藥物效應(yīng)動力學(xué)

1、第二章 - 藥物基本作用 - 藥物量效關(guān)系 - 藥物作用機制 - 藥物與受體相互作用 研究藥物對機體的作用：從不同水平(整體分子) 闡明藥物作用及其機制，為指導(dǎo)臨床合理選用 藥物并盡可能減少毒/副作用提供理論依據(jù) 血管收縮 心率加快 血壓升高 去甲腎上 腺素(NE) -R 藥物作用和藥理效應(yīng) (Drug action & Pharmacological effect) 藥物作用 對機體/細(xì)胞的初始反應(yīng) - 特異性 (Specificity) 構(gòu)型、電荷、分子大小等 藥理效應(yīng) 引起的機體變化 (功能/形態(tài)的改變) 興奮 (Excitation) 功能增強 抑制 (Inhibition) 功能降低

2、 - 選擇性 (Selectivity) 一、藥物基本作用 因 果 阿托品 M-R - Glands - Eye - Smooth muscle - Heart - Blood vessel 阻斷 Organs Selectivity (Atropine) 一定劑量下的給定藥物只對 某些器官/組織/病原體發(fā)生明 顯的作用：取決于藥物/受體 的體內(nèi)分布、組織細(xì)胞的結(jié) 構(gòu)及其生化功能等差異 選擇性高意味著靶點專 一，效應(yīng)范圍窄，能特 異性影響機體局部；反 之為選擇性低，是產(chǎn)生 藥物毒/副作用的基礎(chǔ) 抑制 口干唾液分泌 擴瞳抑制瞳孔括約肌 心率 解除迷走神經(jīng) 對心臟的抑制 解痙內(nèi)臟平滑肌松弛 阿 托

3、 品 (Atropine) M-R阻斷藥 副作用 (Side effect) 治療劑量下出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的作用 毒性反應(yīng) (Toxic reaction, Toxicity) 用量過大/過久(蓄積)對機體功能/形態(tài)產(chǎn)生損害 = = 藥理效應(yīng)的進一步增強/延續(xù) - 急性毒性 (Acute toxicity) 短期內(nèi)劑量過大所致，主要損害循環(huán)、呼吸及 神經(jīng)系統(tǒng)功能，可危及生命 - 慢性毒性 (Chronic toxicity) 長期用藥使體內(nèi)過量蓄積所致，常損害肝、腎、 造血器官及內(nèi)分泌等器官功能 - 致畸胎 (Teratogenesis) - 致癌 (Carcinogenesis) - 致突

4、變 (Mutagenesis) 特殊毒性 后遺效應(yīng) (After/residual effect) 停藥后血藥濃度下降至閾濃度時 仍然殘存的藥理效應(yīng) - 苯巴比妥催眠 次晨頭暈、困倦 - 長期用糖皮質(zhì)激素 腎上腺皮質(zhì)功能低下， 可持續(xù)數(shù)月 停藥反應(yīng) (Withdrawal reaction) 長期用藥后突然停藥出現(xiàn)的原有疾病 加重，也稱反跳 (Rebound reaction) - 長期服用可樂定時，停藥次日血壓即急劇升高 變態(tài)反應(yīng) (Allergy) 藥物引發(fā)的病理性免疫反應(yīng) 僅見于少數(shù)特異質(zhì)病人 很小量即可引起 特異質(zhì)反應(yīng) (idiosyncrasy) 特異質(zhì)病人對某種藥物反應(yīng)異常增高 -

5、 遺傳性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD) 缺乏者(0.05%)服用磺胺后可致溶血 - 初次使用青霉素可能導(dǎo)致過敏性休克 二、藥物量效關(guān)系 Dose-effect Relationship - 藥物劑量/血藥濃度與其藥理效應(yīng)之間存在有一定的 相關(guān)聯(lián)系，為藥理學(xué)核心概念之一 - 以效應(yīng)強度為縱坐標(biāo)、藥物劑量/血藥濃度為橫坐標(biāo) 繪圖，可得特定藥物的量效曲線(dose-effect curve) 直方雙曲線對稱S S型曲線 - 量反應(yīng)(graded response) 藥理效應(yīng)的強弱呈連續(xù)增減的量變，可用 具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率來表示 - 質(zhì)反應(yīng)(all-or-none or quantal

