說明疾病高度活動，應(yīng)開始治療： 體重減少10%、極度疲勞、發(fā)熱（

10、38）2周、盜汗； 進(jìn)行性脾腫大或脾區(qū)疼痛； 淋巴結(jié)進(jìn)行性腫大或直徑10cm； 進(jìn)行性外周血淋巴細(xì)胞增多，2個月內(nèi)增加50%，或倍增時間6個月； 出現(xiàn)自身免疫性血細(xì)胞減少，糖皮質(zhì)激素治療無效； 骨髓進(jìn)行性衰竭；貧血和（或）血小板減少進(jìn)行性加重。 在疾病進(jìn)展期（、期或C期），卻無疾病進(jìn)展表現(xiàn)者， 有時也可“觀察和等待”。,既往CLL治療多為姑息性，一般要求毒性小，能有效減輕腫瘤負(fù)荷，改善癥狀。 近來發(fā)現(xiàn)，治療后完全緩解（CR）患者的生存期較部分緩解和無效者長，因此治療應(yīng)致力于提高CR率，并盡可能清除微小殘留病。,（一）化學(xué)治療,（1）烷化劑： 苯丁酸氮芥（chlorambucil，CLB） 有連

11、續(xù)和間斷兩種用法。連續(xù)用藥劑量為48mg/（m2d），連用48周。根據(jù)血象調(diào)整藥物劑量，以防骨髓過度受抑制。間斷用藥總量0.40.8mg/kg，1天或分成4天口服，根據(jù)骨髓恢復(fù)情況，每24周重復(fù)一次。對初治CLL，該藥CR率不足10%，總治療反應(yīng)率50%60%。目前多用于年齡較大、不能耐受其他藥物化療或有合并癥的患者，以及維持治療。 環(huán)磷酰胺 療效與CLB 相當(dāng)，組成COP或CHOP方案化療并不優(yōu)于單藥治療。 苯達(dá)莫司汀（bendamustine） 是一種新型烷化劑，兼具有抗代謝功能和烷化劑作用，單藥治療CLL，不論是初治或復(fù)發(fā)難治性患者，均顯示了較高的CR率和治療反應(yīng)率。,（2）嘌呤類似物,

12、氟達(dá)拉濱（fludarabine，F(xiàn)lu） 用量一般為 2530mg/（m2d），連續(xù)3天或5天，靜脈滴注，每4周重復(fù)一次。CR率達(dá)20%30%，總反應(yīng)率約6080%，中位緩解期約是CLB的2倍，但二者總生存期無差異。 其他嘌呤類藥物還有噴司他?。╬entostatin，dCF）和克拉屈濱（cladribine，2-CdA） 烷化劑耐藥者換用Flu仍有效 嘌呤類似物聯(lián)合烷化劑，如Flu聯(lián)合環(huán)磷酰胺（FC方案），優(yōu)于單用Flu，能有效延長初治CLL的無進(jìn)展生存期，并可用于治療難治復(fù)發(fā)CLL。,（3）糖皮質(zhì)激素,主要用于CLL合并自身免疫性血細(xì)胞減少時的治療 一般不單獨(dú)應(yīng)用。但大劑量甲基潑尼松龍對

13、難治性CLL，尤其是17p缺失患者有較高的治療反應(yīng)率,（二）免疫治療,（1）利妥昔單抗（rituximab） 是人鼠嵌合型抗CD20單克隆抗體，因CLL細(xì)胞表面CD20表達(dá)較少、血漿中存在可溶性CD20分子，rituximab在CLL患者體內(nèi)清除過快，需加大劑量或密度才能有效。與阿侖單抗相比，rituximab潛在的免疫抑制作用較弱。 （2）阿侖單抗（alemtuzumab，Campath-1H） 是人源化的鼠抗人CD52單克隆抗體，幾乎全部CLL細(xì)胞表面均有CD52表達(dá)。多適用于具有不良預(yù)后因素（如p53缺失）、難治復(fù)發(fā)CLL患者。其主要副作用是嚴(yán)重的免疫抑制效應(yīng)，明顯增加了機(jī)會性感染的風(fēng)險

14、。,（三）化學(xué)免疫治療,利妥昔單抗可以增強(qiáng)嘌呤類似物的抗腫瘤活性 利妥昔單抗聯(lián)合Flu的CR率和生存率高于單用Flu FC聯(lián)合利妥昔單抗（FCR方案）治療初治CLL，CR率可高達(dá)70%，總治療反應(yīng)率90%，40%以上CR患者的骨髓中PCR檢測未發(fā)現(xiàn)微小殘留病，是目前初治CLL獲得的最佳治療反應(yīng)。,（四）造血干細(xì)胞移植,CLL患者年齡較大，多數(shù)不適合移植治療。 預(yù)后較差的年輕患者可作為二線治療方法。 在緩解期行自體干細(xì)胞移植（auto-SCT）治療，效果優(yōu)于傳統(tǒng)化療，部分患者微小殘留病可轉(zhuǎn)陰，但易復(fù)發(fā)。 異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）可使部分患者長期存活甚至治愈。常規(guī)方案的移植相關(guān)并發(fā)癥多，非清髓性移植（NST）技術(shù)不斷成熟，有望降低移植相關(guān)死亡率，提高存活比例。,（五）并發(fā)癥治療,因低球蛋白血癥、中性粒細(xì)胞缺乏及老齡，CLL患者極易感染，嚴(yán)重感染常為致死原因，