抗癌藥物紫杉醇的全合成-Nicolaou法合合成紫杉醇的剖析匯總

1、v4.2l 2001no.7,4935042001年第21卷第7期,493504有機化學qunese journal of organic qiemistiy綜述與進展抗癌藥物紫杉醇的全合成一nicolaou法全合成紫杉醇的剖析徐亮 王鋒鵬 received 2000-10-09; revised 2000-11-17: accepted 2000-1227.（四川大學華西藥學院天然藥物化學教研室成都6kxm1）摘要 介紹和剖析了用nicolaou法全合成紫杉靜的方法，包括合成的戰(zhàn)略和路線，關健反應和保護基的應用等. 關鍵詞 全合成，紫杉醇,nicdaou法total synthesis of

2、 taxol devdoped by nicolaouxu liang, wang feng-peng*(department of chemistry cf medicinal natural products, west china unitxrsity of medical sciences 610041 chengdu)abstract the total synthesis of taxol develq)ed by nicolaou including tfie synthetic strategy and routes, model reaction studies, key r

3、eactions and application rf the protective groups is analysed.key wrads total synthesis, taxol nicolaous q)proadi紫杉醇（paclitexol 1,商品名taxd）是近10年來 發(fā)現(xiàn)的具有顯著的抗癌活性和獨特的作用機理的天 然藥物。同時,圍繞其化學和藥理展開了廣泛而深 入的研究u -3,其中,紫杉醇全合成的研究更加引人注目.紫杉醇的分子結構復雜,其全合成的挑戰(zhàn)性在 于:特殊的三環(huán)6 + 8 + 6碳架、存在的橋頭雙鍵以 及過多的含氧取代。除此之外分子中還有一些對外 界條件敏感的基團,

4、如環(huán)氧丙烷在親核條件下的開 環(huán)和7位羥基在堿性環(huán)境中發(fā)生異構化等。所有這 些問題都可能構成全合成工作中的潛在障礙。故而 在過去近30年的時間里,參與研究工作的學者約13 個國家51個實驗室之多。經過長達20余年的努 力，于1994年才分別由nicolaoj41 holtaf兩個研 究組首先全合成成功。隨后幾年中又陸續(xù)發(fā)表了 4 個研究組卜91的全合成工作。這些合成方法的成功 極大地豐富了天然有機合成化學的研究。同時還獲 得了大量的紫杉醇人工類似物,對紫杉醇構效關系 的研究也起到了積極的促進作用。本文現(xiàn)將對最早 完成紫杉醇全合成之一的nicolaou研究組的合成研究作一概述。1全合成的戰(zhàn)略與路線

5、由于nicolaou小組直到1991年秋才正式開始紫 杉醇的全合成研究,而此時紫杉醇的合成工作已進 行了 10多年的時間，雖然并未最終合成紫杉醇，但 隨著研究工作的深入，已有許多紫杉烷類似化合物 的合成路線發(fā)表,建立了一些新潁的環(huán)系構建的方 決1另外，對紫杉醇本身化學性質的研究也取得 了很多成果口鞏這也有助于合成化學家采取更加適 當的合成策略。nicolaou在充分總結前人工作的基 礎上確立了以更為會聚的方式為基礎的全合成戰(zhàn)略 與路線（圖1）。首先以diels-alder反應完成a環(huán)和c環(huán)部分的 合成,再經過shapiro和mcmuny兩個關鍵性的碳碳 鍵聯(lián)接反應來構建abc三環(huán)骨架體系，在此

6、基礎上 合成不穩(wěn)定的環(huán)氧丙烷（d環(huán)）,然后通過成熟的半 合成方法聯(lián)接上13 -酯側鏈而完成整個分子的全 合成。495有機化學vol.2l 2001oaco=1cn81.1 a環(huán)前體的合成1a環(huán)前體的合成比預想的順利，利用diels-alder 反應可以高收率地獲得區(qū)域選擇性的目標化合物 15（圖 2）。(a) koh, /-buok 70 c, 4 ii 90%= / ma.(+34) k 1 hh) tpap-nmo. ch3cn$25 c, 2 h. 93%( i忑%p36aco 0a) meoh: cone. hq (2:1 ).、 !l obn25 v,5 h. 80%=fb) ac2

