卵巢惡性上皮性腫瘤化學(xué)藥物治療新進(jìn)展課件幻燈PPT

1、流行病學(xué)調(diào)查 1.jemal a, siegel r, ward e, et al. cancer statistics, 2007. ca cancer j clin. 2007;57:4366.2.american cancer society. cancer facts and figures 2007. atlanta (ga): acs; 2007. available at:/downloads/stt/caff2007pwsecured.pdf.retrieved august 22, 2007.流行病學(xué)調(diào)查 患者1-年，5-年及10-年生

2、存率分別為76%，45%及38% 診斷時(shí)病灶處于原位(localized stage)的患者，5-年生存率為93%，但僅有19%患者診斷時(shí)處于此期 診斷時(shí)病灶局限或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的不同患者，5-年生存率分別為69%及30% 【2】2.american cancer society. cancer facts and figures 2007. atlanta (ga): acs; 2007. available at:/downloads/stt/caff2007pwsecured.pdf.retrieved august 22, 2007.eoc的治療原則e

3、oc的治療原則 手術(shù)治療是eoc最有效的治療手段之一v根據(jù)其目的分為3類：診斷性手術(shù)、治療性手術(shù)以及姑息性手術(shù)v根據(jù)腫瘤的組織學(xué)類型、臨床分期以及患者的一般情況采取相應(yīng)的手術(shù)方式 化療是eoc重要的輔助治療手段之一，手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療可以使部分晚期卵巢癌患者達(dá)到完全緩解，長(zhǎng)期無瘤生存化學(xué)藥物治療single-agent therapycombination chemotherapyintraperitoneal therapybiologic agentsimmunotherapymelphalanchlorambucilcyclophosphamidepaclitaxel+carboplati

4、npaclitaxel+cisplatincisplatin+cyclophosphamide干擾素細(xì)胞因子單抗疫苗化學(xué)藥物治療發(fā)展史toxinol paclitaxel topotecan gemcitabin 為了提高抗癌化學(xué)治療的療效，多采用聯(lián)合化療代替過去的單藥治療 每種腫瘤在臨床的最佳方案，一般只有45種 聯(lián)合化療的目的：在其毒性能為機(jī)體所耐受的條件下,盡可能加強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅，爭(zhēng)取達(dá)到cr，有希望獲得根治 確定聯(lián)合化療方案的原則：是選擇對(duì)某種腫瘤較敏感的幾種單藥組合為聯(lián)合方案，一般包括兩類以上作用機(jī)制不同的藥物，并要求所用各藥毒性不相重復(fù)。 還應(yīng)考慮：細(xì)胞增殖周期，藥物作用的生物

5、化學(xué)原理、藥動(dòng)學(xué)等化學(xué)藥物治療理想的化療方案化學(xué)藥物治療 聯(lián)合化療原則l 只有當(dāng)單藥治療同一腫瘤能獲得部分療效時(shí)才可用于聯(lián)合化療優(yōu)先考慮能使部分患者獲得完全緩解的藥物l 當(dāng)同類藥物中有幾種藥物可以選擇且療效相同時(shí)，應(yīng)遵循其毒性不與聯(lián)合化療中其他藥物的毒性疊加的原則加以選擇l 選擇藥物的最佳劑量和用法l 聯(lián)合化療應(yīng)定期實(shí)施，因?yàn)檠娱L(zhǎng)周期間歇時(shí)間會(huì)降低劑量強(qiáng)度，在最敏感的正常組織（骨髓）得以恢復(fù)的前提下，應(yīng)盡可能縮短周期間隔時(shí)間各期eoc化療方案 figoiii*gog = gynecologic oncology group 交界型腫瘤不建議作輔助化療 對(duì)i期(ia期和ib期)低分級(jí)，低風(fēng)險(xiǎn)的e

6、oc患者不建議作輔助化療【5】 對(duì)i期高分級(jí)高風(fēng)險(xiǎn)的eoc患者, gog建議患者接受化療【6】 推薦早期(figo i-iia)卵巢癌患者采用含卡鉑(auc*為5-7.5)的化療方案。若方案中卡鉑auc6，須與紫杉醇聯(lián)用【7】 *auccalvert公式計(jì)算曲線下面積5.hreshchyshyn mm, park rc, blessing ja, et al. the role of adjuvant therapy in stage i ovarian cancer. am j obstet gynecol. 1980;138:139-145.6.aletti gd, gallenberg

