抗癲癇治療的藥物選擇

1、 1.控制癲癇發(fā)作； 2.改善生活質(zhì)量。 l掌握開始治療的時(shí)間； l按發(fā)作類型和癲癇綜合征選藥； l盡量單藥治療； l合理聯(lián)合用藥； l藥物劑量個(gè)體化； l長(zhǎng)期規(guī)律服藥。 l1.對(duì)癲癇患者作出確切規(guī)范化的診斷； l2.對(duì)抗癲癇藥物的全面認(rèn)識(shí)； l3.個(gè)體情況和經(jīng)濟(jì)條件。 明確癲癇 第一次發(fā)作第二次發(fā)作 觀察有發(fā)作治療（單藥、中量） 消除誘因仍有發(fā)作 發(fā)作控制 3年以上 濃度不夠 增加劑量 外科治療 血藥濃度 監(jiān)測(cè) 合并用藥 仍有發(fā)作 濃度已夠 換藥 逐漸停藥 首發(fā)癲癇患者再發(fā)的危險(xiǎn)性為42%，第二次發(fā) 作后再發(fā)的危險(xiǎn)性為74%。故首次發(fā)作后一般認(rèn) 為可暫不進(jìn)行抗癲癇藥物治療。 ILAE對(duì)癲癇的

2、新定義提出至少一次發(fā)作 就可診斷為癲癇的新觀點(diǎn)，目前主張：只 要腦部持續(xù)存在癲癇發(fā)作的易感性，一次 癲癇發(fā)作后就應(yīng)開始藥物治療。 癲癇治療是一個(gè)復(fù)雜的過程，不同 患者往往有不同的情況，需要不同的方 法去處理。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)具體情況， 作出個(gè)體化選擇。 原則上從單藥治療開始，只有選擇兩種 抗癲癇藥物進(jìn)行單藥治療仍然效果不滿意 時(shí)才考慮多藥聯(lián)合治療。約有70%80%的 新診斷癲癇患者通過合理的單藥治療可以 有效控制發(fā)作。 全身性發(fā)作和特發(fā)性癲癇首選丙戊酸 （VPA），部分性發(fā)作和癥狀性癲癇首選 卡馬西平（CBZ），在暫時(shí)無法確定的情況 下，可首選VPA或抗癲癇新藥治療。 鑒別點(diǎn)鑒別點(diǎn)特發(fā)性癲癇特發(fā)

3、性癲癇癥狀性癲癇癥狀性癲癇 病因病因基因異?；虍惓？勺C實(shí)的腦損傷可證實(shí)的腦損傷 年齡相關(guān)性年齡相關(guān)性明顯明顯不明顯不明顯 發(fā)作頻度發(fā)作頻度較少較少較多較多 發(fā)作表現(xiàn)發(fā)作表現(xiàn)多為全身性、對(duì)稱性發(fā)作多為全身性、對(duì)稱性發(fā)作多為部分、不對(duì)稱性發(fā)作多為部分、不對(duì)稱性發(fā)作 NSNS陽性體征陽性體征無無有有 智力障礙智力障礙無無有有 自愈傾向自愈傾向有有無無 影像學(xué)影像學(xué)無異常無異常可發(fā)現(xiàn)異?？砂l(fā)現(xiàn)異常 EEGEEG背景背景正常正常多為異常多為異常 癲癇樣波癲癇樣波普遍性、雙側(cè)對(duì)稱普遍性、雙側(cè)對(duì)稱局灶性、雙側(cè)不對(duì)稱局灶性、雙側(cè)不對(duì)稱 抗癲癇治療抗癲癇治療效果佳效果佳部分難治部分難治 首選藥物首選藥物丙戊酸

