感染組：乙肝基因分型和乙肝耐藥檢測(cè)

1、集團(tuán)市場(chǎng)部感染組集團(tuán)市場(chǎng)部感染組 20152015年年2 2月月2 2日日 HBV基因分型基因分型 P區(qū)耐藥基因突變檢測(cè)區(qū)耐藥基因突變檢測(cè) 根據(jù)全基因核苷酸序列異源性或者基因 區(qū)核苷酸序列異源性，將不同病毒株分為不同的 基因型，迄今為止，可以分為個(gè)基因型，即、 、和型。 HBV的基因型和分布的基因型和分布 HBV的基因型和分布的基因型和分布 A 型：西歐,北歐、北美洲及非洲地區(qū); B 型和C 型：亞洲,澳大利亞; D 型：中東、北非和南歐; E 型：非洲撒哈拉沙漠地帶; F 型：美國(guó); G 型：法國(guó)和美國(guó); H 型：尼加拉瓜、墨西哥,及美國(guó)加里弗尼亞地區(qū)。 17.2 81.4 53 32 12

2、.2 84.7 0% 20% 40% 60% 80% 100% 中國(guó)中國(guó) ( (上海）上海）臺(tái)灣臺(tái)灣日本日本 其他基因型 HBV基因型C HBV基因型B 亞洲部分地區(qū)的基因型分布亞洲部分地區(qū)的基因型分布HBV的基因型和分布的基因型和分布 國(guó)內(nèi)部分地區(qū)基因型分布國(guó)內(nèi)部分地區(qū)基因型分布 11.1 88.9 25 50 25 32.8 42.7 23 2.5 17.2 81.4 1.4 其它基因型 B、C混合型 C型 B型 沈陽 北京 廣州 上海 HBV的基因型和分布的基因型和分布 HBV基因型的臨床意義基因型的臨床意義 近年來研究發(fā)現(xiàn), HBV基因型具有如下意義 HBV標(biāo)志物清除 病毒致病性 乙型

3、肝炎的病程及轉(zhuǎn)歸 藥物敏感性 HBV基因型和基因型和HBeAg的清除的清除 臨床資料顯示，的清除可能與基因型有關(guān)。 與基因型相比，基因型有更高的陽性率，分別為 與。 基因型的自發(fā)性清除要比C基因型早年，并且在 清除后，肝臟生物化學(xué)指標(biāo)持續(xù)正常。 * Among patients with single genotype B or C, those with HBsAg seroclearance had a higher proportion of genotype B and lower proportion of genotype C when compared to controls;

4、odds ratio 3.41; (95% CI, 1.26-9.28); P = .014. No. of Patients Patients With HBsAg Seroclearance (n = 30) Patients Without HBsAg Seroclearance (n = 50) Single genotype* A (%)1 (3.3)2 (4) B (%)16 (53.3%)15 (30%) C (%)10 (33.3%)32 (64%) D (%)2 (6.7) - Mixed genotypes A + D (%)1 (3.3) - B + C (%) - 1

5、(2) HBV基因型與基因型與HBsAg清除清除 Hepatology. 2004 Jun;39(6):1694-701. HBV 基因型與病毒致制病性基因型與病毒致制病性 日本學(xué)者Shiina分析了1 744 例HBsAg 陽性者的基因型與肝功能 異常的關(guān)系后發(fā)現(xiàn),與B 基因型相比,C 基因型的肝功能異常更為 常見。 C 基因型引起的臨床表現(xiàn)及組織學(xué)損傷更嚴(yán)重。 HBVHBV基因型與藥物敏感性基因型與藥物敏感性 核苷（酸）類似物最近文獻(xiàn)傾向于沒有差異核苷（酸）類似物最近文獻(xiàn)傾向于沒有差異 Kao 對(duì)58 例慢性乙型肝炎患者給予干擾素治療48周,B 基因型和C 基因 型的完全應(yīng)答率(血清ALT

6、 恢復(fù)正常,HBeAg 消除,HBV DNA 轉(zhuǎn)陰) 分別為 41和15 ,說明干擾素對(duì)B基因型治療效果較好。 Kao JH, et al. J Hepatol 2000;33:9981002. Intervirology 2003;46:373376 1992 IFN1 1998 LAM2 REVEAL揭示病毒載量與肝硬化/肝細(xì)胞性肝癌的關(guān)系7,8 *核準(zhǔn)上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hep

7、sera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 200320052007 PegIFN5 ADV3ETV6 LdT9 2008 TDF10 20042006 Liaw, et al.: 抗病毒療法能減緩 慢性乙型肝炎的病情進(jìn)展4 HBV 抗病毒治療藥物時(shí)間表 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7.

8、 Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007. 中國(guó)慢乙肝患者的NUC治療方案 中國(guó)乙肝隨訪與臨床科研平臺(tái)（CR-HepB），2012-2014,65213名患者。 抗病毒藥物的耐藥 1. Lai et al. Clin Infect Dis. 2003; 2 .

9、Westland et al. Hepatology .2003; 3 .Colonno R et al.EASL .2007; 4. Gane et al.EASL .2006 Year 4Year 2 Lamivudine1 0 20 40 60 80 Year 1Year 3 耐藥發(fā)生率 (%) Entecavir (LAM-耐藥)3 Telbivudine4 Adefovir2 0% 2% 11% 18% 29% 5% 15% Entecavir (初治)3 Year 5 24% 42% 53% 70% 65% 0.3% 0.4% 0.1%0.8% 12% 20% 25% 40% 患者

10、的心聲 不同核苷(酸)類似物 在HBV聚合酶基因的主要耐藥突變位點(diǎn) LAM 耐藥耐藥 A181T/V M204V/I /S ADV 耐藥耐藥 A181T/V N236T ETV 耐藥耐藥* S184G/AI/L/F/G S202G/ M250I/V/L LdT 耐藥耐藥 M204I TDF耐耐藥藥 A194T * 和和LAM-R交叉交叉 845 a.a. 末端蛋白末端蛋白 間隔區(qū)間隔區(qū)POL/RT RNaseH ABCED 1 183349 (rt1)692 (rt 344) YMDDF_V_LLAQ_ I(G)II(F) EASL clinical practice guidelines. J Hepatol. 2009;50:227-242. Wild type M204 I L18