人工合成抗菌藥醫(yī)本.ppt

1,第四十三章 人工合成抗菌藥 第一節(jié) 喹諾酮類藥物 喹諾酮類是人工合成的4-喹諾酮基本結構,對細菌DNA螺旋酶具有選擇性抑制作用的抗菌藥物. 一.喹諾酮類藥物概述 (一)簡史 1.第一代 萘啶酸 譜窄,口服吸差, 第二代 吡哌酸 強于前者,口服少量 吸收 第三代 氟喹諾酮類,2,(二)化學結構與作用關系(本) 母核: 4-喹諾酮 特點:(1)3-位有COOH (2)6-位加F，抗菌作用增強，8-位 再加F，半衰期長，腸吸收增高 (3)7-位加哌嗪環(huán),金葡菌,綠膿桿 菌作用強. (4)甲基取代哌嗪環(huán),脂溶性增高, 腸吸收增高,穿透性增高,半 衰期增高, (5)N-1修飾,擴大抗菌譜.,3,(三)抗菌作用機制(本) 抑制DNA螺旋酶,阻礙DNA合成而導 致細菌死亡.因氟喹諾酮可與DNA 雙鏈中非配對堿基結合,抑制DNA 螺旋酶A亞單位,使DNA超螺旋結構 不能封口,DNA單鏈暴露.導致mDNA 與蛋白合失控,細菌死亡. (四)細菌耐藥機制(gyrA基因突變) (1) 細菌DNA螺旋酶改變(高濃度耐藥) (2) 細菌細胞膜孔蛋白通道改變和缺 點(低濃度耐藥),4,(五)氟喹酮共同特性 (1)抗菌譜廣：G-(綠膿),G+(金菌),結 核,支原體,衣原體,厭氧菌 (2)無交叉耐藥性(自身和與其它) (3)口服吸收良好,體內分布廣組織濃 度高,半衰期長,血漿蛋白結合率 低,尿中濃度高 (4)主要用于敏感菌所致呼吸道、尿路、 前列腺、淋病及骨、關節(jié)、皮膚、 軟組織感染 (5)不良反應少:惡心、嘔吐、食欲減 退、皮疹、頭痛、眩暈.,5,二.各種喹諾酮類藥特點(本) 藥名 抗菌譜 臨床應用 吡哌酸 G-:萘啶酸 尿路和腸道感染 G+:尤綠膿 (尿中濃度高) 諾氟沙星 G+:吡哌酸 尿路和腸道感染 G-:(綠膿) (PO吸收35%-45%),6,氧氟沙星 G+(耐藥菌) 尿路和膽道 G-(綠膿) 感染(PO快而 肺炎支原體 完全) 厭氧菌 對以上各菌作用 強于諾氟沙星和 依諾沙星 依諾沙星 相似于諾氟沙星 (消化道 反應多) 培氟沙星 相似于諾氟沙星 可入腦 脊液,7,環(huán)丙沙星 廣譜活性最強, 對耐藥綠膿桿 菌、淋球菌、 流感桿菌、耐 氨基甙類、頭 孢菌素的G+、 G-菌有效 格美沙星 廣譜相似諾氟 沙星 PO吸收好 氧氟沙星,8,第二節(jié) 磺胺類藥 磺胺藥物是1935年從偶氮染料中發(fā)現(xiàn)的一類合成抗菌藥,其基本結構為氨苯磺胺 分類 1.腸道易吸收類: (1)短效類:SIZ (2)中效類:SD，SMZ (3)長效類:SMD(磺胺對甲氧嘧啶) SMM(磺胺間甲氧嘧啶) 2.腸道難吸收類:SG, PST, SST 3.外用磺胺類:SA, SD-Ag, SML,9,抗菌譜 抗菌范圍廣,具有抑菌作用,敏感菌有: (1)對G+、G-球菌,大部分G-桿菌、溶血 性鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌 、淋球菌、志賀菌屬、大腸桿菌、 傷寒桿菌、產氣桿菌、變形桿菌 (2)其它:少數(shù)真菌、衣原體、原蟲 （瘧原蟲、弓形體）有效.,10,原理 抑制葉酸代謝而抑菌： 由于磺胺類的化學結構與PABA(對氨苯甲酸)相似，能與PABA競爭FH2(二氫葉酸)合成酶，使FH2不能合成FH4或形成無效的偽葉酸，從而影響核酸和蛋白質的合成，抑制細菌的生長繁殖,11,12,抗菌特點 1.為慢效抑制劑 2.必須足量足程,首次加倍 3.