6、 response) 藥理效應(yīng)僅表現(xiàn)為陽性/陰性、有效/無效、 存活/死亡等(必須用多個樣本以陽性率表示) 量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng) 量反應(yīng)量效曲線的分析 effect(% of maximal responses) 100 50 0 Log C EC50 斜率(slope) 效能(efficacy) = 最大效應(yīng)(Emax) 閾濃度/劑量 = 能引起 效應(yīng)的最小藥量/濃度 效價強度(potency) 能引起等效反應(yīng) (usu. 50% Emax) 的相對劑量/濃度 半數(shù)中毒量 (TD50或TC50) 產(chǎn)生毒性反應(yīng)劑量的50% 半數(shù)致死量 (LD50或LC50) 引起死亡劑量的50% 安全范圍 (Saf

7、ety range) ED95和TD5之間的范圍 12 治療指數(shù) Therapeutic Index (TI) 表示藥物的 相對安全性 效應(yīng) 死亡 治療指數(shù) likely to be used as LD5ED95 or even LD1ED99 - 改變理、化條件(非特異性) - 參與/干擾細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)代謝(補劑/抗代謝藥) - 影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運、遞質(zhì)釋放或激素分泌 - 改變酶的活性 - 作用于膜離子通道 - 影響核酸代謝 - 干擾免疫功能 - 作用于受體 (因藥物種類而異) 藥物可通過多種方式發(fā)揮其作用 三、藥物作用機制 Mechanisms of Drug Action 為大多藥物與機體大

8、分子 結(jié)合及作用的部位，幾乎 涉及代謝過程所有環(huán)節(jié)(器 官分子水平)，包括酶、 受體、離子通道、核酸、 載體、免疫系統(tǒng)和基因等 靶點(target) 四、藥物與受體相互作用 Interaction of Drug and Receptor = 細(xì)胞上任何能與配體/ 藥物結(jié)合進而產(chǎn)生特定 生理/藥理效應(yīng)的大分子 Paul Ehrlich 1854-1915 1908 NP in Med./Phys. Originally named as “side chains”, i.e. any (larger) molecule in a cell to which a ligand binds to

9、produce its effect. 信息放大系統(tǒng) 生理、藥理學(xué)反應(yīng) 藥物和特異性受體的結(jié)合方式 - ionic bonds - hydrogen bonds - van der Waals forces - covalent bonds Receptor 藥物 (內(nèi)源性)配體 general characteristics - 細(xì)胞膜/內(nèi)的功能蛋白 - 可識別/結(jié)合微量化學(xué)物質(zhì) - 能介導(dǎo)細(xì)胞信號的傳導(dǎo) - 高敏感性(Sensitivity) 受體分子含量極微 (10fmol/1mg組織) - 高特異性(Specificity) - 高親和力(Affinity) 1pmol1nmol/L濃

10、度配體 即可引起效應(yīng)(=作用強度) - 飽和性(Saturable) 與有效受體數(shù)量有關(guān) - 可逆性(Reversible) 結(jié)合后可解離或可置換 受體的特性 受體與藥物的相互作用 受體結(jié)合量與效應(yīng)的關(guān)系： D + R DR E 受體總量RT = R + DR， 故： DR D RT KD + D DR DR KD (解離常數(shù)) =反應(yīng)平衡時： = (cf. p33) E DR D Emax RT KD+D = D = 0 效應(yīng)為 0 D KD DR / R T = 100%， 達最大效應(yīng) DR / RT = 50% 即EC50時，KD = D 受體相對結(jié)合量(DR / RT)決 定效應(yīng)的相對

11、強弱(E / Emax) EC50時的藥物濃度值，與藥物- 受體之間的親和力成反比 100% 0 DR RT E Emax = 藥物的內(nèi)在活性 (Intrinsic activity, ) 激活受體的能力 效能 不同藥物的效能比較 (cf. Fig. 3-5) - KD相等時，效應(yīng)強度與 正相關(guān) - 相等時，效應(yīng)強度與KD反相關(guān) 作用于受體的藥物分類 - full agonist = 100 - partial agonist 0% 100% 激動藥 (Agonist) 與受體有親和力并具有相應(yīng)的內(nèi)在活性 與完全激動藥并用時可拮抗其部分效 應(yīng)(eg. morphine : pentazocin

