非去極化肌松藥的藥代及副作用(2010-10-14).ppt

非去極化肌松藥的藥代及不良反應(yīng),非去極化神經(jīng)肌肉阻滯劑的分類,去極化肌松藥的化學(xué)結(jié)構(gòu),琥珀膽堿由兩個(gè)乙酰膽堿分子組成,非去極化肌松藥的化學(xué)結(jié)構(gòu),所有神經(jīng)肌肉阻滯劑均是季銨化合物，其帶正電荷的含氮部分可和Ach煙堿膽堿受體緊密結(jié)合,非去極化肌松藥的化學(xué)結(jié)構(gòu),大部分是二季銨化合物筒箭毒堿、維庫溴銨、羅庫溴銨是單季銨化合物戈拉碘銨是三季銨化合物幾乎所有的非去極化肌松藥分子中都含有酯鏈、乙酰酯基、羥基或甲氧基,非去極化肌松藥的藥代動(dòng)力學(xué),是高度解離的極性化合物，易溶于水而相對不溶于脂肪不易透過血腦屏障和胎盤易于經(jīng)腎小球?yàn)V過而被清除，不被腎小管分泌和重吸收其體內(nèi)的分布容積接近于細(xì)胞外液容積所有非去極化肌松藥的基本消除方式都是以非胃腸途徑從尿液排出,非去極化肌松藥的體內(nèi)代謝,除米庫氯銨外，非去極化肌松藥既不被膽堿酯酶，也不被假性膽堿酯酶水解其神經(jīng)肌肉阻滯作用的消除主要依賴于藥物的重新分布，逐漸分解代謝，由機(jī)體排除,非去極化肌松藥的藥代動(dòng)力學(xué),靜脈注射后，在血漿中濃度很快升高并分布到血供豐富的臟器（肝、腎、心、肺），而后分布到肌肉組織消除相的肌松藥的血藥濃度降低較慢，肌松藥可同時(shí)有多種消除途徑通過腎臟或隨膽汁排出在肝臟、血液或其他組織內(nèi)代謝后排泄,肌松藥的體內(nèi)代謝,腎臟,肝臟,Hofmann,膽堿酯酶,箭毒類加拉碘銨十烴溴銨潘庫溴銨哌庫溴銨,維庫溴銨羅庫溴銨,阿曲庫銨順式阿曲庫銨,琥珀膽堿米庫氯銨,非去極化肌松藥的藥物代謝反應(yīng),相反應(yīng)氧化、還原、水解反應(yīng),氧化（oxidations）包括羥化、脫氫、脫胺氧化等肝微粒體酶系催化的反應(yīng)：主要的氧化酶系是細(xì)胞色素P-450,相反應(yīng)結(jié)合反應(yīng),尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGTs)負(fù)責(zé)催化的葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)是機(jī)體內(nèi)重要的相反應(yīng)肝和腎是重要的結(jié)合部位,相代謝-轉(zhuǎn)運(yùn)反應(yīng),藥物最終以原形或代謝產(chǎn)物主要通過與非特異性載體結(jié)合，從近曲小管分泌排出OTAP（有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽）家族已有數(shù)十種成員其共同作用都是轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)體內(nèi)源性化合物及外源性物質(zhì)的清除不同生物種類其類型可能不同基因多態(tài)性可能導(dǎo)致不同個(gè)體間的差異,CompanyLogo,藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),分子量大、親油或親油親水兩性分子、血漿蛋白結(jié)合率較高,轉(zhuǎn)運(yùn)子,分子量小、水溶性大、血漿蛋白結(jié)合率低,OATP家族,OATP家族,肝功能障礙對肌松藥藥代的影響,幾乎所有肌松藥藥代均下降,肌松藥的腎消除,腎功能障礙對肌松藥藥代的影響,潘庫溴銨（pancuronium）的代謝與消除,強(qiáng)度為筒箭毒堿的5倍，時(shí)效略短或近似消除主要經(jīng)腎，小部分經(jīng)肝排出小部分（15%20%）在肝內(nèi)進(jìn)行脫乙?