4、丙戊酸卡馬西平卡馬西平 l 1、多重作用機(jī)制，廣譜； l 2、不良反應(yīng)少，沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)； l 3、不加重發(fā)作； l 4、無致畸作用； l 5、線性藥代動(dòng)力學(xué)，不（少）與血漿蛋白結(jié)合； l 6、口服吸收快，半衰期長(zhǎng)； l 7、非肝代謝酶誘導(dǎo)劑； l 8、聯(lián)合用藥時(shí)，對(duì)其他AEDs影響??； l 9、有助于改善生活質(zhì)量； l10、劑型多種，便于服用。 英文名稱英文名稱商品名商品名簡(jiǎn)簡(jiǎn) 寫寫中文名稱中文名稱上市時(shí)間上市時(shí)間作用機(jī)制作用機(jī)制適應(yīng)癥適應(yīng)癥 PhenobarbiPhenobarbi taltal LuminalLuminalPBPB 魯米那魯米那 苯巴比妥苯巴比妥 19121912 GA

5、BA NaGABA Na NMDANMDA SE SE 廣譜廣譜 PhenytoinPhenytoin DilantiDilanti n n PHTPHT 苯妥英鈉苯妥英鈉 大侖丁大侖丁 19381938 GABA NaGABA Na CaCa 廣譜廣譜 DiazepamDiazepamValiumValiumDZPDZP 地西泮地西泮 安定安定 19681968GABAGABASESE CarbamazepCarbamazep ineine TegretoTegreto l l CBZCBZ 卡馬西平卡馬西平 得理多得理多 19741974NaNaCPSCPS ClonazepamClona

6、zepam ClonopiClonopi n n CZPCZP氯硝西泮氯硝西泮19751975GABAGABASE WSSE WS ValproateValproate DepakenDepaken e e VPAVPA 丙戊酸丙戊酸 德巴金德巴金 19781978 GABA NaGABA Na NMDANMDA SESE 廣譜廣譜 （一）苯巴比妥（一）苯巴比妥（PB，魯米那），魯米那） l1.廣譜抗癲癇藥，相對(duì)無選擇性； l2.劑型多樣，可口服、肌注、靜注等； l3.過敏反應(yīng)罕見； l4.治療高熱驚厥的首選藥物； l5.治療癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）的常用藥物； l6.WHO推薦的在不發(fā)達(dá)地區(qū)普及

7、治療的藥物； l7.價(jià)格低廉，容易購買。 l1.催眠作用比較明顯，影響生活質(zhì)量； l2.常見興奮、情緒、行為和認(rèn)知功能障礙； l3.有成癮性和耐藥性，戒斷綜合征； l4.大劑量PB可加重失神發(fā)作； l5.強(qiáng)力肝酶誘導(dǎo)劑，加速自身和聯(lián)合用藥代謝； l6.有致畸性。 同其它抗癲癇藥物比較，苯巴比妥 的毒副作用較多，尤其對(duì)兒童行為和認(rèn) 知功能影響高達(dá)50，是強(qiáng)力肝酶誘導(dǎo) 劑，故不宜和其它抗癲癇藥物合用，在 發(fā)達(dá)國(guó)家已被列為二線抗癲癇藥物。 l1.廣譜抗癲癇藥，相對(duì)無選擇性； l2.劑型多樣，注射液用于癲癇持續(xù)狀態(tài)（SE）； l3.鎮(zhèn)靜作用微弱； l4.價(jià)格低廉，容易購買。 l1.非線性藥代動(dòng)力學(xué)；

8、l2.眩暈、眼顫、共濟(jì)失調(diào)等與劑量有關(guān)的副作用明顯； l3.皮膚和結(jié)締組織副作用常見； l4.強(qiáng)力肝酶誘導(dǎo)劑； l5.可加重失神發(fā)作和肌陣攣發(fā)作； l6.可引起抗癲癇藥物性腦病，是AEDs中最高的； l7.有致畸性； l8.片劑容易潮解失效。 鑒于苯妥英鈉的非線性藥代動(dòng)力 學(xué)特性，為強(qiáng)力肝酶誘導(dǎo)劑，毒副 作用常見，一般不宜和其它AEDs合 用，并且不作為首選藥物使用。 l1.是部分性發(fā)作和癥狀性癲癇的首選藥物； l2.除皮膚過敏反應(yīng)外，其它副作用較少而不嚴(yán)重； l3.尤其適用于孕齡婦女、肥胖者和肝病患者； l4.可治療神經(jīng)痛、面肌痙攣、耳鳴和雙相情感障礙等； l5.價(jià)格低廉，容易購買。 l1.