7、mm, cliby wa, et al.current management strategies for ovarian cancer.mayo clin proc. 2007 jun;82(6):751-70.7.du bois a, quinn m, thigpen t, et al. 2004 consensus statements on the management of ovarian cancer: final document of the 3rd international gynecologic cancer intergroup ovarian cancer conse

8、nsus conference (gcig occc 2004). ann oncol. 2005;16(suppl 8):viii7-viii12.各期eoc化療療程 figoiiigog protocol gog protocol 157157 treatment schedules treatment schedules3 cycles (standard) arm6 cycles armiv administration of paclitaxel,175 mg/m2 by 3 h infusioniv administration of paclitaxel,175 mg/m2 by

9、 3 h infusionplusplusplusplusiv administration ofcarboplatin, auc 7.5 by infusion over 30 minevery 3 weekiv administration ofcarboplatin, auc 7.5 by infusion over 30 minevery 3 week4 gog157對(duì)457名早期 (i期和ii期) 高風(fēng)險(xiǎn)eoc患者進(jìn)行pc方案3療程治療和6療程治療的比較研究【8】8.bell j, brady mf, young rc, et al. randomized phase iii tri

10、al of three versus six cycles of adjuvant carboplatin and paclitaxel in early stage epithelial ovarian carcinoma: a gynecologic oncology group study. gynecol oncol. 2006 sep;102:432-439. epub 2006 jul 24.3 cycles v.s. 6 cycles 5-年生存率分別為：81%和83%，p0.94 (rr=1.02, 95%ci=0.662-1.57) 5-年復(fù)發(fā)率分別為：25.4%和20.1%

11、，p0.18 (rr=0.761, 95%ci=0.512-1.13) 3療程組副反應(yīng)輕p6，須與紫杉醇聯(lián)用7.du bois a, quinn m, thigpen t, et al. 2004 consensus statements on the management of ovarian cancer: final document of the 3rd international gynecologic cancer intergroup ovarian cancer consensus conference (gcig occc 2004). ann oncol. 2005;16(

12、suppl 8):viii7-viii12.各期eoc化療方案 advanced4 gog0182-icon*5: 5-arm phase iii randomized trial of paclitaxel (p) and carboplatin (c) vs combination with gemcitabine (g), pegliposomal doxorubicin (d), or topotecan (t) in patients (pts) with advancedstage epithelial ovarian (eoc) or primary peritoneal (pp

13、c) carcinoma 【9】結(jié)論 聯(lián)合使用第三種化療藥不能提高患者腫瘤無進(jìn)展生存率(progression-free survival rate) 患者的疾病呈進(jìn)展趨勢(shì)9.bookman ma. gog0182-icon5: 5-arm phase iii randomized trial of paclitaxel (p) and carboplatin (c) vs combination with gemcitabine (g), pegliposomal doxorubicin (d), or topotecan (t) in patients (pts) with advance

14、dstage epithelial ovarian (eoc) or primary peritoneal (ppc) carcinoma abstract. j clin oncol. 2006;24(18s, suppl):5002.*icon=international collaborative ovarian neoplasm腹腔化療概況腹腔化療的優(yōu)點(diǎn)： 腫瘤局部的藥物濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于靜脈化療所能達(dá)到的安全劑量范圍內(nèi)的藥物濃度 對(duì)腫瘤的滲透和殺傷力強(qiáng)，同時(shí)降低了靜脈化療的毒副作用治療卵巢癌的新研究方向10.laurie e, thomas ko, janice k, et al. int

15、raperitoneal chemotherapy in the first-line treatment of women with stage iii epithelial ovarian cancer a systematic review with metaanalyses. cancer. 2007;109(4):692-7021990s至今，腹腔化療治療eoc的文獻(xiàn)共8篇，其中大型隨機(jī)研究3項(xiàng)研究結(jié)果提示ip化療將具有良好的應(yīng)用前景腹腔化療 研究現(xiàn)狀trialstreatments scheduleoutcomesiv armip armalberts ds. et al. 【11

