哮喘的治療與管理-陳文彬

哮喘的治療與管理四川大學(xué)華西醫(yī)院陳文彬教授,目錄,吸入激素的抗炎作用機(jī)制吸入激素與長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑的協(xié)同作用機(jī)制哮喘的控制目標(biāo)完全控制（GOAL研究）ACT哮喘控制測(cè)試降階梯治療方案的選擇,治療原則和方案,堅(jiān)持長(zhǎng)期、持續(xù)、規(guī)范、個(gè)體化治療 * 發(fā)作期:快速緩解癥狀、抗炎、平喘 * 緩解期:長(zhǎng)期控制癥狀,抗炎；降低氣道 高反應(yīng)性,防止氣道重塑,避免 激發(fā)因素; 做好自我管理,哮喘的藥物治療,吸入型糖皮質(zhì)激素二丙酸倍氯米松(BDP)布地奈德(BUD)丙酸氟替卡松(FP)吸入長(zhǎng)效2激動(dòng)劑沙美特羅(Salmeterol)福莫特羅(Formoterol)其他口服長(zhǎng)效2激動(dòng)劑抗白三烯藥物甲基黃嘌呤色甘酸鈉/尼多克羅米全身激素減量療法,速效吸入型2受體激動(dòng)劑短效口服2受體激動(dòng)劑抗膽堿能藥物甲基黃嘌呤全身性皮質(zhì)激素,快速緩解用藥,長(zhǎng)期控制用藥,全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA 2002年),全身循環(huán),全身性副作用,(Barnes, N. Eng. J. Med.1995),全身生物活性,80-90%咽下,10 - 20 % 在肺部沉積,胃腸吸收,經(jīng)“首過效應(yīng)”失活,哮喘抗炎的首選吸入激素 的代謝途徑,糖皮質(zhì)激素,結(jié)構(gòu)細(xì)胞,炎癥細(xì)胞,嗜酸性細(xì)胞,-淋巴細(xì)胞,肥大細(xì)胞,巨嗜細(xì)胞,樹突狀細(xì)胞,上皮細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞,氣道平滑肌,腺體, 細(xì)胞因子介質(zhì), 滲漏, 受體, 腺體分泌, 數(shù)量（凋亡）, 細(xì)胞因子, 數(shù)量, 細(xì)胞因子, 數(shù)量,6,糖皮質(zhì)激素(GCS)的抗炎作用機(jī)制,皮質(zhì)激素受體,熱休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反應(yīng)靶基因,X,細(xì)胞因子誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶環(huán)氧酶2 (COX-2)磷脂酶 A2NK2-受體內(nèi)皮素-1,脂皮素 -1-受體內(nèi)核酶中性肽鏈內(nèi)切酶,GCS,GRE糖皮質(zhì)激素反應(yīng)分子,Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990.,氣道平滑肌痙攣,平滑肌收縮,治療策略支氣管擴(kuò)張劑解痙為主,50-70年代對(duì)哮喘的認(rèn)識(shí),80-90年代初對(duì)哮喘本質(zhì)的認(rèn)識(shí),上皮脫落，受損,炎癥，水腫,粘液，血漿滲出,哮喘病人的氣道,治療策略 短效2受體激動(dòng)劑快 速緩解癥狀 吸入激素長(zhǎng)期抗炎提 倡高劑量,氣道慢性炎癥,目前認(rèn)為哮喘的本質(zhì),平滑肌,上皮,肺泡隔,健康人的氣道,上皮脫落，受損,炎癥，水腫,粘液，血漿滲出,哮喘病人的氣道,平滑肌收縮,治療策略：抗炎+解痙聯(lián)合治療,氣道炎癥+平滑肌痙攣,GINA 哮喘階梯治療成人/5歲以上兒童推薦在中重度哮喘中聯(lián)合使用激素與2受體激動(dòng)劑,哮喘治療藥物細(xì)胞水平的作用,抗原,病毒?Adenosine運(yùn)動(dòng)霧,肥大細(xì)胞,支氣管痙攣,血漿滲出,感覺神經(jīng)激活,病毒?,氣道高反應(yīng)性,巨噬細(xì)胞,嗜酸性細(xì)胞,T-lymphocyte,吸入激素,Barnes Nice 2001,氟替卡松與沙美特羅協(xié)同作用機(jī)理,糖皮質(zhì)激素受體的活化,Pi,Pi,GRE,S,S,F,TF,F,MAPKinase,激素受體 (無(wú)活性),激素受體(預(yù)激活),激素受體(活化),F,Johnson, 1999,激素與2受體激動(dòng)劑之間的相互作用,2-受體,Barnes Nice 2001,吸入激素聯(lián)合長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑協(xié)同作用哮喘兩大病因,炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)/活化粘膜水腫細(xì)胞的增殖上皮損傷基底膜增厚,支氣管狹窄氣道高反應(yīng)性增生炎癥介質(zhì)釋放,癥狀/哮喘惡化,吸入激素,長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑,Bousquet. AJRCCM 2000,氣道炎癥,平滑肌功能障礙,吸入長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑-沙美特羅,C,H,C,H,2,N,H,C,H,2,O,H,O,O,H,CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2,CH2 CH2 CH2 CH2,吸入激素-丙酸氟替卡松 (輔舒酮),舒利迭的主要成分,同時(shí)分別吸入氟替卡松 + 沙美特羅,通過準(zhǔn)納器吸入激素與2受體激動(dòng)劑（舒利迭）肺部沉積率高,Physicochemical properties of Salmeterol and fluticasone,L/min,天,舒利迭50/250微克每日兩次,同時(shí)分別吸入氟替卡松250微克沙美特羅50微克,舒利迭50/250與同時(shí)分別吸入氟替卡松沙美特羅平均清晨PEF值改變的比較,synergy,使用舒利迭準(zhǔn)納器后，藥物可等比均勻地沉積在氣道，使得協(xié)同效果得到增強(qiáng)！,在準(zhǔn)納器中吸入舒利迭比同時(shí)分別吸入氟替卡松和沙美特羅中增強(qiáng)了協(xié)同效應(yīng),Jenkins C et al. Respir Med 2000;94(7):715-23.,舒利迭50/250 bid改善肺功能明顯優(yōu)于3倍劑量的布地奈德都保組800mcg bid,療效差異*p0.001,舒利迭50/250mcg bdN=180,布地奈德(800mcg bd)N=173,清晨PEF的均值(L/min),*,*,*,*,*,Jenkins C et al. Respir Med 2000,舒利迭50/250 bid改善哮喘患者的癥狀優(yōu)于3倍劑量的布地奈德都保組800mcg bid,舒利迭50/250 bid 改善哮喘患者的生活質(zhì)量?jī)?yōu)于3倍劑量的布地奈德都保組 800mcg bid,Juniper et al. Eur Respir J 1999;14(Suppl 30):370s P2460.,1.5,舒利迭50/250mcg bd (n=73),p=0.002,布地奈德 800mcg bd (n=71),p=0.026,p=0.001,p=0.006,p=0.017,1.0,0.5,AQLQ 總積分,活動(dòng)受限,哮喘癥狀,情緒變化,環(huán)境刺激,生活質(zhì)量計(jì)分的平均改變,Nelson HS, Busse WW, Kerwin E et al. Fluticasone propionate/salmeterol combination provides more effective asthma control than low-dose inhaled corticosteroid plus montelukast. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 1088-1095,舒利迭50/100 bid在改善FEV1方面優(yōu)于(氟替卡松+孟魯司特),Ringdal et al. Respir Med 2003,舒利迭(沙美特羅/氟替卡松) 50/100 g bidFP 100 g bid + 孟魯司特 10 g qn,123 1,惡化次數(shù),p0.05,25,35,14,34,54,6,3,5,60,50,40,30,20,10,0,N=725,舒利迭比氟替卡松+孟魯司特明顯減少哮喘惡化,病人數(shù),吸入激素+沙美特羅 vs 吸入激素+茶堿 薈萃分析結(jié)果,-20 0 20 40,茶堿 沙美特羅,D 清晨PEF,沙美特羅 茶堿,0 0.5 1.0 1.5 1.67,不良反應(yīng)危險(xiǎn)比,Davies, Respir Med, 1998,小 結(jié),舒利迭臨床療效明顯優(yōu)于高劑量布地奈德吸入激素白三烯受體拮抗劑吸入激素茶堿,在44個(gè)國(guó)家326個(gè)中心共入選5068例受試者,歐洲 50%,北美 11%,拉丁美洲 10%,亞太 29%,GOAL 一個(gè)全球哮喘研究的里程碑,哮喘控制標(biāo)準(zhǔn),最少的(最好沒有)哮喘癥狀最少的(不經(jīng)常)發(fā)作沒有急診最少的(最好沒有)按需使用2受體激動(dòng)劑沒有活動(dòng)限制(包括運(yùn)動(dòng))晝夜PEF變異小于20%(接近)正常PEF最少的(或沒有)藥物治療不良反應(yīng)PEF：峰值呼氣流速,GOAL 研究目的,針對(duì)輕、中、重度哮喘,驗(yàn)證哮喘指南中的目標(biāo)對(duì)于大多數(shù)病人是否可以達(dá)到驗(yàn)證到底多少比例的病人可以達(dá)到哮喘的完全控制和良好控制確定達(dá)到哮喘控制需要的劑量確定達(dá)到哮喘控制需要的時(shí)間,GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM,GOAL 研究目的,針對(duì)輕、中、重度哮喘,確定以達(dá)到哮喘完全控制為目的治療方案對(duì)以下幾個(gè)方面的影響：病人的生活質(zhì)量急性加重率實(shí)驗(yàn)室檢查，如肺功能安全性,GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM,GOAL 研究設(shè)計(jì),一年、多中心、隨機(jī)、雙盲、分層、平行對(duì)照的研究成年人和12歲以上的青少年患者已經(jīng)治療，但未達(dá)到哮喘控制根據(jù)研究隨機(jī)前6個(gè)月吸入激素的使用情況分為三層層1：無(wú)吸入激素層2：低劑量吸入激素，500 g 二丙酸倍氯米松（BDP）或等效劑量層3：中劑量吸入激素，5001000g BDP或等效劑量,GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM,一些?,一天一次?,大多數(shù)時(shí)候正常,偶爾?,極少?,極少?,癥狀,沙丁胺醇使用,清晨肺功能（PEF）,夜間憋醒,急性加重,急診就醫(yī),治療相關(guān)的不良反應(yīng),無(wú)?,GOAL Study,哮喘完全控制的定義,GOAL研究設(shè)計(jì)方案,Visit,Week,1,2,3,4,5,6,7,8,9,- 4,0,4,12,24,36,52,56,第一階段第二階段,8周哮喘控制評(píng)估期4周哮喘控制評(píng)估期,Eric Bateman, Home Bousley, Jean Bousquet et al.Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma Control Study. AJRCCM 2004,持續(xù)治療達(dá)到哮喘完全控制的情況,舒利迭第2階段,舒利迭第1階段,FP第2階段,FP第1階段,44%,29%,50%,16%,28%,40%,20,80,60,40,0,GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM in press,獲得完全控制患者的比例（）,未用過激素(S1),低劑量 激素 (S2),中等劑量激素(S3),0,4,0.2,0.8,1.0,0,0.6,0.4,8,36,40,44,48,52,在先前接受過低劑量ICS完全控制后的時(shí)間,舒利迭,氟替卡松,Week 45,Week 21,12,16,20,24,28,32,P 0.001;舒利迭 vs氟替卡松),舒利迭達(dá)到完全控制時(shí)間更早,接受過低吸入激素劑量,完全控制患者的比例（）,GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM in press,20,60,0,40,舒利迭 