；?，代謝產(chǎn)物由腎排出代謝產(chǎn)物中以3羥基化合物（3-OH）的肌松作用最強(qiáng)，為潘庫溴銨效能的40%50%17羥基化合物的強(qiáng)度為潘庫溴銨的1/5,哌庫溴銨(pipecuronium)的代謝與消除,與潘庫溴銨相比，其時(shí)效長，強(qiáng)度較強(qiáng)很少被代謝，主要經(jīng)腎以原型由尿排出，少量隨膽汁排出小部分（5%）在肝內(nèi)進(jìn)行3位脫乙酰化3羥基衍化物強(qiáng)度為哌庫溴銨的40%50%,維庫溴銨(vecuronium)的代謝與排泄,肌松強(qiáng)度與潘庫溴銨相似，但其時(shí)效縮短1/21/3經(jīng)載體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)運(yùn)到肝臟，30%40%以原形經(jīng)膽汁排泄小部分通過肝臟微粒體自發(fā)的脫乙酰化作用，通過肝臟代謝，腎臟排泄有12%轉(zhuǎn)化成3-脫乙?；S庫溴銨，其肌松作用為維庫溴銨的50%60%17-脫乙?；?.17-脫乙?；S庫溴銨量少無臨床意義腎臟排泄（25%）,羅庫溴銨（rocuronium）的代謝與排泄,作用強(qiáng)度為維庫溴銨的1/7，時(shí)效為維庫溴銨的2/3消除主要經(jīng)肝代謝，還有10%經(jīng)尿液排出經(jīng)載體介導(dǎo)的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)到達(dá)肝臟17-脫乙?；_庫溴銨未檢出具有臨床意義,阿曲庫銨（atracurium）的代謝和排泄,其不依賴于肝腎功能，僅小于10%由腎臟和膽汁原形排出兩種代謝途徑酯酶水解：非特異性的酯酶催化，而不是乙酰膽堿酯酶或假性膽堿酯酶。約占60%Hofmann降解：在生理pH值和體溫時(shí)發(fā)生的自發(fā)的非酶性的化學(xué)降解，約占1/3分子片段裂解成N-甲基罌粟堿和單價(jià)丙烯酸酯阿曲庫銨應(yīng)儲存在4C和pH3條件下可因低溫和不同程度的酸中毒而顯著延長,順式阿曲庫銨(cis-atracurium)的代謝和排泄,是阿曲庫銨的立體異構(gòu)體，其作用強(qiáng)度比阿曲庫銨強(qiáng)4倍，且沒有組胺釋放作用代謝不依賴于肝腎功能，主要依靠在生理pH值和體溫下由非器官依賴性的Hofmann降解方式在血漿中被降解，非特異性酯酶并不參與其代謝其代謝產(chǎn)物（單個(gè)四價(jià)丙烯酸鹽和N-甲基四氫罌粟堿）沒有內(nèi)在的神經(jīng)肌肉毒性,米庫氯銨（mivacurium）的體內(nèi)代謝,米庫氯銨(美維松)和琥珀膽堿類似，被假性膽堿酯酶（非特異性膽堿酯酶，血漿膽堿酯酶或丁酰膽堿酯酶）分解代謝是唯一少量被真性膽堿酯酶代謝的肌松劑,肝外代謝/清除,阿曲庫銨、順式阿曲庫銨和米庫氯銨雖被廣泛代謝，但都依賴肝外代謝機(jī)制嚴(yán)重的肝病不會顯著影響阿曲庫銨、順式阿曲庫銨的清除，但假性膽堿酯酶水平相關(guān)的疾病可減慢米庫氯銨的代謝,肌松藥在體內(nèi)的消除,神經(jīng)肌肉阻滯劑的不良反應(yīng),在麻醉期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)中占有重要地位英國藥品安全局指出10.8%（218/2014）的藥物不良反應(yīng)，7.3%(21/286)死亡都要?dú)w因于神經(jīng)肌肉阻滯劑,NonreIaxantSideEffects（副作用）,InterferencewithAutonomicFunction甾類化合物易于拮抗迷走神經(jīng)作用HistamineRelease（組胺釋放）芐異喹啉類化合物易于釋放組胺Other（過敏反應(yīng)等）,非去極化的自主神經(jīng)作用,肌松藥或多或少地興奮或阻滯神經(jīng)肌肉接頭以外的膽堿能受體，產(chǎn)生迷走阻滯作用,迷走神經(jīng)阻滯會產(chǎn)生什么反應(yīng)？