16、】(gog 104)iv cisplatin, 100 mg/m2iv cyclophosphamide,600 mg/m2ip cisplatin, 100 mg/m2iv cyclophosphamide,600 mg/m2survival of 41 vs 49 months for the ip armmarkman m. et al. 【12】(gog 114)iv paclitaxel,135 mg/m2iv cisplatin, 75 mg/m2every 3 week6 cyclesiv carboplatin, auc 9, twiceiv paclitaxel,135 mg

17、/m2ip cisplatin at 100 mg/m2every 3 week6 cyclesoverall survival was52.5 vs 63.2 months for the ip armarmstrong dk. et al. 【13】(gog 172)iv paclitaxel,135 mg/m2, 24hiv cisplatin, 75 mg/m2every 3 week6 cyclesiv paclitaxel,135 mg/m2, 24hip cisplatin, 100 mg/m2, d2ip paclitaxel, 60 mg/m2, d8every 3 week

18、6 cyclesmedian progression-free survival was 18.3 vs 23.8 months for the ip armmedian overall survival was 49.7 vs 65.6 months for the ip arm11.alberts ds, liu py, hannigan ev, et al. intraperitoneal cisplatin plus intravenous cyclophosphamide versus intravenous cisplatin plus intravenous cyclophosp

19、hamide for stage iii ovarian cancer. n engl j med. 1996;335:1950-1955.12.markman m, bundy bn, alberts ds, et al. phase iii trial of standarddose intravenous cisplatin plus paclitaxel versus moderately high-dose carboplatin followed by intravenous paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small-vol

20、ume stage iii ovarian carcinoma: an intergroup study of the gynecologic oncology group, southwestern oncology group, and eastern cooperative oncology group. j clin oncol. 2001;19:1001-1007.腹腔化療 研究現(xiàn)狀ip化療副作用、患者依從性及患者生活質(zhì)量在armstrong dk. et al.【13】(gog 172)研究中，iv/ip組化療副作用嚴(yán)重?；颊叱霈F(xiàn)疼痛、乏力、骨髓抑制、胃腸道及神經(jīng)毒性病人依從性較差

21、，iv/ip組中僅有42%的患者完成了6療程治療。其中與ip治療導(dǎo)管密切相關(guān)的因素(catheter-related complications)為患者拒絕繼續(xù)接受治療的主要原因iv/ip組患者在接受治療的最初1年生活質(zhì)量較iv組患者差，1年后2組生活質(zhì)量評(píng)分相當(dāng)13.armstrong dk, bundy b, wenzel l, et al, gynecologic oncology group. intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. n engl j med. 2006;354:34-43.腹腔化療 研究現(xiàn)

22、狀 基于上述3個(gè)隨機(jī)分組研究得到的良好結(jié)論，nci在 2007年4月發(fā)表一篇clinical advisory：nci issues clinical announcement for preferred method of treatment for advanced ovarian cancer. (available at: /databases/alerts/ovarian_ip_chemo.html) 文中指出：腹腔化療的適應(yīng)征、具體化療方案、實(shí)施細(xì)則、對(duì)其他各期eoc的治療效果及在其他類型卵巢腫瘤中的應(yīng)用是亟待解決的問題鞏固治療 鞏固治療對(duì)降低復(fù)發(fā)率和

23、延長(zhǎng)生存時(shí)間無明顯幫助，在2004年gcig occc*會(huì)議中明確提出不應(yīng)將其列為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)治療組【14】“二次探查術(shù)”后腹腔內(nèi)注射32p【15】化療后全腹部放射治療【16】化療+干細(xì)胞支持療法14.varia ma, stehman fb, bundy bn, et al. intraperitoneal radioactive phosphorus (32p) versus observation after negative second-look laparotomy for stage iii ovarian carcinoma: a randomized trial o

24、f the gynecologic oncology group. j clin oncol. 2003;21:2849-2855.15.sorbe b. consolidation treatment of advanced ovarian carcinoma with radiotherapy after induction chemotherapy. int j gynecol cancer. 2003; 13(suppl 2):192-195.16.cure h, battista c, guastalla jp, et al. phase iii randomized trial o