12、) 拮抗藥 (Antagonist) 與受體有親和力但無內(nèi)在活性 ( = 0) 本身無作用，但占據(jù)受體而拮抗激動藥 - 競爭性拮抗藥 與激動藥競爭同一受體，可逆性結(jié)合 降低其親和力，但不改變其內(nèi)在活性 增加激動藥劑量后量效曲線平行右移 - 非競爭性拮抗藥 與激動藥的同一受體結(jié)合牢固、分解慢或 不可逆、或作用于相互關(guān)聯(lián)的不同受體 激動藥的親和力和內(nèi)在活性均降低 增加劑量也不能恢復(fù)到無拮抗的Emax 激動藥 Log C 最大效應(yīng)（%） 競爭性拮抗藥 非競爭性拮抗藥 拮抗藥對激動藥量效曲線的影響 親和力 (KD ) (Emax)不變 親和力 、 - Ligand gated ion channels

13、 (ionotropic) (配體門控)離子通道型受體 - Intracellular receptors 細(xì)胞(核)內(nèi)受體 - G-protein-coupled receptors, GPCR G 蛋白耦聯(lián)受體 - Tyrosine kinase receptors 酪氨酸激酶受體 五、受體類型 (Receptor classes) - 25個亞單位/肽鏈組成， 反復(fù)跨越(細(xì)胞)膜 (門控)離子通道型受體 - 配體：ACh、GABA、 興奮性AA (Gly, Glu, Asp) 受體活化 離子通道開放/關(guān)閉 膜去極化/超極化 變構(gòu) 煙堿/乙酰 膽堿受體 Effect 細(xì)胞內(nèi)/核受體 配體：

14、皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素、Vit. A/D 配體-受體作用于細(xì)胞核 內(nèi)，本質(zhì)為轉(zhuǎn)錄因子 - 數(shù)量最多，其作用需要有G-蛋白參與 - 七個 -螺旋組成的單一肽鏈反復(fù)跨膜 - NH2-端識別配體，COO-端參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo) - 細(xì)胞內(nèi)具有特定的G-蛋白結(jié)合區(qū) G-蛋白耦聯(lián)受體 G-Protein-mediated effect of an agonist = GTP結(jié)合調(diào)節(jié) 蛋白，即胞質(zhì)側(cè) 的異源三聚體 能與GDP/GTP 可逆結(jié)合并具有 GTP酶活性 酪氨酸激酶受體 配體：胰島素及多種生長因子 配體與受體外段結(jié)合 受體-Tyr磷酸化 Tyr激酶活化 激活其他蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白

15、合成加速 引發(fā)生長/分化效應(yīng) 變構(gòu) 底物-Tyr磷酸化 雙重磷酸化效應(yīng) 六、第二信使 (Second Messengers) 細(xì)胞外信號如何進入細(xì)胞內(nèi)？ 通過膜上的信號系統(tǒng)、增加細(xì)胞內(nèi) 第二信使的濃度而發(fā)揮作用 well-established second messengers - cAMP / cGMP - Calcium & IP3 (三磷酸肌醇) - DAG (二酯酰甘油) 七、受體的調(diào)節(jié) (Regulation of Receptors) 脫敏 (desensitization) 長期使用激動藥后反應(yīng)性下降 維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定 - 特異性脫敏 僅對某類激動藥脫敏 機制 受體磷酸化 / 受體內(nèi)移 - 非特異性脫敏 對某類激動藥脫敏后導(dǎo)致對其它 受體激動藥的反應(yīng)性也下降 機制 受體具有共同的反饋調(diào)節(jié)機制 信號傳導(dǎo)通路某共同環(huán)節(jié)被調(diào)節(jié) 增敏 (hypersensitization) 長期使用拮抗藥后反應(yīng)性增強 八、藥物與受體相互作用學(xué)說 占領(lǐng)學(xué)說 (occupation theory) - 藥物與受體的結(jié)合如同鎖-鑰關(guān)系 - 激動藥占領(lǐng)并激活受體、進而引發(fā)藥理 效應(yīng)；效應(yīng)強度與其占領(lǐng)的受體數(shù)量成 正比，受體全部被占領(lǐng)時呈Emax - 拮抗藥占領(lǐng)但不激活受體，同時能妨礙 激動藥