免疫檢查點(diǎn)抑制劑全球研發(fā)線匯總

1、.免疫檢查點(diǎn)抑制劑全球研發(fā)線匯總免疫檢查點(diǎn)控制共刺激和共抑制信號(hào)的平衡，而共 刺激和共抑制信號(hào)在維持自身耐受和調(diào)節(jié) t 細(xì)胞應(yīng)答的幅值 與持續(xù)時(shí)間方面具有重要作用。兩個(gè)主要的免疫檢查點(diǎn)分子 細(xì)胞毒性 t 淋巴細(xì)胞蛋白 4(ctla4) 和程序性細(xì)胞死亡的 蛋白 1(pd1) ，是具有細(xì)胞毒性的 t 細(xì)胞激活的負(fù)調(diào)節(jié)因子。 portant; box-sizing: border-box !important;portant; box-sizing: border-box !important; font-size: 18px; 目前的 治療藥物portant;目前全球三只免疫檢查點(diǎn)抑制劑已獲批準(zhǔn)

2、上市：易普利姆瑪(yervoy; 百時(shí)美施貴寶 )、nivolumab(opdivo; 百時(shí)美施貴寶/小野藥品)和 pembrolizumab(keytruda; 默沙 東)，適應(yīng)癥皆為惡性黑色素瘤。單克隆 ctla4-特異性抗體 易普利姆瑪于 2011 年獲得美國(guó)食品藥品管理局 (fda) 上市批 準(zhǔn)，對(duì)于不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤具有良好的治 療效果。從 1861 例患者臨床試驗(yàn)匯總的數(shù)據(jù)分析表明， 3 年和 7 年總生存率分別為 22% 和 17% 。然而，在其獲得批準(zhǔn) 的臨床研究中，有效率較低 (11%) ，3/4 級(jí)不良事件發(fā)生率較 高(46%，免疫相關(guān)為 15%) 。port

3、ant; pd1 特異性單克隆抗體 nivolumab 成為了第 一個(gè)獲批的新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑，2014 年 7 月在日本獲批word 資料.用于治療惡性黑色素瘤，主要是基于期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)優(yōu)先 審查的基礎(chǔ)上。已公布的期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，nivolumab 治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的有效率為 32%，其中 95%患者對(duì)藥物 治療具有持續(xù)反應(yīng)。nivolumab 相關(guān) 3/4 級(jí)不良事件較低 (9%)。 在 2014 年 9 月，nivolumab 向 fda 提交了生物制品許可申 請(qǐng)(bla)，用于治療既往接受過(guò)治療的晚期惡性黑色素瘤患 者。fda 授予 nivolumab 的優(yōu)先審查狀態(tài)，審評(píng)截止

4、日期定 為 2015 年 3 月 30 日，該藥還獲得了突破性療法指定(btd)。 歐洲藥品管理局(ema) 對(duì)于 nivolumab 治療中晚期惡性黑色 素瘤上市許可申請(qǐng)也授予加速審查。portant;在 2014 年 9 月，pembrolizumab 以領(lǐng)先pdufa 日期近兩個(gè)月時(shí)間加速獲得 fda 批準(zhǔn)用于晚期不能 切除的惡性黑色素瘤。該藥在 2013 年 4 月被授予 btd 狀態(tài)， 在首次人體試驗(yàn)后短短 3 年半的時(shí)間，pembrolizumab 就成 為第一個(gè)登陸美國(guó)市場(chǎng)的抗 pd1 藥物?；谄诘臄?shù)據(jù)， pembrolizumab 推薦此前接受易普利姆瑪和 braf 突變陽(yáng)性

5、 接受 braf 抑制劑的患者使用。與 nivolumab 類(lèi)似， pembrolizumab 有效率較高(24%) ，并且患者治療持久性良好 (86%的患者對(duì)藥物具有持續(xù)反應(yīng) )。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為乏力 (7%)，貧血(5%)和呼吸困難(2%) 。portant; box-sizing: border-box !important;portant; box-sizing: border-box !important; font-size: 18px; 新藥研word 資料.發(fā)競(jìng)爭(zhēng)激烈portant; nivolumab 治療非小細(xì)胞肺癌 (nsclc) ，頭頸 部鱗狀細(xì)胞癌(scchn) ，

6、腎細(xì)胞癌 (rcc) 和膠質(zhì)母細(xì)胞 瘤;pembrolizumab 治療非小細(xì)胞肺癌，頭頸部鱗狀細(xì)胞和膀 胱尿路上皮癌癥，都處于期臨床試驗(yàn)中。portant; nivolumab 有望成為第一個(gè)獲得批準(zhǔn)治療非 小細(xì)胞肺癌的抗 pd1 藥物。在期研究中，nivolumab 治療 嚴(yán)重預(yù)處理的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的有效率為 24%，中 位總生存期為 14.9 個(gè)月。2014 年 5 月，百時(shí)美施貴寶向 fda 提交了 nivolumab 作為鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌三線治療藥物 的滾動(dòng)申報(bào);在 2014 年 9 月，ema 接受 nivolumab 治療非小 細(xì)胞肺癌上市授權(quán)申請(qǐng)的審查。portan

