新版GMP 生產(chǎn)設(shè)備確認驗證【知識薈萃】

1、生產(chǎn)設(shè)備確認驗證,原國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心 梁 之 江 主任藥師,1,行業(yè)重點,三 要 素,硬件,軟件,人,2,行業(yè)重點,硬件: 廠房、設(shè)備； 軟件：生產(chǎn)方法、管理辦法； 人：系統(tǒng)的操作者，起著決 定性的作用。,3,行業(yè)重點,GMP 10版與 98版的不同,98版共 14章，共計 88 條，有 8 個 附錄（無菌制劑、非無菌制劑、原料藥、生 物制品、放射性藥品、中藥制劑和醫(yī)用氧）； 10版共 14 章，共計 313 條，有 5 個附錄（無菌藥物、原料藥、生物制品、血 液制品和中藥制劑）。,4,行業(yè)重點,GMP 10版的一些新內(nèi)容,1. 潔凈室（區(qū)）的凈化級別為 A、B、C 和

2、D， 取消了30萬級； 2. 潔凈室（區(qū)）的凈化程度要求提供靜態(tài)數(shù) 據(jù)，但生產(chǎn)中要求動態(tài)監(jiān)測； 3. 增加了設(shè)計確認，設(shè)計確認應(yīng)當證明廠房、 設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計符合預(yù)定用途和本規(guī)范 要求；,5,行業(yè)重點,GMP 10版的一些新內(nèi)容,4. A級高風險操作區(qū)，單向流系統(tǒng)在其工作 區(qū)域必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s （指導(dǎo)值）； 5. 潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū) 之間的壓差應(yīng)當不低于10帕斯卡； 6. 純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70 以上保溫循環(huán)。,6,行業(yè)重點,GMP 10版的一些新內(nèi)容,在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證部分引入或明確 了如下新概念： （1）產(chǎn)品放行責任人； （2）

3、質(zhì)量風險管理； （3）設(shè)計確認 ； （4）變更控制； （5）偏差處理 ；,7,行業(yè)重點,GMP 10版的一些新內(nèi)容,（6）糾正和預(yù)防措施（CAPA） ； （7）超標結(jié)果調(diào)查（OOS）； （8）供應(yīng)商審計和批準 ； （9）產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析； （10）持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃。,8,行業(yè)重點,GMP 10版的一些新內(nèi)容,第十四章 附則中增加了有關(guān)術(shù)語的注解 98版 共 11 項 10版 共 42 項,9,行業(yè)重點,GMP 10版的一些新內(nèi)容,第七章 確認與驗證 98版 驗證 計 4 條，即 第 57、58、59、60 條； 10版 確認與驗證 計 12 條，即 第 138 至 149 條。,10,行業(yè)重

4、點,驗 證 與 確 認,1. 驗證與確認的定義： 證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、 活動或系統(tǒng)確實能達到預(yù)期結(jié)果的有文件 證明的一系列活動,它涉及到GMP的各個要 素。 通過驗證要證明在藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理 中與其有關(guān)的機構(gòu)與人員、廠房與設(shè)施、 設(shè)備、物料、衛(wèi)生、文件、生產(chǎn)工藝、質(zhì) 量控制方法等是否達到了預(yù)期的目的。,11,行業(yè)重點,驗 證 與 確 認,10版更加明確了驗證與確認含義,即: 確認:證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確 運行并可達到預(yù)期結(jié)果的一系 列活動。 驗證:證明任何操作規(guī)程（或方法）、 生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達到預(yù)期 結(jié)果的一系列活動。,12,行業(yè)重點,驗 證 與 確 認,2. 驗證工

5、作的重要性: a.驗證工作是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的重 要組成部分,是生產(chǎn)質(zhì)量管理治本的必要 基礎(chǔ); b.驗證工作是質(zhì)量保證的一種手段,質(zhì)量保 證靠“驗證”實現(xiàn)對GMP的承諾。,13,行業(yè)重點,驗 證 與 確 認,c. 生產(chǎn)中有關(guān)操作的有效地控制關(guān)鍵要 素; d. 為確保產(chǎn)品質(zhì)量始終如一地達到預(yù)期 效果，對關(guān)鍵生產(chǎn)工藝及操作規(guī)程要 做定期再驗證，即驗證不是一次性的 行為。,14,行業(yè)重點,驗 證 與 確 認,3.驗證工作的內(nèi)容: a.空氣凈化系統(tǒng)； 工藝用水系統(tǒng)； 生產(chǎn)工藝及其變更； 設(shè)備清洗； 主要原輔材料變更。 b.無菌藥品生產(chǎn)過程驗證內(nèi)容增加： 滅菌設(shè)備； 藥液濾過及灌封（分裝）系統(tǒng)。,1