9、抗癲癇譜較窄，對(duì)特發(fā)性癲癇和全身性發(fā) 作效果較差； l2.過敏性皮疹的發(fā)生率310，是中國(guó) SFDA公布的最不安全的五種藥物之一； l3.強(qiáng)力肝酶誘導(dǎo)劑； l4.對(duì)失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和失張力發(fā)作無 效且會(huì)加重發(fā)作； l5.可引起AEDs腦??； l6.只有口服片劑型。 l1.廣譜抗癲癇藥，相對(duì)無選擇性； l2.特發(fā)性癲癇和全身性發(fā)作的首選藥物； l3.過敏反應(yīng)、嗜睡和心血管副作用罕見； l4.很少加重癲癇發(fā)作； l5.非肝酶誘導(dǎo)劑，為肝酶抑制劑； l6.對(duì)癲癇性腦病和肌陣攣癲癇有效； l7.劑型多樣：片劑、腸溶片、口服液、緩釋片、注射劑等； l8.靜滴治療SE，呼吸抑制、心律失常和血壓下降罕見

10、； l9.價(jià)格低廉，容易購買。 l1.肥胖、脫發(fā)、震顫等副作用較常見； l2.肝毒性較常見的是無癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高； l3.肝病患者和肝病家族史者慎用； l4.可引起月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、多囊卵巢和不孕癥； l5.致畸作用； l6.抗癲癇藥物性腦?。?l7.肝酶誘導(dǎo)劑，使聯(lián)合用藥的血藥濃度，毒性； l8.丙戊酸鈉容易潮解失效。 優(yōu)點(diǎn)： l1.鎂鹽療效優(yōu)于鈉鹽20； l2.生物利用度是鈉鹽的121； l3.不潮解，質(zhì)量穩(wěn)定； l4.胃腸道副作用較小； l5.Mg2+是人體微量元素，有抗驚厥作用。 缺點(diǎn)： l價(jià)格稍貴，基層醫(yī)院買不到。 l1.廣譜抗癲癇藥； l2.非肝酶誘導(dǎo)劑； l3.是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的

11、首選藥物； l4.作為添加劑治療失神發(fā)作、失張力發(fā)作和肌 陣 攣發(fā)作； l5.作為添加劑治療WS、LGS等癲癇性腦??； l6.嚴(yán)重不良反應(yīng)罕見； l7.價(jià)格低廉，容易購買。 l1.有明顯的鎮(zhèn)靜和精神運(yùn)動(dòng)阻滯作用； l2.可引起共濟(jì)失調(diào)、記憶損害等副作用； l3.靜脈注射可引起呼吸抑制和心血管功能抑制； l4.肌肉注射作用慢且不可靠，并可引起局部性壞死； l5.容易引起耐藥性、依賴性和戒斷反應(yīng)，一般使用時(shí) 間不宜超過六個(gè)月； l6.除癲癇持續(xù)狀態(tài)急救處理之外，一般只能作為添加 劑治療； l7.易受其它聯(lián)合用藥的影響； l8.可加重LGS的強(qiáng)直性發(fā)作。 發(fā)作類型可選用的藥物 部分性發(fā)作和繼發(fā)全身性

12、發(fā)作卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、 丙戊酸 全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作丙戊酸、卡馬西平、苯妥英鈉 強(qiáng)直性發(fā)作卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、 丙戊酸 陣攣性發(fā)作丙戊酸、卡馬西平 典型失神、肌陣攣發(fā)作丙戊酸、乙琥胺、氯硝西泮 非典型失神發(fā)作丙戊酸、氯硝西泮、乙琥胺 英文名稱英文名稱商品名商品名簡(jiǎn)簡(jiǎn) 寫寫中文名稱中文名稱上市時(shí)間上市時(shí)間作用機(jī)制作用機(jī)制適應(yīng)癥適應(yīng)癥 FelbamateFelbatolFBM非氨酯非氨酯1993 GABA NMDANa PS SGS LGS TLE LamotrigineLamictalLTG拉莫三嗪拉莫三嗪1993 NMDA Na Ca 廣譜廣譜 GabapentinNeur