易受膿液壞死組織或普魯卡因代產 物PABA的影響,使磺胺藥效下降,故 在局部感染應清創(chuàng)排膿,且不應與普 魯卡因合用. 4.哺乳動物可利用外原性葉酸,故對人 毒性小. 抗藥性 較易產生,磺胺藥之間有交叉抗藥性,產生機制是與細菌改變代謝途徑有關.,13,體內過程 1.吸收: 用于全身性感染的藥物,口服后吸收迅速而完全,4小時達高峰,難吸收藥物,腸道內濃度高,可用于腸道感染.,14,2.分布：吸收后,全身各組織和體液均 可分布，在血中以三種形式存在： (1)游離型(有抗菌作用) (2)結合型(喪失作用,不透過血腦屏障 ,血清蛋白結合多,不易從腎排出. (3)代謝:磺胺主要在肝內代謝,主要 是磺胺乙?；?乙酰化的磺胺,可喪 失抗菌作用,且乙?；锶芙舛冉?低,在腎小管中尤其尿液呈酸性時 易析結晶. (4)排泄:以原形或乙?；飶哪I排出,15,不良反應及其防治 一.腎臟損害 磺胺類藥物原形或其乙酰化物溶解度低,在尿液呈酸性時,在腎小管內更易析出結晶,引起腰痛、血尿、尿少、尿閉等癥狀. SD、SMZSIZ 預防措施: 1.堿化尿液(加等量NaHCO3),多飲水增 加藥物在尿中的溶解度和排泄 2.聯(lián)合用藥 3.避免長期,定期查尿:如有結晶尿則停藥 4.老年腎功能不良,脫水、少尿及休克 病人慎用,16,二.過敏反應:多為皮疹、藥熱、哮喘、剝 脫性皮炎,輕者停藥或用抗組胺藥,重者 宜用糖皮質激素. 三.造血系統(tǒng)影響 1. G-6-PD缺乏可致溶血性貧血 2. 大量使用可致粒細胞減少,血小板減少, 新生兒黃疸(幼兒肝功能不完善,解毒能 力差;處理血中游離膽紅素差,磺胺與膽 紅素競爭與血漿蛋白結合,使血中游離 膽紅素增多.) 防:G-6-PD缺乏、孕婦、早產兒、新生 兒不宜用 四.其它:惡心、嘔吐、眩暈、頭痛,17,臨床應用及制劑的選擇 1.流腦 首選SD(抗菌效力強,血清蛋結合率 低,腦脊液濃度高)重者加青霉素或 氯霉素靜滴 2.泌尿道感染:SIZ,SMZ (抗菌作用強,口服吸收快,排泄快, 尿中濃度中,溶解度大,乙酰化率低) 3.呼吸道感染:SD,SMZ,SMM 抗菌作用強,體內乙?；实?游離 型多,18,4.腸道感染:SG,SST,PST(菌痢、腸炎) 口服難吸收,腸道濃度高 5.鼠疫:SD+鏈霉素 6.局部軟組織或創(chuàng)面感染(如燒傷)： SD-Ag對綠膿桿菌作用強,具有收斂 作用,刺激小SML(甲磺天膿)不受 PABA膿液影響 7.眼部疾患(沙眼、結膜炎)： SA中性,刺激性小,穿透力強,19,第三節(jié) 其它合成抗菌藥 甲氧芐氨嘧啶(TMP),又稱磺胺增效劑 作用及應用 抗菌譜與磺胺類相似而較強,單用易產生抗藥性,故常與磺胺藥合用,20,原理 (1)能選擇性地抑制二氫葉酸還原酶,使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸,阻止細菌核酸的合成而。 (2)與磺胺合用,可使菌體葉酸遭雙重阻斷,作用增強數(shù)倍至數(shù)十倍,且減少用藥劑量并降低抗藥性,使抑菌變?yōu)闅⒕?(3)臨床上常與SMZ用,兩者除雙重阻斷作用外,因體內過程,半衰期大致相同,血濃度穩(wěn)定,可以發(fā)生協(xié)同作用. (4)可與抗生素如慶大霉素、四環(huán)素合用,也有增強作用,21,臨床應用 常與SMZ和SD合用,治療呼吸道、泌尿道、腸道感染，以及腦膜炎、敗血癥、傷寒、副傷寒 不良反應 一般副作用小,長期應用因抑制葉酸代謝，可引起粒細胞性減少、血小板減少和巨幼紅細胞性貧血，可用甲酰