7、o, pxridine, dmap.c1i2c)2.25 v. 0.5 ii 95%o = toll丫。38a otes k2co3, me()h-h2o0 c, 15 而n. 95%0 if0hv oh 040aco ootescsa, mcoh、25 c, 1() min 7=34)(圖5).aco 0 (伽bh3, thf, 3 h. () w“。2- a。好。1 h, 25 t, 42%oi37aco oa) h2, 10% pd(oh mc. |l oteslloac, 250.5 h, 97%oh gs.lc 25th.85%y %ac039aco 0a) mcjsicl iciu

8、ck、1_| otes0 c 5minh b tf2o. /-pr2net,ch2ck 0 , 0.5 h0 ioh/o、otms41aco o j-a.rsaczo. dmap, ch2ci? _25 4 h. 95%_z25 , 40?i from 40 旨v 42。aco ophli, thf, -78 c, iiotes10 min. 80%/=pdcnaoac. ref, 1 h. 75%0h obz 認44acj o$a) nan(sime3)2, p-lactam 47, thf. 10 he p. 1 hf. 25 . 1.2 h. 80%h0儂。*0h obz oac)-n、

9、r -scjo0k oac43aco o 八1 ii otes excess nabh4. meoh.0=* h dbz oac474611.4 d環(huán)的合成的模擬方法可以借鑒，因此并未遇到太大的困難(d環(huán)的建立包括5 -羥基的引入和環(huán)氧丙烷的 形成兩個方面的工作。5羥基的引入是利用硼烷對 雙健加成氧化的方法,nicolaou在c環(huán)前體的合成 時，曾對d環(huán)的合成進行了初步的研究。結果發(fā) 現(xiàn)，在2(koh游離的情況下,對雙鍵進行硼氫 化可以區(qū)域和立體選擇性地獲得53-oh的產物,然 后在絳甲烷磺酸酯存在下可順利合成d環(huán)。但是實際合成時卻發(fā)生了很大變化,雖然也能得到5羥 基化產物,但卻容易發(fā)生c(4

10、)位去氧化反應。因此 試圖直接在丙現(xiàn)基保護的情況下進行硼氫化引入c(5).0h,結果卻獲得了意想不到的成功(化合物36f 37).從36的分子模型觀察,a面就較b面有較小的空間位阻,因此主要得到5a-0h構型的主產物,其羥 基的構型通過與天然紫杉醇的降解產物進行化學關 聯(lián)而證實。環(huán)氧丙烷的最后形成由于c(5)oh構 型的改變而不同于nicolaou以前的模型研究，但同 時卻有daniahiefeljis和poi以研究組的口環(huán)合成2模擬反應的研究由于紫杉醇(6 + 8 + 6)分子骨架的“籠狀”結構 使得鄰位基團參與和重排反應經常出現(xiàn),也使其合 成工作具有前所未有的復雜性。因此，以取代較筒 單的

11、結構片段進行分子骨架的模型反應研究是十分 必要的。nislaou利用烷基醛51口力(圖7)和芳香醛 朝加(圖8)分別代替c、d環(huán)進行了兩次模擬合成 的研究，解決了以sh呼iro反應和mcmuny反應合成 八元碳環(huán)(b環(huán))的策略問題(先下后上)，以及巧妙 利用碳酸酯保護1,2二靜基并易于選擇性開環(huán)獲得 1羥基,2笨基酸酯基的方法。同時，對13羥基的 引入和醋側鏈的連接也作了初步的探討。成功地獲 得了 58和70兩個紫杉醉類似物,并意外地發(fā)現(xiàn)化 合物70具有很強的細胞毒活性。memci. /-pnetnch2c 1525c,3h, 95%ticb-(dme) 5, zn-c u. dme50 ,