25、f high-dose chemotherapy and peripheral blood stem cell support as consolidation in patients with advanced ovarian cancer: 5-year follow-up of gineco/fnclcc/sfgm-tc study abstract. proc am soc clin oncol. 2004;23: 449a. abstract 5006.*gcig occc=gynecologic cancer intergroupovarian cancer consensus c

26、onference維持治療 markman et al.報(bào)道在一線化療方案有效的基礎(chǔ)上，持續(xù)使用12個(gè)月紫杉醇化療較僅使用3個(gè)月化療的患者無復(fù)發(fā)生存時(shí)間延長(zhǎng)，總體生存時(shí)間無差異【17】 gog 212是一正在進(jìn)行的大規(guī)模隨機(jī)分組試驗(yàn)：在一線化療方案有效的基礎(chǔ)上，比較使用12療程紫杉醇維持治療、12療程紫杉醇聚氨葡糖維持治療和隨訪觀察組之間的療效差別17.markman m, liu py, wilczynski s, et al. phase iii randomized trial of 12 versus 3 months of maintenance paclitaxel in pati

27、ents with advanced ovarian cancer after complete response to platinum and paclitaxel-based chemotherapy: a southwest oncology group and gynecologic oncology group trial. j clin oncol. 2003;21:2460-2465.新輔助化療概況適應(yīng)征： 診斷時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者 診斷時(shí)已存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，i還v期患者 新輔助化療可提高晚期eoc患者的手術(shù)切除率，術(shù)中殘留腫瘤組織2cm可能性增加，患者手術(shù)過程較安全，術(shù)中輸血減

28、少，手術(shù)時(shí)間縮短，手術(shù)死亡率減低新輔助化療遠(yuǎn)期效果對(duì)后期是否行姑息手術(shù)具有指導(dǎo)意義暫時(shí)未見大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)報(bào)道, 術(shù)后生存率的報(bào)道存在爭(zhēng)議復(fù)發(fā)性eoc的化學(xué)藥物治療復(fù)發(fā)是指經(jīng)過滿意的腫瘤減滅術(shù)和正規(guī)足量的化療達(dá)到臨床完全緩解，停藥半年后臨床上再次出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的證據(jù)卵巢癌復(fù)發(fā)的證據(jù)和跡象包括：vca125升高v體檢發(fā)現(xiàn)腫塊v影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫塊v出現(xiàn)腹水v不明原因腸梗阻出現(xiàn)2項(xiàng)即可認(rèn)為腫瘤復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)性eoc的化學(xué)藥物治療分型 ： 化療敏感型化療敏感型：初次采用以鉑類藥物為基礎(chǔ)的治療有明 確反應(yīng)，并達(dá)到臨床緩解，停用化療6個(gè)月以上病灶復(fù)發(fā) 化療耐藥型：化療耐藥型：患者對(duì)初次化療有效，但是在完成化療后

29、6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，應(yīng)考慮對(duì)鉑類耐藥 持續(xù)性卵巢癌持續(xù)性卵巢癌：是指已經(jīng)完成初次化療并且明顯緩解，但存在殘余病灶的患者 難治型卵巢癌：難治型卵巢癌：是指化療沒有產(chǎn)生最小有效反應(yīng)的患者，包括初次化療期間腫瘤穩(wěn)定或腫瘤進(jìn)展者復(fù)發(fā)性eoc的化學(xué)藥物治療復(fù)發(fā)后中位生存率約為2年治療原則治療原則姑息治療緩解癥狀而不是為了治愈患者生活質(zhì)量復(fù)發(fā)性eoc的化學(xué)藥物治療trialstypetreatments scheduleoutcomescombination armsingle-agent armicon4-ago-ovrplatinum-sensitivepaclitaxel + platinumplat

30、inum2-year survival rate of 57% vs 50%ago-ovr 【18】platinum-sensitivegemcitabinegemcitabine carboplatincarboplatincarboplatincarboplatinoverall response rate was 47.2% vs 30.9%median progression-free survival was 8.6 vs 5.8 monthsoverall survival was no difference化療敏感型復(fù)發(fā)性eoc的治療聯(lián)合化療18.pfisterer j, pla

31、nte m, vergote i, et al. gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: an intergroup trial of the ago-ovar, the ncic ctg, and the eortc gcg. j clin oncol. 2006 oct 10;24:4699-4707.拓?fù)涮婵?(和美新)20%-21%對(duì)曾接受過放、化療的卵巢癌患者可產(chǎn)生較為嚴(yán)重的骨髓抑吉西他濱 (