7、t;對(duì)于 pembrolizumab ，期數(shù)據(jù)顯示，該藥治療嚴(yán)重預(yù)處理的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的有效率為 21%，中位總生存期為 12 個(gè)月。pembrolizumab 對(duì)于程序性 細(xì)胞死亡配體 1(pdl1) 陽(yáng)性的有效率明顯高于 pdl1 陰性患者 (23% vs.9%)。ib 期試驗(yàn)中，pembrolizumab 對(duì) pdl1 陽(yáng)性晚期 胃癌患者還展示出了令人鼓舞的有效率 (31%)，3-5 級(jí)治療相 關(guān)的不良事件少于 1%。portant;此外，正在開(kāi)發(fā)的 pd1 抑制劑還包括pidilizumab(curetech) ，治療實(shí)體瘤和血液學(xué)惡性腫瘤處于 期臨床試驗(yàn)中 ;medi0680

8、( 阿斯利康 )，治療多種實(shí)體腫瘤研word 資料.究處于期臨床試驗(yàn)中。portant;靶向于 pdl1 的兩種治療非小細(xì)胞肺癌藥物目前也進(jìn)入期臨床試驗(yàn)階段，包括 medi4736( 阿斯利康 )和 mpdl3280a(羅氏 /基因泰克)(表 1) 。這些新藥治療其他實(shí)體 瘤適應(yīng)癥(包括頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和尿路上皮膀胱癌 )的研究 處于早期階段的試驗(yàn)中。portant; mpdl3280a 治療非小細(xì)胞肺癌的期臨床試 驗(yàn)數(shù)據(jù)是極具有希望的，有效率為 23%。mpdl3280a 對(duì)于中 度至重度 pdl1 表達(dá)患者的有效率更是可以達(dá)到 46%，而對(duì) pdl1 陰性患者的有效率大約為 15% 。20

9、14 年 5 月， mpdl3280a 被 fda 授予治療膀胱癌 btd 狀態(tài)。在期研究 中，該藥對(duì) pdl1 陽(yáng)性預(yù)處理轉(zhuǎn)移性尿路上皮膀胱癌患者有 效率為 43%，pdl1 陰性患者的有效率為 11%。 portant; medi4736 對(duì)于局部晚期不能手術(shù)切除的 3 期 非小細(xì)胞肺癌的研究處于期臨床試驗(yàn)階段。 medi4736 對(duì) 非小細(xì)胞肺癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌初步的期研究療效數(shù) 據(jù)令人鼓舞，療效持久性良好。portant;其他還有一些免疫檢查點(diǎn)抑制劑處于早期臨床試驗(yàn)(如表 1)，值得關(guān)注的是，眾多的免疫檢查點(diǎn)抑制劑開(kāi) 發(fā)者在開(kāi)發(fā)新的作用靶點(diǎn)，如 lag3( 淋巴細(xì)胞活化基因 3 蛋

10、白)，kir(殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體 )，ido1( 吲哚胺 2,3- 雙 加氧酶 1)，4-1bb( 腫瘤壞死因子受體超家族構(gòu)件 9)和word 資料.ox40( 腫瘤壞死因子受體超家族成員 4) 。portant;portant; box-sizing: border-box !important;portant; box-sizing: border-box !important; font-size: 18px; 組合方 法portant;檢查點(diǎn)抑制劑在內(nèi)的多種藥物的組合正在試驗(yàn)中，包括雙免疫檢查點(diǎn)封鎖 (例如，抗 ctla4 與抗 pd1)， 或者檢查點(diǎn)抑制劑與血管生成抑制劑、新型

11、治療性疫苗及其 他小分子靶向藥物 (例如，braf 或 mek 抑制劑) 或化療藥物 組合。處于晚期階段的組合研究 (期)是易普利姆瑪和 nivolumab 治療惡性黑色素瘤與腎細(xì)胞癌，該組合期研究 數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移的惡性黑色素瘤有效率 為 53%，82%患者對(duì)治療具有持續(xù)作用。然而，該組合 3/4 級(jí) 不良事件的發(fā)生率非常高 (63%) 。而且該組合副作用的發(fā)生率 較高，成本可能更高。portant; medi4736 與抗 ctla4 藥物 tremelimumab( 阿 斯利康)組合治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的期研究計(jì)劃 2014 年 底前啟動(dòng)。portant; box-siz

12、ing: border-box !important;portant; box-sizing: border-box !important; font-size: 18px; 市場(chǎng)潛 力portant;word 資料免疫檢查點(diǎn)抑制劑市場(chǎng)預(yù)計(jì)將在 2013 2020.年經(jīng)歷相當(dāng)大的增長(zhǎng)空間，七大主要發(fā)達(dá)國(guó)家 (美國(guó)，法國(guó)， 德國(guó)，意大利，西班牙，英國(guó)和日本 )的市場(chǎng)將會(huì)從 2013 年 大約 10 億美元增長(zhǎng)到 2020 年 70 億美元(年增長(zhǎng)率 33%)( 圖 1)。銷(xiāo)售增長(zhǎng)主要受到預(yù)期進(jìn)入市場(chǎng)的 nivolumab ， pembrolizumab ，mpdl3280a 和 medi4736

13、 多個(gè)實(shí)體瘤新適 應(yīng)癥驅(qū)動(dòng)。在 2022 年，抗 pd1 藥物 (包括 nivolumab 和 pembrolizumab) 預(yù)計(jì)將占據(jù)最多的市場(chǎng)部分，達(dá)到 72%?？?ctla4 劑和抗 pdl1 藥物預(yù)計(jì)將分別占 20% 和 8%的免疫檢查 點(diǎn)抑制劑市場(chǎng)份額。 nivolumab 預(yù)計(jì)在 2020 年將產(chǎn)生約 30 億美元銷(xiāo)量，包括作為單一治療劑和與易普利姆瑪組合。 portant;portant;portant; box-sizing: border-box !important; font-size: 16.3636360168457px; color: rgb(79, 129, 189);