500,舒利迭 250,氟替卡松 500,氟替卡松 250,舒利迭 100,氟替卡松 100,舒利迭達(dá)到完全控制所需激素劑量更低,GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM in press,完全控制患者的比例（）,未用過激素(S1),低劑量 ICS (S2),中度劑量 ICS (S3),0.12,0.07,0.17,0.12,0.37,0.27,*,*,*,0.2,0.4,0.7,0,0.1,0.3,0.6,0.5,以完全控制為目標(biāo)舒利迭可使急性發(fā)作都減少到極低的水平,基線,基線,*P 0.01, 研究入選前12個(gè)月內(nèi)有病史記錄的需口服激素和/或抗生素、或住院治療；需口服激素或住院/急診治療,每個(gè)病人每年的平均急性發(fā)作率(%),GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM in press,未用過激素(S1),低劑量 ICS (S2),中度劑量 ICS (S3),舒利迭顯著改善生命質(zhì)量（52周）,2 - 3,3 - 4,40,60,0,1 - 2,20,4 - 5,5 - 6,6 - 7,7,氟替卡松,基線,P 0.001 舒利迭 vs 氟替卡松第1階段和第2階段終點(diǎn),嚴(yán)重受損,中度受損,輕度或沒有受損,總AQLQ評(píng)分 (所有患者),GOAL Study, Bateman E, et al ARJCCM in press,患者的比例（）,AQLQ評(píng)分：主要包括4個(gè)方面32個(gè)問題:如活動(dòng)受限，哮喘癥狀，情感功能，環(huán)境刺激暴露等,GOAL試驗(yàn)證實(shí)舒利迭可使 更多的哮喘患者達(dá)到完全控制 更快地達(dá)到完全控制 更少的激素用量達(dá)到完全控制,哮喘控制測(cè)試(ACT) 概述,制定 ACT作為一種哮喘控制的評(píng)價(jià)方法，應(yīng)該滿足以下要求：多方面的/復(fù)合性的評(píng)價(jià)指標(biāo)能適用于各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)病情變化高度敏感使用快速、簡(jiǎn)便易于解釋適宜于患者使用,治療方案的設(shè)計(jì)是為了實(shí)現(xiàn)上述的特定目標(biāo)以達(dá)到疾病的“控制”,慢性疾病治療的目標(biāo),很多慢性疾病都有非常明確的治療目標(biāo)并以“這些數(shù)據(jù) ”為量化標(biāo)準(zhǔn)高血壓 血壓 140/90 mmHg或更低 糖尿病 HbA1c 7% 或更低 脂肪代謝紊亂 LDL 100 mg/dl,Nathan et al. J Allergy Clin Immunol 2004,ACT所選擇的內(nèi)容,哮喘控制測(cè)試(ACT)所選擇的5項(xiàng)內(nèi)容呼吸急促患者對(duì)哮喘控制的主觀感受急救藥物的使用對(duì)生活和工作的影響夜間憋醒,哮喘控制測(cè)試是一個(gè)哮喘評(píng)分工具，來量化評(píng)定哮喘控制水平，而哮喘患者只需要簡(jiǎn)單回答5個(gè)問題即可低于20分=未控制20-24分 =良好控制等于25分=完全控制使病人能通過簡(jiǎn)明扼要的問題更加開放坦誠(chéng)地與醫(yī)生討論哮喘的治療已經(jīng)證實(shí)與肺功能檢測(cè)和?？漆t(yī)師評(píng)價(jià)的一致性,哮喘控制測(cè)試：總結(jié)三個(gè)關(guān)鍵,GINA提出： 正確評(píng)估哮喘的嚴(yán)重度并采取相應(yīng)的治療方案 哮喘管理目標(biāo)為完全控制 達(dá)到哮喘控制后至少維持三個(gè)月，再逐漸降階梯治療,GINA建議采用降階梯治療,達(dá)到哮喘控制的時(shí)間,Woolcock, ERS 2000,僅給予短效2受體激動(dòng)劑(SABA),-2,0,12,25,周,導(dǎo)入 開放期 雙盲期 隨訪,20,8,4,16,24,基線/隨機(jī)分組,沙美特羅/氟替卡松50/250g Bidn = 641,降階梯聯(lián)合治療，或改為單用吸入激素(ICS),Batema