6、5,行業(yè)重點,驗 證 與 確 認,4. 驗證工作的方式: a. 對設(shè)備設(shè)施等驗證: *予確認( DQ ) 予確認，也即設(shè)計確認，是對訂購設(shè)備 技術(shù)指標(包括一切儀器、設(shè)備與檢測設(shè) 施)適用性的審查及對供應(yīng)商的選定。,16,行業(yè)重點,驗 證 與 確 認,*安裝確認（IQ） 安裝確認，證實主要安裝是按照設(shè)計目的 進行的。 *運行確認（OQ） 運行確認證實安裝的每個裝置能按照預(yù)定 的要求操作。 *性能確認（PQ） 性能確認通常指模擬生產(chǎn)試驗。,17,行業(yè)重點,驗 證 與 確 認,b. 工藝驗證應(yīng)當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī) 定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定 用途和注冊要求的產(chǎn)品。 *前驗證：正式投產(chǎn)前

7、的質(zhì)量活動， 是指新產(chǎn)品、新處方、新工藝、新設(shè)備 在該工藝正式投入使用前必須完成并達 到設(shè)定要求的驗證。,18,行業(yè)重點,驗 證 與 確 認,工藝驗證的前驗證也適用于如下方面工作的 要求： * 有特殊質(zhì)量要求的產(chǎn)品； * 靠生產(chǎn)控制及成品檢驗不能保證重現(xiàn) 性的工藝或過程； * 產(chǎn)品的重要生產(chǎn)工藝或過程； * 靠歷史資料難以進行回顧性驗證的工 藝和過程。,19,行業(yè)重點,驗 證 與 確 認,* 同步驗證: 生產(chǎn)中在某項工藝運行的同時進行的驗證。 從實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)作為文件的依 據(jù)，以證明某項工藝達到了預(yù)定要求的活動。 該方式使用于對所驗證的產(chǎn)品工藝有一定 的經(jīng)驗，其檢驗方法、取樣、監(jiān)控措

8、施等較 成熟。 該方法可用于非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗證， 可同前驗證相結(jié)合進行。,20,行業(yè)重點,驗 證 與 確 認,* 回顧性驗證： 回顧性驗證是指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析 為基礎(chǔ)，證實正常生產(chǎn)的工藝條件等的適應(yīng) 性。 通常用于非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗證。 用以往積累的生產(chǎn)、檢驗和其他有關(guān)歷史資 料為依據(jù)，回顧、分析工藝控制的全過程來 證明控制條件的有效性。,21,行業(yè)重點,驗 證 與 確 認,* 再驗證： 對產(chǎn)品已經(jīng)驗證過的生產(chǎn)工藝、關(guān)鍵設(shè)施及 設(shè)備、系統(tǒng)或物料在生產(chǎn)一定周期后進行的重 復(fù)。一項工藝、一個過程、一個系統(tǒng)、一個設(shè) 備或一種材料經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后 進行的驗證，證實已驗證的狀態(tài)

9、沒有發(fā)生飄移。 關(guān)鍵工序需要定期進行再驗證。 強制性、改變性和定期再驗證。,22,行業(yè)重點,驗證工作的基本程序,1、建立由各有關(guān)部門組成的驗證小組， 驗證小組由主管驗證工作的企業(yè)負責 人領(lǐng)導(dǎo)。 2、由各有關(guān)部門如技術(shù)、生產(chǎn)、質(zhì)控、 基建部門或驗證小組提出驗證項目， 驗證負責人批準后立項。,23,行業(yè)重點,驗證工作的基本程序,3.驗證項目確定后，由驗證小組提出驗證方案， 內(nèi)容為驗證目的、要求、質(zhì)量標準、實施的條 件、測試方法及時間安排等，驗證方案由驗證 負責人簽署批準。 4.驗證方案批準后，驗證小組組織實施，并負 責收集、整理數(shù)據(jù)，起草階段性和最終結(jié)論 文件，上報審批。,24,行業(yè)重點,驗證工作