12、5 h. 40%excess25 c 20 mill. 90%mnd, cilcl第7期王鋒鵬等:抗癌藥物紫杉醇的全合成一niodaou法全合成紫杉醇的剖析51115bui i,tiif、-78 c - 25 c; add 58,30 milt 86%r-buooh. vo(acac)2benzene, 25 c 5 h. 90%65a) liaiit4, et2o, ref； 4 l 75%b) 1bs-c1. imidazole,ch(b. 25 . 2 h. 96%a) tbai； the, 25 v. 2 h. 100% bripap.nmo,ch2c12. 25 , 89%phli.

13、 thf. 78c. 30 min. 80%al ac2o, dmap. ch2c12, 25 c, 2 h. 96%b) pcc, na2oac,phllref.2 h, 55%67nabh4. meoh0 c 20 min, 80%he-pv/rif + 69，-:25 c 2 h. 95% (diastereomer)(diastereomer)3關健反應的應用在nicolaou的全合成路線中，有許多關鍵性的 合成反應。這些反應并不是一開始就想到的或一開 始就成功的.有很多是經過多次的失敗才找到正確 的方法如c環(huán)的d-a反應和b環(huán)mcmurry反應。 下面我們將就全合成中有代表性的關鍵反

14、應進行概述。3.1 c環(huán)的dmsakkr反應diels-alder反應是有機合成中最為有用的方法 之一，因為dielsalder反應能同時區(qū)域選擇性地形 成兩個新鍵，并在鍵合的地方產生四個新的手性中inair-c-c=n-nhts r-c=c-r” riih r”ho ohh圖10心.k. c. nicolaou利用da反應希望能區(qū)域選擇 性地合成c環(huán)前體。最初的合成是選擇親二烯71 與雙烯72進行diels-alder反應。根據corey期 bryscd初以前的工作和親二烯71的取代模式，期望 能夠經中間體73區(qū)域選擇性地獲得化合物74,以作 為全功能化的c環(huán)前體。但實際合成中卻得到選 擇性

15、相反的產物76（圖9）。在這種情況下，才偶然 發(fā)現(xiàn)日本學者nawka鏟synthesis”上的方法（圖 3）o以碉酸前為模板可以容易地得到理想的選擇性 產物0。使c環(huán)上取代基的相對立體化學問題得 到解決.值得一提的是，化合物22并非為立體選擇 性產物，而是一對外消旋體至于整個分子的立體 化學問題直到骨架構建完成時才利用形成非對映異 構體的方式進行拆分解決（圖5, 34- + 34）.tpso co.me74thf.0 25c圖123.2 si咄ro偶聯(lián)反應shapiro反應實際應該稱之為bamford-stevens反 應，是由bamfoid和steven/旬在1952年首先發(fā)現(xiàn)的 以堿催化對

16、甲苯磺酰蹤形成烯煌的反應（圖10）. 60年代末經shapiro等人司改用烷基鋰作堿性試 劑,可以較專一地形成取代較少的烯髭，從而使該反 應得到進一步發(fā)展（圖11）。nicolaou主要利用該反應形成烯基負離子的特 點進行了 b環(huán)中c（1）c（2）鍵的連接（圖12）o首先利用2、4、&三異丙基苯磺酰掰與77在室 溫下形成蹤7,然后在n-buli的作用下形成烯基負 離子中間體,再與醛79發(fā)生親核加成反應得到80o 該反應的應用有兩個很大的優(yōu)點nd形成雙 鍵，為1位羥基的引入提供潛在的功能基;（2） it與丙第保護基和醛基的氧原子形成螯合而使反應具有極佳的立體選擇性（圖13）,由于8面甲基的空間位