32、健擇)15%-20%粒細(xì)胞減少、血小板減少、疲勞、肌肉酸痛、皮疹和發(fā)熱多西紫杉醇 (泰素帝)20%-35%骨髓毒性、粘膜炎、過敏反應(yīng) 脂質(zhì)體阿霉素25.9%掌-跖肌紅斑、感覺遲鈍 口服足葉乙甙25%起骨髓增生不良和急性白血病異環(huán)磷酰單用，14%-20%出血性膀胱炎和骨髓抑制在對(duì)烷化劑耐藥的卵巢癌中，與順鉑聯(lián)用，45%大劑量異環(huán)磷酰胺與小劑量順鉑聯(lián)用，71.5%六甲嘧胺15%-25%胃腸道反應(yīng)、血液學(xué)毒性、神經(jīng)毒性復(fù)發(fā)性eoc的化學(xué)藥物治療 耐藥型復(fù)發(fā)性eoc的常用治療藥物復(fù)發(fā)性eoc的化學(xué)藥物治療 二線化療藥物總的有效率只有10%20%左右；對(duì)未曾用過紫杉醇的患者可推薦采用紫杉醇其他治療方法：

33、 激素治療v激素調(diào)節(jié)機(jī)制是否具有關(guān)鍵性作用仍然不清楚v已有激素治療藥物進(jìn)入卵巢癌臨床試驗(yàn)，大多數(shù)用于復(fù)發(fā)性和難治性卵巢癌的治療，結(jié)果表明激素治療具有一定的療效和較少的副反應(yīng)復(fù)發(fā)性eoc的化學(xué)藥物治療 已用于復(fù)發(fā)性eoc的激素治療研究 支持治療藥物反應(yīng)率試驗(yàn)研究他莫昔芬總反應(yīng)率13%，其中完全反應(yīng)率4%，部分反應(yīng)率9%perez-gracia jl, carrasco em. tamoxifen therapy for ovarian cancer in theadjuvant and advanced settings: systematic review of the literature

34、andimplications for future research. gynecol oncol, 2002, 84: 201-209.孕激素完全反應(yīng)率為2.3%，部分反應(yīng)率為4.9%wilailak s, linasmita v, srisupundit s. phase ii study of high-dose megestrol acetate in platinum-refractory epithelial ovarian cancer. anticancerdrugs, 2001, 12: 719-724.gnrh擬似物(leuprolide acetate,亮丙瑞林)11/

35、68個(gè)患者疾病穩(wěn)定，疾病穩(wěn)定患者的中位生存期為17個(gè)月，而所有患者的中位生存期為4個(gè)月grundker c, emons g. role of gonadotropin-releasing hormone (gnrh) in ovarian cancer. rep rod biol endocrinol, 2003,1: 65-68.gnrh拮抗劑 (cetrorelix,西曲瑞克)18%患者獲部分緩解，35%的患者疾病穩(wěn)定112個(gè)月verschraegen cf, westphalen s, huw, et al. phase ii study of cetrorelix, a lutein

36、izing hormone-releasing hormone antagonist in patientswith platinum-resistant ovarian cancer. gynecol oncol, 2003, 90: 552-559.eoc化學(xué)藥物治療難點(diǎn)化療耐藥藥物對(duì)癌細(xì)胞的選擇性不高細(xì)胞對(duì)藥物易于產(chǎn)生耐藥性原發(fā)性耐藥（天然耐藥），繼發(fā)耐藥（獲得性耐藥）藥理學(xué)原因：到達(dá)癌細(xì)胞的藥物濃度不夠細(xì)胞動(dòng)力學(xué)原因：用藥的品種或時(shí)間不符合癌細(xì)胞的動(dòng) 力學(xué)，未遇到敏感時(shí)相的癌細(xì)胞免疫學(xué)原因：藥物過分抑制機(jī)體免疫細(xì)胞本身生理、生化改變，多藥耐藥基因，腫瘤微環(huán)境致基因變異等多藥耐藥多藥耐藥