10、的基本程序,5.審批驗證報告 驗證小組組長根據(jù)各小組成員分工 寫出的驗證報告草案，經(jīng)分析研究， 寫出正式驗證報告，由驗證負責人簽 署批準生效。 6.發(fā)放驗證證書。,25,行業(yè)重點,驗證工作的基本程序,注：驗證結(jié)果的臨時性批準 在驗證書面報告審批的過程中，只要 驗證實驗已完成，且結(jié)果正常，驗證負責 人可臨時批準已驗證的生產(chǎn)過程及產(chǎn)品投 入生產(chǎn)。 因驗證需要而處于待驗的產(chǎn)品，也可 按驗證結(jié)果決定可否出廠。,26,行業(yè)重點,設(shè) 備 驗 證,1.設(shè)備驗證應(yīng)注意的幾個問題： * 設(shè)備驗證應(yīng)納入制藥企業(yè)整個驗證計劃中； * 對不同設(shè)備應(yīng)詳細地制定不同階段的驗證 方案； * 根據(jù)設(shè)備的特性，制定再驗證周期；

11、 * 設(shè)備大修后，對影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵部位 進行再驗證； * 驗證文件及記錄作為驗證檔案，歸檔保存。,27,行業(yè)重點,設(shè) 備 驗 證,2.設(shè)備驗證的作用 驗證是用文字證明一臺設(shè)備或一項工藝， 能高度可靠并始終如一地生產(chǎn)出具有某種預(yù) 定質(zhì)量的產(chǎn)品。 制藥設(shè)備的驗證，提供了工藝能高度可 靠地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標準的藥品的保證。,28,行業(yè)重點,設(shè) 備 驗 證,3.制藥設(shè)備（又稱制藥裝備）驗證的內(nèi)容： 原料藥機械及設(shè)備； 制藥機械及設(shè)備（片劑、硬膠囊劑、顆粒劑、 大輸液劑、水針劑、粉針劑、軟膠囊劑、液 劑、霜劑、栓劑、滴眼劑、中藥制丸機等）； 制藥工藝用水系統(tǒng)設(shè)備； 藥品檢驗設(shè)備； 藥用包裝機械設(shè)備；

12、與制藥設(shè)備連用的計算機系統(tǒng)； 等等。,29,行業(yè)重點,設(shè) 備 驗 證,4.什么是關(guān)鍵設(shè)備? 在制藥生產(chǎn)工藝中，與藥物直接接觸或者 對產(chǎn)品質(zhì)量形成潛在影響的設(shè)備，應(yīng)視為關(guān) 鍵設(shè)備； 制藥工藝用水設(shè)備是制藥工藝的重要組成 部分及必要的技術(shù)支撐，也應(yīng)視為關(guān)鍵設(shè)備。,30,行業(yè)重點,設(shè) 備 驗 證,5. 設(shè)備驗證是指對生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計、選 型、安裝及運行的正確性以及工藝適應(yīng) 性的測試和評估，證實該設(shè)備能達到設(shè) 計要求及規(guī)定的技術(shù)指標。 設(shè)備驗證的程序包括： 預(yù)驗證、安裝驗證、運行驗證、性能驗證,31,行業(yè)重點,設(shè) 備 驗 證,6.設(shè)備的予確認（DQ） a.范圍:設(shè)計選型、性能參數(shù)選定、技術(shù)文件等。 b.

13、對供應(yīng)商的選擇: * 供應(yīng)商有提供此類設(shè)備的經(jīng)驗; * 供應(yīng)商財政穩(wěn)定; * 供應(yīng)商具有安裝保險、培訓(xùn)及試車保障； * 供應(yīng)商的信譽； * 供應(yīng)商提供技術(shù)培訓(xùn)的水平；,32,行業(yè)重點,設(shè) 備 驗 證,* 供應(yīng)商所在地具有設(shè)備性能的測試條件； * 供應(yīng)商提供測試保障及試車資料； * 確認用戶需求和設(shè)備生產(chǎn)環(huán)境； * 同類設(shè)備在其他廠家使用的經(jīng)驗； * 保證交貨期； * 對成本進行分析； * 對規(guī)范的熟悉情況。,33,行業(yè)重點,設(shè) 備 驗 證,7. 設(shè)備的安裝確認（IQ） 安裝確認是個連續(xù)過程，按照安裝規(guī)范完 成安裝，包括所有與動力設(shè)施的永久連接。 每臺設(shè)備的安裝能證明所有文件的使用性， 包括圖紙

