哮喘的治療與管理-陳文彬

哮喘的治療與管理四川大學(xué)華西醫(yī)院陳文彬教授,目錄,吸入激素的抗炎作用機(jī)制吸入激素與長效2受體激動劑的協(xié)同作用機(jī)制哮喘的控制目標(biāo)完全控制（GOAL研究）ACT哮喘控制測試降階梯治療方案的選擇,治療原則和方案,堅持長期、持續(xù)、規(guī)范、個體化治療 * 發(fā)作期:快速緩解癥狀、抗炎、平喘 * 緩解期:長期控制癥狀,抗炎；降低氣道 高反應(yīng)性,防止氣道重塑,避免 激發(fā)因素; 做好自我管理,哮喘的藥物治療,吸入型糖皮質(zhì)激素二丙酸倍氯米松(BDP)布地奈德(BUD)丙酸氟替卡松(FP)吸入長效2激動劑沙美特羅(Salmeterol)福莫特羅(Formoterol)其他口服長效2激動劑抗白三烯藥物甲基黃嘌呤色甘酸鈉/尼多克羅米全身激素減量療法,速效吸入型2受體激動劑短效口服2受體激動劑抗膽堿能藥物甲基黃嘌呤全身性皮質(zhì)激素,快速緩解用藥,長期控制用藥,全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA 2002年),全身循環(huán),全身性副作用,(Barnes, N. Eng. J. Med.1995),全身生物活性,80-90%咽下,10 - 20 % 在肺部沉積,胃腸吸收,經(jīng)“首過效應(yīng)”失活,哮喘抗炎的首選吸入激素 的代謝途徑,糖皮質(zhì)激素,結(jié)構(gòu)細(xì)胞,炎癥細(xì)胞,嗜酸性細(xì)胞,-淋巴細(xì)胞,肥大細(xì)胞,巨嗜細(xì)胞,樹突狀細(xì)胞,上皮細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞,氣道平滑肌,腺體, 細(xì)胞因子介質(zhì), 滲漏, 受體, 腺體分泌, 數(shù)量（凋亡）, 細(xì)胞因子, 數(shù)量, 細(xì)胞因子, 數(shù)量,6,糖皮質(zhì)激素(GCS)的抗炎作用機(jī)制,皮質(zhì)激素受體,熱休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反應(yīng)靶基因,X,細(xì)胞因子誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶環(huán)氧酶2 (COX-2)磷脂酶 A2NK2-受體內(nèi)皮素-1,脂皮素 -1-受體內(nèi)核酶中性肽鏈內(nèi)切酶,GCS,GRE糖皮質(zhì)激素反應(yīng)分子,Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990.,氣道平滑肌痙攣,平滑肌收縮,治療策略支氣管擴(kuò)張劑解痙為主,50-70年代對哮喘的認(rèn)識,80-90年代初對哮喘本質(zhì)的認(rèn)識,上皮脫落，受損,炎癥，水腫,粘液，血漿滲出,哮喘病人的氣道,治療策略 短效2受體激動劑快 速緩解癥狀 吸入激素長期抗炎提 倡高劑量,氣道慢性炎癥,目前認(rèn)為哮喘的本質(zhì),平滑肌,上皮,肺泡隔,健康人的氣道,上皮脫落，受損,炎癥，水腫,粘液，血漿滲出,哮喘病人的氣道,平滑肌收縮,治療策略：抗炎+解痙聯(lián)合治療,氣道炎癥+平滑肌痙攣,GINA 哮喘階梯治療成人/5歲以上兒童推薦在中重度哮喘中聯(lián)合使用激素與2受體激動劑,哮喘治療藥物細(xì)胞水平的作用,抗原,病毒?Adenosine運(yùn)動霧,肥大細(xì)胞,支氣管痙攣,血漿滲出,感覺神經(jīng)激活,病毒?,氣道高反應(yīng)性,巨噬細(xì)胞,嗜酸性細(xì)胞,T-lymphocyte,吸入激素,Barnes Nice 2001,氟替卡松與沙美特羅協(xié)同作用機(jī)理,糖皮質(zhì)激素受體的活化,Pi,Pi,GRE,S,S,F,TF,F,MAPKinase,激素受體 (無活性),激素受體(預(yù)激活),激素受體(活化),F,Johnson, 1999,激素與2受體激動劑之間的相互作用,2-受體,Barnes Nice 2001,吸入激素聯(lián)合長效2受體激動劑協(xié)同作用哮喘兩大病因,炎癥細(xì)胞的浸潤/活化粘膜水腫細(xì)胞的增殖上皮損傷基底膜增厚,支氣管狹窄氣道高反應(yīng)性增生炎癥介質(zhì)釋放,癥狀/哮喘惡化,吸入激素,長效2受體激動劑,Bousquet. AJRCCM 2000,氣道炎癥,平滑肌功能障礙,吸入長效2受體激動劑-沙美特羅,C,H,C,H,2,N,H,C,H,2,O,H,O,O,H,CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2,CH2 CH2 CH2 CH2,吸入激素-丙酸氟替卡松 (輔舒酮),舒利迭的主要成分,同時分別吸入氟替卡松 + 沙美特羅,通過準(zhǔn)納器吸入激素與2受體激動劑（舒利迭）肺部沉積率高,Physicochemical properties of Salmeterol and fluticasone,L/min,天,舒利迭50/250微克每日兩次,同時分別吸入氟替卡松250微克沙美特羅50微克,舒利迭50/250與同時分別吸入氟替卡松沙美特羅平均清晨PEF值改變的比較,synergy,使用舒利迭準(zhǔn)納器后，藥物可等比均勻地沉積在氣道，使得協(xié)同效果得到增強(qiáng)！