37、機(jī)制經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制 dna損傷修復(fù)系統(tǒng)失調(diào) p53基因突變 細(xì)胞凋亡通路受阻 vs 細(xì)胞存活通路激活腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的化療耐藥腫瘤干細(xì)胞與化療耐藥多藥耐藥機(jī)制經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制 dna損傷修復(fù)系統(tǒng)失調(diào) p53基因突變 細(xì)胞凋亡通路受阻 vs 細(xì)胞存活通路激活腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的化療耐藥腫瘤干細(xì)胞與化療耐藥經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制abc（atp binging cassette）型膜載體蛋膜載體蛋白家族白家族abc轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白能夠?qū)ㄗ仙纪轭愒趦?nèi)的多種抗腫瘤藥物排出細(xì)胞外，從而降低細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，使細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性 成員：p-糖蛋白、多藥耐藥相關(guān)蛋白、乳腺癌耐藥蛋白以及肺耐藥相關(guān)蛋白經(jīng)典的

38、多藥耐藥機(jī)制經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制 abc (atp binging cassette)型膜載體蛋白家族：p-糖蛋白 (p-gp, abcb1)多藥耐藥相關(guān)蛋白 (mrp1, abcc1)乳腺癌耐藥蛋白 (bcrp1, abcg2)經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制abc (atp binging cassette)型膜載體蛋白家族p-糖蛋白 (p-gp) mdr1基因編碼的單鏈跨膜蛋白 特異性向胞外轉(zhuǎn)運(yùn)疏水藥物 體外實(shí)驗(yàn)：多種對(duì)紫杉醇耐藥的卵巢癌細(xì)胞系高表達(dá)p-gp，且其表達(dá)強(qiáng)度與紫杉醇的敏感性呈負(fù)相關(guān) 臨床應(yīng)用：可作為生存期的預(yù)測(cè)指標(biāo) p-gp的表達(dá)與患者生存期縮短呈顯性負(fù)相關(guān) p-gp的高表達(dá)可顯著降低患者

39、對(duì)化療藥物的敏感經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制abc (atp binging cassette)型膜載體蛋白家族多藥耐藥相關(guān)蛋白 (multi-drug resistance-associated protein 1, mrp1 ) 抗癌藥物與gsh 結(jié)合后由細(xì)胞核移至細(xì)胞質(zhì)由mrp結(jié)合泵出細(xì)胞予以解毒 gsh解毒系統(tǒng)是機(jī)體重要的保護(hù)機(jī)制之一，其活性增高也是mdr出現(xiàn)的原因之一多藥耐藥機(jī)制經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制 dna損傷修復(fù)系統(tǒng)失調(diào) p53基因突變 細(xì)胞凋亡通路受阻 vs 細(xì)胞存活通路激活腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的化療耐藥腫瘤干細(xì)胞與化療耐藥dna損傷修復(fù)系統(tǒng)失調(diào)dna損傷修復(fù)系統(tǒng)失調(diào)dna損傷修復(fù)能力增強(qiáng) 是導(dǎo)致

40、卵巢癌順鉑耐藥的主要原因 由ddp-dna加合物引起的dna損傷主要通過核苷酸切除修復(fù)途徑 (nucleotide-excision repair system, ner)修復(fù) 該途徑包括損傷識(shí)別、切開、切除、修復(fù)合成和dna連接等5個(gè)步驟 ercc1基因產(chǎn)物參與dna損傷的識(shí)別/切除，是ner的限速步驟dna損傷修復(fù)系統(tǒng)失調(diào)dna損傷修復(fù)系統(tǒng)失調(diào)dna損傷修復(fù)能力增強(qiáng) ercc1與xpf 形成的異二聚體具有結(jié)構(gòu)特異性的dna核酸內(nèi)切酶活性，在損傷位點(diǎn)的5切開dna單鏈 selvakumaran等應(yīng)用蛋白印跡證實(shí)在ddp耐藥細(xì)胞株a2780/c200、ovcar4和ovcar10中，ercc1