,神經(jīng)肌肉接頭以外的膽堿受體,自主神經(jīng)節(jié)的煙堿樣受體腸、膀胱、氣管、心臟竇房結(jié)及房室結(jié)等副交感神經(jīng)節(jié)后纖維的毒蕈堿樣受體,自主神經(jīng)機(jī)制產(chǎn)生的心血管表現(xiàn),低血壓較早期的肌松藥（筒箭毒堿，二甲箭毒）可阻斷自主神經(jīng)節(jié)，抵消了交感神經(jīng)系統(tǒng)對低血壓和術(shù)中應(yīng)激反應(yīng)提高心肌收縮力和心率的能力心動(dòng)過速潘庫溴銨、三碘季銨酚能阻斷竇房結(jié)內(nèi)的心臟毒蕈堿受體，引起心動(dòng)過速,自主神經(jīng)機(jī)制產(chǎn)生的心血管表現(xiàn),心動(dòng)過緩維庫溴銨或阿曲庫銨本身并不會引起心動(dòng)過緩。當(dāng)與能引起心動(dòng)過緩的藥物聯(lián)合使用時(shí)（如芬太尼）會發(fā)生心動(dòng)過緩所有新的非去極化肌松藥，包括阿曲庫銨、順式阿曲庫銨、米庫氯銨、多庫氯銨、維庫溴銨和哌庫溴銨，在推薦使用的劑量范圍內(nèi)都沒有顯著的自主神經(jīng)系統(tǒng)作用,呼吸效應(yīng),氣道高敏的患者注射卞異喹啉類肌松藥（順式阿曲庫銨和杜什庫銨除外）可能會使氣道阻力增加導(dǎo)致支氣管痙攣這一效應(yīng)和組胺釋放有關(guān),組胺釋放,更常見于應(yīng)用卞異喹啉類肌松藥后從肥大細(xì)胞釋放的組胺可以導(dǎo)致支氣管痙攣、皮膚潮紅和外周血管擴(kuò)張，從而引起低血壓氯筒箭毒堿的組胺釋放作用較強(qiáng)氯二甲箭毒、阿曲庫銨、米庫氯銨的組胺釋放作用較氯筒箭毒堿弱,組胺釋放,戈拉碘銨、泮庫溴銨、維庫溴銨等在臨床應(yīng)用劑量范圍的組胺釋放量甚微，極少引起不良反應(yīng),組胺釋放,控制肌松藥用量和緩慢靜注可減少組胺釋放量，減輕其循環(huán)系統(tǒng)不良反應(yīng)預(yù)先給予組胺受體（H1和H2受體）阻滯藥，可在一定程度上減輕組胺釋放引起的不良后果,肌松藥對自主神經(jīng)作用及組胺釋放,過敏反應(yīng),麻醉期間發(fā)生危及生命的過敏反應(yīng)或類過敏反應(yīng)的幾率：1/10001/12500，其中致死率大約為5%其中50%都由神經(jīng)肌肉阻滯劑（尤其是琥珀膽堿）觸發(fā),過敏反應(yīng),在有神經(jīng)肌肉阻滯劑過敏史的患者當(dāng)中60%會出現(xiàn)交叉反應(yīng)由于結(jié)構(gòu)的相似性，如果曾對一種肌松藥過敏，則強(qiáng)烈提示對其他肌松藥會有過敏反應(yīng)的可能性Potentialforallergyexistsinpatientswithhistoryofseafoodoriodineallergyiftheyreceivegallamine（戈拉碘銨）,Other,阿曲庫銨的主要代謝產(chǎn)物N-甲基四氫罌粟堿(Laudanosine),可引起中樞興奮。能夠使中樞神經(jīng)系統(tǒng)的敏感性增加，甚至癲癇突然發(fā)作,Other,Sulfites（亞硫酸鹽）arepresentincommercialpreparationsofd-tubocurarine（筒箭毒堿）andgallamine（戈拉碘銨），Thepotentialforcarcinogenicity（致癌性）,orteratogenicity（致畸性）inhumansisunknown,steroidal（甾類）,Pancuronium,Vecuronium,Rocuronium,1,Benzylisoq