,在準(zhǔn)納器中吸入舒利迭比同時分別吸入氟替卡松和沙美特羅中增強(qiáng)了協(xié)同效應(yīng),Jenkins C et al. Respir Med 2000;94(7):715-23.,舒利迭50/250 bid改善肺功能明顯優(yōu)于3倍劑量的布地奈德都保組800mcg bid,療效差異*p0.001,舒利迭50/250mcg bdN=180,布地奈德(800mcg bd)N=173,清晨PEF的均值(L/min),*,*,*,*,*,Jenkins C et al. Respir Med 2000,舒利迭50/250 bid改善哮喘患者的癥狀優(yōu)于3倍劑量的布地奈德都保組800mcg bid,舒利迭50/250 bid 改善哮喘患者的生活質(zhì)量優(yōu)于3倍劑量的布地奈德都保組 800mcg bid,Juniper et al. Eur Respir J 1999;14(Suppl 30):370s P2460.,1.5,舒利迭50/250mcg bd (n=73),p=0.002,布地奈德 800mcg bd (n=71),p=0.026,p=0.001,p=0.006,p=0.017,1.0,0.5,AQLQ 總積分,活動受限,哮喘癥狀,情緒變化,環(huán)境刺激,生活質(zhì)量計分的平均改變,Nelson HS, Busse WW, Kerwin E et al. Fluticasone propionate/salmeterol combination provides more effective asthma control than low-dose inhaled corticosteroid plus montelukast. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 1088-1095,舒利迭50/100 bid在改善FEV1方面優(yōu)于(氟替卡松+孟魯司特),Ringdal et al. Respir Med 2003,舒利迭(沙美特羅/氟替卡松) 50/100 g bidFP 100 g bid + 孟魯司特 10 g qn,123 1,惡化次數(shù),p0.05,25,35,14,34,54,6,3,5,60,50,40,30,20,10,0,N=725,舒利迭比氟替卡松+孟魯司特明顯減少哮喘惡化,病人數(shù),吸入激素+沙美特羅 vs 吸入激素+茶堿 薈萃分析結(jié)果,-20 0 20 40,茶堿 沙美特羅,D 清晨PEF,沙美特羅 茶堿,0 0.5 1.0 1.5 1.67,不良反應(yīng)危險比,Davies, Respir Med, 1998,小 結(jié),舒利迭臨床療效明顯優(yōu)于高劑量布地奈德吸入激素白三烯受體拮抗劑吸入激素茶堿,在44個國家326個中心共入選5068例受試者,歐洲 50%,北美 11%,拉丁美洲 10%,亞太 29%,GOAL 一個全球哮喘研究的里程碑,哮喘控制標(biāo)準(zhǔn),最少的(最好沒有)哮喘癥狀最少的(不經(jīng)常)發(fā)作沒有急診最少的(最好沒有)按需使用2受體激動劑沒有活動限制(包括運(yùn)動)晝夜PEF變異小于20%(接近)正常PEF最少的(或沒有)藥物治療不良反應(yīng)PEF：峰值呼氣流速,GOAL 研究目的,針對輕、中、重度哮喘,驗(yàn)證哮喘指南中的目標(biāo)對于大多數(shù)病人是否可以達(dá)到驗(yàn)證到底多少比例的病人可以達(dá)到哮喘的完全控制和良好控制確定達(dá)到哮喘控制需要的劑量確定達(dá)到哮喘控制需要的時間,GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM,GOAL 研究目的,針對輕、中、重度哮喘,確定以達(dá)到哮喘完全控制為目的治療方案對以下幾個方面的影響：病人的生活質(zhì)量急性加重率實(shí)驗(yàn)室檢查，如肺功能安全性,GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM,GOAL 研究設(shè)計,一年、多中心、隨機(jī)、雙盲、分層、平行對照的研究成年人和12歲以上的青少年患者已經(jīng)治療，但未達(dá)到哮喘控制根據(jù)研究隨機(jī)前6個月吸入激素的使用情況分為三層層1：無吸入激素層2：低劑量吸入激素，500 g 二丙酸倍氯米松（BDP）或等效劑量層3：中劑量吸入激素，5001000g BDP或等效劑量,GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM,一些?,一天一次?,大多數(shù)時候正常,偶爾?,極少?,極少?,癥狀,沙丁胺醇使用,清晨肺功能（PEF）,夜間憋醒,急性加重,急診就醫(yī),治療相關(guān)的不良反應(yīng),無?,GOAL Study,哮喘完全控制的定義,GOAL研究設(shè)計方案,Visit,Week,1,2,3,4,5,6,7,8,9,- 4,0,4,12,24,36,52,56,第一階段第二階段,8周哮喘控制評估期4周哮喘控制評估期,Eric Bateman, Home Bousley, Jean Bousquet et al.Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma Control Study. AJRCCM 2004,持續(xù)治療達(dá)到哮喘完全控制的情況,舒利迭第2階段,舒利迭第1階段,FP第2階段,FP第1階段,44%,29%,50%,16%,28%,40%,20,80,60,40,0,GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM in press,獲得完全控制患者的比例（）,未用過激素(S1),低劑量 激素 (S2),中等劑量激素(S3),0,4,0.2,0.8,1.0,0,0.6,0.4,8,36,40,44,48,52,在先前接受過低劑量ICS完全控制后的時間,舒利迭,氟替卡松,Week 45,Week 21,12,16,20,24,28,32,P 0.001;舒利迭 vs氟替卡松),舒利迭達(dá)到完全控制時間更早,接受過低吸入激素劑量,完全控制患者的比例（）,GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM in press,20,60,0,40,舒利迭 500,舒利迭 250,氟替卡松 500,氟替卡松 250,舒利迭 100,氟替卡松 100,舒利迭達(dá)到完全控制所需激素劑量更低,GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM in press,完全控制患者的比例（）,未用過激素(S1),低劑量 ICS (S2),中度劑量 ICS (S3),0.12,0.07,0.17,0.12,0.37,0.27,*,*,*,0.2,0.4,0.7,0,0.1,0.3,0.6,0.5,以完全控制為目標(biāo)舒利迭可使急性發(fā)作都減少到極低的水平,基線,基線,*P 0.01, 研究入選前12個月內(nèi)有病史記錄的需口服激素和/或抗生素、或住院治療；需口服激素或住院/急診治療,每個病人每年的平均急性發(fā)作率(%),GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM in press,未用過激素(S1),低劑量 ICS (S2),中度劑量 ICS (S3),舒利迭顯著改善生命質(zhì)量（52周）,2 - 3,3 - 4,40,60,0,1 - 2,20,4 - 5,5 - 6,6 - 7,7,氟替卡松,基線,P 0.001 舒利迭 vs 氟替卡松第1階段和第2階段終點(diǎn),嚴(yán)重受損,中度受損,輕度或沒有受損,總AQLQ評分 (所有患者),GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM in press,患者的比例（）,AQLQ評分：主要包括4個方面32個問題:如活動受限，哮喘癥狀，情感功能，環(huán)境刺激暴露等,GOAL試驗(yàn)證實(shí)舒利迭可使 更多的哮喘患者達(dá)到完全控制 更快地達(dá)到完全控制 更少的激素用量達(dá)到完全控制,哮喘控制測試(ACT) 概述,制定 ACT作為一種哮喘控制的評價方法，應(yīng)該滿足以下要求：多方面的/復(fù)合性的評價指標(biāo)能適用于各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)對病情變化高度敏感使用快速、簡便易于解釋適宜于患者使用,治療方案的設(shè)計是為了實(shí)現(xiàn)上述的特定目標(biāo)以達(dá)到疾病的“控制”,慢性疾病治療的目標(biāo),很多慢性疾病都有非常明確的治療目標(biāo)并以“這些數(shù)據(jù) ”為量化標(biāo)準(zhǔn)高血壓 血壓 140/90 mmHg或更低 糖尿病 HbA1c 7% 或更低 脂肪代謝紊亂 LDL 100 mg/dl,Nathan et al. J Allergy Clin Immunol 2004,ACT所選擇的內(nèi)容,哮喘控制測試(ACT)所選擇的5項(xiàng)內(nèi)容呼吸急促患者對哮喘控制的主觀感受急救藥物的使用對生活和工作的影響夜間憋醒,哮喘控制測試是一個哮喘評分工具，來量化評定哮喘控制水平，而哮喘患者只需要簡單回答5個問題即可低于20分=未控制20-24分 =良好控制等于25分=完全控制使病人能通過簡明扼要的問題更加開放坦誠地與醫(yī)生討論哮喘的治療已經(jīng)證實(shí)與肺功能檢測和?？漆t(yī)師評價的一致性,哮喘控制測試：總結(jié)三個關(guān)鍵,GINA提出： 正確評估哮喘的嚴(yán)重度并采取相應(yīng)的治療方案 哮喘管理目標(biāo)為完全控制 達(dá)到哮喘控制后至少維持三個月，再逐漸降階梯治療,GINA建議采用降階梯治療,達(dá)到哮喘控制的時間,Woolcock, ERS 2000,僅給予短效2受體激動劑(SABA),-2,0,12,25,周,導(dǎo)入 開放期 雙盲期 隨訪,20,8,4,16,24,基線/隨機(jī)分組,沙美特羅/氟替卡松50/250g Bidn = 641,降階梯聯(lián)合治療，或改為單用吸入激素(ICS),Batema