14、、備品、備件、儀表校正方法及自行 編寫的 SOP 等。,34,行業(yè)重點,設(shè) 備 驗 證,設(shè)備安裝確認的范圍 * 所安裝設(shè)備的外觀檢查； * 測試的步驟、文件、參考資料； * 安裝合格的標準； * 證明其安裝符合安裝規(guī)范。 注：新設(shè)備的安裝確認需在工藝驗證前 完成,35,行業(yè)重點,設(shè) 備 驗 證,8. 設(shè)備的運行確認( OQ ) 通過記錄及文件證實設(shè)備有能力在規(guī)定的限 定和誤差范圍內(nèi)運行,并收集設(shè)備使用操作狀況、 報告及審查驗證測試的數(shù)據(jù)。 以文字形式記錄已確認的設(shè)備在運行中的所 有技術(shù)參數(shù)、合格的標準、符合批準的設(shè)計文 件、制造商提出的規(guī)范及生產(chǎn)要求，并能正常 運行。,36,行業(yè)重點,設(shè) 備

15、驗 證,設(shè)備運行確認的范圍 * 所有關(guān)鍵的制藥設(shè)備必須成功地完成 設(shè)備運行確認； * 新設(shè)備的運行確認也必須生產(chǎn)工藝驗 證前以及與設(shè)備聯(lián)接的計算機驗證前 完成。,37,行業(yè)重點,設(shè) 備 驗 證,9. 設(shè)備的性能確認( PQ ) 設(shè)備性能確認是經(jīng)過設(shè)備安裝確認后 的負載運行，是在符合藥典的相應(yīng)標準 及規(guī)范要求所開展的工作，是從設(shè) 計、制造到使用的最為重要的工作。,38,行業(yè)重點,設(shè) 備 驗 證,設(shè)備性能確認要達到的要求： * 在模擬生產(chǎn)運行（安慰劑或?qū)嵨铮┲杏^察運行 質(zhì)量、設(shè)備功能的適應(yīng)性、連續(xù)性和可靠性； * 檢查實物運行時的產(chǎn)品質(zhì)量，確認各項性能 參數(shù)的符合性； * 檢查設(shè)備質(zhì)量保證和安全保

16、護功能的可靠性； * 觀察設(shè)備的維護情況，操作是否靈活及是否具 有安全性能； * 觀察設(shè)備清洗功能使用情況 等。,39,行業(yè)重點,設(shè) 備 驗 證 示 例,40,行業(yè)重點,旋轉(zhuǎn)式壓片機驗證,1、驗證項目名稱： 旋轉(zhuǎn)式壓片機設(shè)備驗證。 2、驗證目的： 通過對旋轉(zhuǎn)式壓片機設(shè)備的安裝、 性能的確認，作出該設(shè)備能適應(yīng)工藝 的評估。,41,行業(yè)重點,旋轉(zhuǎn)式壓片機驗證,3、設(shè)備驗證 a,予確認：對照設(shè)備說明書，考查該設(shè) 備的主要性能參數(shù)是否適合生產(chǎn)工藝、 維修及清洗等要求。 予確認的主要考慮因素： 設(shè)備性能如速度、裝量范圍等； 符合 GMP 要求的材 質(zhì)；便于清洗的結(jié)構(gòu)； 設(shè)備零件、計量儀表的通用性和 標準

17、化程度； 合格的供應(yīng)商。,42,行業(yè)重點,旋轉(zhuǎn)式壓片機驗證,予確認：設(shè)備驗證的確認內(nèi)容： 裝配質(zhì)量、整機裝配情況、產(chǎn)品包裝、 包裝箱及箱內(nèi)物品。 b.安裝確認：包括計量和性能參數(shù)的確 認，確定該設(shè)備在規(guī)定的限度和承受能力 下能正常持續(xù)運行。,43,行業(yè)重點,旋轉(zhuǎn)式壓片機驗證,安裝確認的主要考慮因素： 設(shè)備的規(guī)程是否符合設(shè)計要求； 設(shè)計上計量儀表的 準確性和精確度； 設(shè)備安裝的地點； 設(shè)備與提供的工 程服務(wù)系統(tǒng)是否匹配。 安裝確認的內(nèi)容： 機器安裝情況；環(huán)境情況；空氣潔凈度；輔助設(shè)施 配套情況；機器調(diào)試情況；物料流量、壓力、充填、片 厚、速度調(diào)節(jié)裝置；機器空運轉(zhuǎn)試驗；空運轉(zhuǎn)狀況；儀 器儀表工作狀