13、ontinGBP加巴噴丁加巴噴丁1994不明不明PS SGS TopiramateTopamaxTPM 托吡酯托吡酯 妥泰妥泰 1996 Na Ca GABA NMDA 廣譜廣譜 TiagabineGabitrilTGB 替加平替加平 噻加賓噻加賓 1997GABAPS SGS VigabatrinSabrilVGB 氨已烯酸氨已烯酸 喜保寧喜保寧 1999GABA PS SGS WS OxcarbazepineTrileptalOCBZ奧卡西平奧卡西平1999NaPS SGS LevetiracctamKappraLTC 卡波拉卡波拉 左乙拉西坦左乙拉西坦 1999不明不明PS Zonisa

14、mideZonigranZNS唑尼沙胺唑尼沙胺2000Na Ca PS SGS WS 抗癲癇新藥是針對(duì)一線抗癲癇藥物 無效的耐藥性癲癇而研制的。由于抗癲 癇新藥具有更好的療效和更少的副反應(yīng)， 目前已有許多已被認(rèn)同和批準(zhǔn)用于非耐 藥性癲癇，作為首選藥物進(jìn)行治療。 l 1.廣譜抗癲癇藥，具有多重作用機(jī)制； l 2.過敏反應(yīng)和肝腎損害少見； l 3.生物利用度高（78），血漿蛋白結(jié)合率低（15）； l 4. 80從尿液排出，僅20在肝內(nèi)代謝； l 5.半衰期平均20小時(shí)，可Bid用藥； l 6.口服24小時(shí)達(dá)峰濃度，57天達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度； l 7.線性藥代動(dòng)力學(xué)； l 8.非肝酶誘導(dǎo)劑； l 9.無致

15、畸作用； l10.可用于治療肥胖癥、偏頭痛、神經(jīng)痛等； l11.缺血性腦血管病的腦保護(hù)劑。 l1.食欲減退，體重下降； l2.反應(yīng)遲鈍，思維緩慢，找詞困難； l3.學(xué)齡兒童的認(rèn)知障礙，學(xué)習(xí)能力下降； l4.感覺異常，手足發(fā)麻； l5.夏季高溫時(shí)發(fā)熱，不出汗（暑熱癥）； l6.因碳酸酐酶抑制劑作用可能形成腎結(jié)石； l7.劑量遞增法給藥，影響依從性； l8.價(jià)格較貴，不易購買。 l 1.廣譜抗癲癇藥，具有多重作用機(jī)制； l 2.生物利用度高（98）； l 3.血漿蛋白結(jié)合率低（55）； l 4.半衰期長(zhǎng)（1530小時(shí)），可一天兩次用藥； l 5.線性藥代動(dòng)力學(xué)； l 6.口服迅速吸收，3小時(shí)達(dá)峰濃

16、度； l 7.非肝酶誘導(dǎo)劑，對(duì)其它AEDs無影響； l 8.除皮膚過敏反應(yīng)外其它副作用少見； l 9.可治療雙相情感障礙； l10.無致畸作用。 l1.變態(tài)反應(yīng)性皮疹發(fā)生率310，嚴(yán)重的呈 Stevens-Johnson綜合征，與丙戊酸合用時(shí)尤 易發(fā)生。建議最好單藥治療； l2.與一線抗癲癇藥合用時(shí)，非特異性副作用頭 暈、嗜睡、失眠、發(fā)熱、視物不清和共濟(jì)失調(diào) 等副作用增加； l3.劑量遞增給藥法，影響依從性； l4.與丙戊酸合用時(shí)劑量減半，與卡馬西平等肝酶 誘導(dǎo)劑合用時(shí)劑量加倍； l5.有效劑量的個(gè)體差異較大； l6.價(jià)格較貴，不易購買。 奧卡西平是卡馬西平的酮基衍化物。通 過對(duì)卡馬西平結(jié)構(gòu)稍