17、阻使得親核試劑易于從二面進攻，從而得到期 望的構型的產物。圖15該反應后來也曾被其它紫杉醇合成小組引用以 作c（l）- c（2）健形成的方法工為。3 3 mcmurry關環(huán)反應匆mcmurry反應是美國康奈爾大學的mcmun/27- 和日本的mukaz281等在70年代初發(fā)現(xiàn)的以低 價鈦作催化劑的短基偶聯(lián)反應（圖14）。r. rh. alkyloranl圖14該反應的關健在于低價活性鈦的制備。最初是 以l1aih4還原tig得到ti（0）和ti（ n）的混和物進 行演基的還原偶聯(lián)。后經mcmurry等人繼續(xù)研究發(fā) 現(xiàn)將tiq與二甲氨基乙烷（dme）回流數日形成蘭 色結晶狀的tic13（dme）

18、l5復合物，再以zn-cu回流 還原可得高活性的ti（0）早在80年代中期,pat 3（1不刈和區(qū)修如等曾利用未經改良的條件 （tic13，zcii,dme）合成了紫杉烷類化合物（圖15）。nicolaou采用了改良的mcmuny反應條件，并從分子空間構象角度考慮，將1,2位和4,20位形成獨 特的環(huán)狀保護基，使9,10位二醛基在空間上更為接 近，進一步降低反應的活化能，從而得到了預期的鄰 二醇化合物乂,為紫杉醇的最終合成奠定了堅實的 基礎。同時，該反應也為復雜分子中八元大環(huán)的構 建提供了一個十分有益的借鑒（圖16）-tici3(dmf,)15. then 70 c.zn-cu. dmf. r

19、ef 1.5 h. 23-25%3.4 1,二醇的碳酸酯保護b2二醇基曾采用丙第基保護（圖7）,但丙困基 在合成后期離去時容易發(fā)生分子骨架的變化。后采 用形成碳酸酯保護（圖17）,它具有三個優(yōu)點：（1）保 護羥基以免參與后面的反應;（2）可以用phli開環(huán) 選擇性地得到loh,2）bz的取代模式;（3）與4,20 位丙酮保護基共同起到穩(wěn)定構象的作用,有利于b 環(huán)的形成.因此該反應可以認為是nicolaou合成組 的重要發(fā)現(xiàn),并在以后的danishe&k產及wede 的紫杉醇全合成路線中得到應用0memurry. r phli, thf圖174保護基的應用保護基的應用是復雜天然有機分子進行選擇性

20、合成的重要手段。一個理想的保護基應是在整個反過程中，保護基的應用一直貫穿于整個合成路線之應進程中保持穩(wěn)定，容易引入且能選擇性脫保護而 不影響其他敏感基團?，F(xiàn)代保護基化學的發(fā)展給這 一要求提供了可覦31在nicolaou法全合成紫杉醇 中。由于nicolaou采取了在合成前期就盡可能多地 引入目標分子取代基及其前體的模式,因此對這些 取代基（主要是醇羥基）進行保護使之不影響后期環(huán) 系的建立就是一個至關重要的問題.在此,我們將 其在全合成研究中所用的保護基及其生成和離去條 件列表如下，并以cd環(huán)合成中保護基的應用為例, 加以說明。表1保護基的生成和離去條件table 1 hie conditicm

21、 for protection and deproduction of protective groups保護基縮寫生成條件羥基類型離去條件ibstosotk tosoq), lutidme, dmap.chzq伯、仲、叔(a) n-bu4nf(tabf),lhf(b) csa(樟腦硝酸),ch2ctmeohphzbu-tsitpstpscl/imidazoler dmf伯(脫仲ores)(a) lialh4, etzo, ref (選擇性脫ips)m%齒stwso/iridine, ch2ci2伯、仲、叔(b) tabf, ihf(a) hf-pyridiner ihf購sites仲(b)