18、況。,44,行業(yè)重點,旋轉(zhuǎn)式壓片機驗證,c.運行確認: 在完成設(shè)備安裝確認后,根據(jù)草擬的標準操作 規(guī)程對設(shè)備的每一部分及整體進行足夠的空載試 驗,來確保該設(shè)備能在要求范圍內(nèi)準確運行并達 到規(guī)定的技術(shù)指標。 運行確認的主要考慮因素： 標準操作規(guī)程草案的適用性；設(shè)備運行參數(shù)的波動性； 儀表的可靠性（確認前后各進行一次校驗）；設(shè)備運行的 穩(wěn)定性。,45,行業(yè)重點,旋轉(zhuǎn)式壓片機驗證,運行確認的主要內(nèi)容： 性能指標；最大工作壓片力；最大壓片直徑、產(chǎn)量；最大片劑厚度；最高轉(zhuǎn)速不低于額定轉(zhuǎn)速的 95% ；軸承 在傳動中的升溫；空載噪音；液壓系統(tǒng)；片劑成品指標、 外觀、厚度、硬度；片重差異；電器安全指標；電器

19、系統(tǒng) 絕緣電阻、耐壓試驗、接地電阻；調(diào)節(jié)裝置的性能；物料 流量調(diào)節(jié)裝置；壓力、充填、片厚、速度調(diào)節(jié)裝置；安全 保護裝置性能；壓力、電流過載保護裝置；故障報警裝 置；壓片工作室狀況；技術(shù)、工藝文件；技術(shù)圖紙等。,46,行業(yè)重點,旋轉(zhuǎn)式壓片機驗證,d.性能確認：在運行試驗穩(wěn)定的情況下，對資料匯總、 分析后，報請有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)審批同意，進行性能確認。 用空白顆粒模擬實際生產(chǎn)情況進行試車。 性能確認的主要考慮因素： * 進一步確認運行確認過程中考慮的因素； * 對產(chǎn)品物理外觀質(zhì)量的影響，如片面、重量差異、顏 色均勻度等； * 對產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量的影響，如溶出度（或釋放速率含量、 含量均勻度等。,47,行業(yè)重點,

20、旋轉(zhuǎn)式壓片機驗證,性能確認的主要內(nèi)容： 片劑質(zhì)量、外觀、厚度、硬度；片重差異； 運行質(zhì)量；吸粉質(zhì)量；充填質(zhì)量；運轉(zhuǎn)質(zhì)量； 操作質(zhì)量；維護保養(yǎng)情況；清洗情況；裝拆情 況；保養(yǎng)情況。,48,行業(yè)重點,小容量注射劑的設(shè)備驗證,注射劑是注解注入人體的一種制劑，對質(zhì) 量有特殊要求，除應(yīng)具有制劑的一般要求外， 還必須符合如下要求： 1、無菌； 2、無熱原； 3、澄明度； 4、安全性； 5、滲透性；6、pH值； 7、穩(wěn)定性。,49,行業(yè)重點,小容量注射劑的設(shè)備驗證,小容量注射劑設(shè)備驗證： 對于新設(shè)備要從訂購到正式使用與其他劑型 的設(shè)備一樣分為予確認、安裝確認、 運行確認 和性能確認四個階段。 對于原有設(shè)備的

21、再驗證或經(jīng)過檢修更換部件 后的僅需運行確認和性能確認，其重點是性能 確認。,50,行業(yè)重點,小容量注射劑的設(shè)備驗證,小容量注射劑 常用的主要設(shè)備有： 洗瓶機、過濾器、灌封機和滅菌設(shè)備。 在進行生產(chǎn)工藝驗證前，必須首先進 行設(shè)備驗證，以保證生產(chǎn)正常進行，從 而保證產(chǎn)品的質(zhì)量。,51,行業(yè)重點,小容量注射劑的設(shè)備驗證,洗瓶系統(tǒng)驗證的主要內(nèi)容： *洗瓶水的澄明度（微粒檢查）是否符合注射 用水的澄明度的要求； *壓縮空氣的塵埃微粒及潤滑油是否符合 A/B 級潔凈級別的要求； *干燥箱或隧道式烘箱空載、負載熱分布及熱 穿透試驗是否達到生產(chǎn)要求； *安瓿玻璃瓶灌封注射用水振搖后得到的水樣， 檢查澄明度及無菌情況是否符合要求。,52,行業(yè)重點,小容量注射劑的設(shè)備驗證,過濾器驗