17、加改變，具有更好的 療效和更少的毒副作用。2001年美國(guó)FDA 批準(zhǔn)上市，2005年國(guó)產(chǎn)奧卡西平（萬儀） 上市。 奧卡西平的適應(yīng)癥基本上與卡馬西 平相同，首選用于治療部分性發(fā)作和繼 發(fā)性全身性發(fā)作，各種癥狀性局灶性癲 癇，特別是顳葉癲癇。 同卡馬西平相比，奧卡西平的主要優(yōu)點(diǎn)：同卡馬西平相比，奧卡西平的主要優(yōu)點(diǎn)： l1.抗癲癇譜較廣； l2.變態(tài)反應(yīng)性皮疹的發(fā)生率較低，嚴(yán)重罕見； l3.無肝酶誘導(dǎo)作用； l4.代謝過程不涉及環(huán)氧化物，穩(wěn)定，耐受性好； l5.半衰期平均15小時(shí)，可一天兩次用藥； l6.不影響生育和認(rèn)知功能，無致畸作用； l7.劑型多樣，注射劑用于治療癲癇持續(xù)狀態(tài)及不 能口服者。

18、l1.過敏性皮疹的發(fā)生率35； l2.劑量遞增法給藥，影響依從性； l3.可誘導(dǎo)低鈉血癥； l4.價(jià)格稍貴，不易購買。 其它抗癲癇新藥，如替加平（TGB）、 氨基烯酸（VGB）、左乙拉西坦（LTC， 卡波拉）、唑尼沙胺（ZNS）和加巴噴 ?。℅BP）等也陸續(xù)或即將在中國(guó)上市， 為治療癲癇提供更多安全、有效的選擇。 大量實(shí)踐證明，許多抗癲癇藥物的 血藥濃度與臨床療效及藥物不良反應(yīng)間 并無預(yù)期的量效關(guān)系，并且有效劑量和 耐受量的個(gè)體差異較大。 許多抗癲癇藥物，尤其是抗癲癇新藥， 具有線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，血藥濃度與 藥物劑量間多呈直線關(guān)系。因此，一般 情況下沒有進(jìn)行血藥濃度測(cè)定的必要。 除有肝腎功能

19、不全、低蛋白血癥、 妊娠、老年患者，以及了解患者依從性 等特殊情況外，目前不再考慮對(duì)AEDs進(jìn) 行常規(guī)的血藥濃度監(jiān)測(cè)。 添加藥 現(xiàn) 用 藥 PBPHTCBZVPAGBPLTGTPMTGBFBMOXCZNSVGB PB？ PHT？ CBZ？ VPA GBP LTG TPM TGB FBM？ OXC？ ZNS VGB 注：血藥濃度呈雙重性變化； 血藥濃度升高； 血藥濃度降低； 血藥濃度無變化。 藥物可能影響的癲癇綜合征或發(fā)作類型結(jié)果 CBZ具有中央顳區(qū)棘波的小兒良性癲癇發(fā)作增加或出現(xiàn)新發(fā)作形式 失神發(fā)作發(fā)作增多 肌陣攣發(fā)作發(fā)作增多 進(jìn)行性肌陣攣癲癇發(fā)作增多 PHT典型或非典型失神發(fā)作發(fā)作增多 進(jìn)行

20、性肌陣攣癲癇發(fā)作增多 PB典型或非典型失神發(fā)作發(fā)作增多 DZPsLennoxGastaut綜合征強(qiáng)直發(fā)作增多 VGB典型或非典型失神發(fā)作發(fā)作增多 肌陣攣發(fā)作發(fā)作增多 某些部分性發(fā)作發(fā)作頻率增加，出現(xiàn)肌陣攣發(fā)作 LTG肌陣攣發(fā)作有可能使發(fā)作增多 嚴(yán)重肌陣攣發(fā)作臨床發(fā)作增多、EEG也惡化 GBP典型或非典型失神發(fā)作發(fā)作增多 LennoxGastaut綜合征全面惡化、誘發(fā)失神狀態(tài) TGB失神發(fā)作發(fā)作增多、可誘發(fā)失神狀態(tài) 抗癲癇藥物減量或撤停沒有固定的公式， 應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況做出選擇。一般認(rèn)為，如 果癲癇控制23年無發(fā)作（主要條件）， 腦電圖癲癇樣波消失，再用23年時(shí)間逐 漸減停。 藥物 成人部分 性發(fā)