22、tabf ihf(a) csa,但meohoqhsochzmemmemq i-pknek伯、仲(b) hf-irridinef toftici4, ch2cphchzbnbnbt/kh, eo伯、仲坨，pd(oh)2c(0me)2一hc(ome)3/csa,但仲csa, meohmejccopivhvd/dmap,但q伯uaih4, eo, 25 x,但coacaczo dmap, (hq伯、仲、叔&cqz，meohphch,hich(ome)2/csa, qtq13二醇csa,咽oh（cn）2c,me2c(ome)2/csa ch2q13二醇12二醇csa, ofeoh0=ccoq2/1my

23、ridine12二醇phli, thfkh. bnbra) red-aib) me2aom). csa90a) bl %, then h2o2, naoh b) ago. dmap89nall et,0tabf, thf9496圖184.1第一次環(huán)合成嘗試4.2第二次環(huán)合成嘗試化合物88在kh的作用下發(fā)生骨架重排,從而 達到2,4位雙節(jié)基保護的目的（80%收率，89經過 red-al還原成三醇（90% ）,再選擇性地與二甲氧基 丙烷反應定量生成丙酮基衍生物戈硼氨化氧化 90生成g-0oh,經乙?；Ｗo生成91,91在csa存 在下脫丙第保護基。與tbsotf反應形成雙硅烷化 衍生物蚣.處在堿性

24、條件下乙?；?經稍微過量的 試劑形成單磺酰化物”（80%收率）。乂在nah, et2o作用下可順利合成環(huán)氧丙烷,并在溫和條件下 脫硅烷保護得到%（92%）。為進一步擴展合成d環(huán)的方法以及為后期合 成提供更加適合的合成前體,nicolaou進行了在不同 的保護基存在下的第二次d環(huán)合成研究（圖19）.化合物97在稍過量的tbscb kh的作用下經骨架重排選擇性地保護2位伯醇基得到化合物98, 與m0mq反應保護第三醇得99。99經lialh4還原 酯基與內酯得三醇化合物100,然后選擇性地用二 甲氧基苯基甲烷將7,9二醇形成縮醛保護,僅在20- 羥基游離的情況下進行硼氫化氧化生成5位羥基化 合物（

25、收率71 % ）,經選擇性地與tsd形成單磺?；?物102,102在nah, thf作用下可順利合成d環(huán)（收 率 86%）。這兩次cd環(huán)的合成研究考察了不同的保護基 對d環(huán)合成的影響，并為后期b環(huán)的關環(huán)反應選擇 更為合適的保護基奠定了基礎.5結束語nicolaou研究組用了不到3年的時間（1991 .秋. 1994.1）就完成了紫杉醇的全合成，而同時完成的 holton研究組卻花了將近10年的時間.這里除了 nicolaou在合成戰(zhàn)略上運用得體之外，對前人研究工 作的總結應用也是非常突出的。由于nicolaou直到 1991年才開始紫杉醇的合成研究,而此時己有許多 合成化學家投身于這一工作,并

26、取得了豐富的經驗, 建立了一些成熟的局部合成方法如d環(huán)含環(huán)氧丙 烷的形成,13位側鏈的合成與連結等。這些方法的 建立的確縮短了 nislaou合成紫杉醇的時間，也使 它們研究組從激烈競爭的紫杉醇全合成領域中領先 地完成了紫杉醇的全合成。當然，借鑒他人的方法 并不能埋沒他們本身工作的優(yōu)秀，誠如nicolaou自 己所坦言降】：紫杉醇的征服證明了他們是世界上最 優(yōu)秀的合成集體之一,而每一個經過這樣一個復雜 分子全合成訓練的合成工作者，都有能力接受有機 全合成領域內的其它任何挑戰(zhàn)。這一點也并非言過 其實。圖19refawces1 nicohout k. cu dai, w. m.；gug，r. k.

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