21、作的 添加治療 部分性發(fā) 作的單藥 治療 原發(fā)性全 面性發(fā)作 繼發(fā)性 全面性 發(fā)作 兒童部 分發(fā)作 加巴噴丁 拉莫三嗪 托吡酯 噻加賓 奧卡西平 左乙拉西坦 唑尼沙胺 藥物 單用治療部分性 或混合性發(fā)作 失神發(fā)作 加巴噴丁 拉莫三嗪 托吡酯 噻加賓 奧卡西平 左乙拉西坦 唑尼沙胺 基于循證醫(yī)學(xué)的研究結(jié)果，2006年 ILAE提出的單藥治療癲癇指南，可作為 確定治療方案時(shí)的規(guī)范化參考。 癲癇或癲癇綜合征推薦等級(jí)推薦藥物 成人部分性發(fā)作A級(jí) B級(jí) C級(jí) 卡馬西平、苯妥英鈉 丙戊酸 加巴噴丁、拉莫三嗪、奧卡西平、苯巴 比妥、托吡酯、氨己烯酸 兒童部分性發(fā)作A級(jí) C級(jí) 奧卡西平 卡馬西平、苯巴比妥、苯

22、妥英鈉、丙戊 酸、托吡酯 老年部分性發(fā)作A級(jí) C級(jí) 加巴噴丁、拉莫三嗪 卡馬西平 成人全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作C級(jí)卡馬西平、拉莫三嗪、奧卡西平、苯巴 比妥、托吡酯、丙戊酸 兒童全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作C級(jí)卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、托吡 酯、丙戊酸 BECTSC級(jí)卡馬西平、丙戊酸 青少年肌陣攣性發(fā)作無 傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為：在抗癲癇藥物治療無效 后才考慮手術(shù)治療的可能性。但隨著定位技術(shù) 和手術(shù)方式的發(fā)展，目前認(rèn)為除有明確病灶的 需要手術(shù)治療的癲癇（如腦腫瘤等）外，顳葉 內(nèi)側(cè)癲癇、Rasmussen腦炎等癲癇以及其它各 種難治性癲癇也可選擇手術(shù)治療。 經(jīng)過正確、及時(shí)、合理的抗癲癇藥物治 療，約30癲癇患者可以治

23、愈，另有50癲 癇患者可以控制或減輕發(fā)作。對(duì)大約20難 治性癲癇患者，隨著抗癲癇新藥不斷問世和 癲癇手術(shù)治療的不斷進(jìn)展，也有望得以有效 控制癲癇發(fā)作和提高生活質(zhì)量。 謝 謝！ 明確癲癇 第一次發(fā)作第二次發(fā)作 觀察有發(fā)作治療（單藥、中量） 消除誘因仍有發(fā)作 發(fā)作控制 3年以上 濃度不夠 增加劑量 外科治療 血藥濃度 監(jiān)測(cè) 合并用藥 仍有發(fā)作 濃度已夠 換藥 逐漸停藥 癲癇治療是一個(gè)復(fù)雜的過程，不同 患者往往有不同的情況，需要不同的方 法去處理。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)具體情況， 作出個(gè)體化選擇。 英文名稱英文名稱商品名商品名簡(jiǎn)簡(jiǎn) 寫寫中文名稱中文名稱上市時(shí)間上市時(shí)間作用機(jī)制作用機(jī)制適應(yīng)癥適應(yīng)癥 Pheno

24、barbiPhenobarbi taltal LuminalLuminalPBPB 魯米那魯米那 苯巴比妥苯巴比妥 19121912 GABA NaGABA Na NMDANMDA SE SE 廣譜廣譜 PhenytoinPhenytoin DilantiDilanti n n PHTPHT 苯妥英鈉苯妥英鈉 大侖丁大侖丁 19381938 GABA NaGABA Na CaCa 廣譜廣譜 DiazepamDiazepamValiumValiumDZPDZP 地西泮地西泮 安定安定 19681968GABAGABASESE CarbamazepCarbamazep ineine TegretoTegreto l l CBZCBZ 卡馬西平卡馬西平 得理多得理多 1