41、蛋白表達(dá)水平明顯升高 體外的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)，應(yīng)用ercc1的反義寡核苷酸可增加卵巢癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性dna損傷修復(fù)系統(tǒng)失調(diào)dna損傷修復(fù)系統(tǒng)失調(diào)dna錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair, mmr) 系統(tǒng) 錯(cuò)配修復(fù)蛋白，如hmsh2和hmlh1，可識(shí)別和修復(fù)損傷或是錯(cuò)配的dna，從而保持遺傳信息的正確無誤 mmr系統(tǒng)的缺失是與卵巢癌耐藥潛在相關(guān)的分子事件 卵巢癌細(xì)胞系在順鉑的誘導(dǎo)下，呈現(xiàn)mmr的缺失，提示其與順鉑耐藥相關(guān) mmr缺失與卵巢癌順鉑耐藥的相關(guān)性的體內(nèi)研究較少，且樣本量較小，呈現(xiàn)出不同的結(jié)果 有學(xué)者認(rèn)為，mmr缺失可能參與順鉑的獲得性耐藥*helleman j

42、, van staveren il , dinjens wn , et al . mismatch repair and treatment resistance in ovarian cancer . bmc cancer 2006, 6:201-210. 多藥耐藥機(jī)制經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制 dna損傷修復(fù)系統(tǒng)失調(diào) p53基因突變 細(xì)胞凋亡通路受阻 vs 細(xì)胞存活通路激活腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的化療耐藥腫瘤干細(xì)胞與化療耐藥p53基因突變p53基因突變p53蛋白具有調(diào)控細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制血管生成和dna修復(fù)等作用 p53基因分為野生型(wt)與突變型(mt)，其基因類型決定卵巢癌對(duì)以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)

43、合化療的效應(yīng) wt p53為一種抑癌基因，不僅能抑制那些促進(jìn)失控細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖相關(guān)的基因表達(dá)，也能活化抑制失控細(xì)胞異常增殖的基因，發(fā)揮其抗腫瘤作用p53基因突變p53基因突變腫瘤細(xì)胞中存在wt p53表達(dá)的卵巢癌患者對(duì)鉑類藥物化療有良好的效果 突變的p53基因還可以選擇性上調(diào)多藥耐藥蛋白(mdr-1)表達(dá)從而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)化療藥物的排出，使腫瘤細(xì)胞凋亡受抑制，同時(shí)對(duì)凋亡的敏感性下降產(chǎn)生耐藥多藥耐藥機(jī)制經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制 dna損傷修復(fù)系統(tǒng)失調(diào) p53基因突變 細(xì)胞凋亡通路受阻 vs 細(xì)胞存活通路激活腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的化療耐藥腫瘤干細(xì)胞與化療耐藥細(xì)胞凋亡通路受阻x-連鎖凋亡抑制蛋白(xiap) 過表達(dá)

44、xiap可誘導(dǎo)akt磷酸化, 細(xì)胞凋亡受阻 下調(diào)xiap的表達(dá)則可通過活化caspase-3來誘導(dǎo)akt的剪切，從而引起細(xì)胞凋亡化療敏感卵巢癌細(xì)胞株 (a2780 , ov2008 , ovcar-3) 中，順鉑可以下調(diào)xiap 蛋白水平， 并且可以誘導(dǎo)caspase-3 和caspase-9的活化，從而引起細(xì)胞凋亡，但在耐藥株 (a2780-cp) 中沒有此現(xiàn)象細(xì)胞凋亡通路受阻x-連鎖凋亡抑制蛋白(xiap) 我們的研究運(yùn)用反義xiap處理卵巢癌順鉑耐藥細(xì)胞，使得過表達(dá)的xiap得到抑制，則可激活caspase-3，引起細(xì)胞凋亡以上實(shí)驗(yàn)證明，xiap 可能是卵巢癌細(xì)胞化療敏感性的重要決定因素

45、細(xì)胞凋亡通路受阻bcl-xl和bcl-2 bcl-xl和bcl-2通過調(diào)節(jié)線粒體細(xì)胞色素c的釋放而抑制凋亡 我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，bcl-xl和bcl-2的過表達(dá)均與卵巢癌細(xì)胞耐藥性增加相關(guān)。增強(qiáng)bcl-xl的表達(dá)，可使卵巢癌細(xì)胞a2780產(chǎn)生化療耐藥；而下調(diào)bcl-2的表達(dá)則可明顯增加卵巢癌細(xì)胞對(duì)多柔比星的敏感性 bcl-xl的表達(dá)與接受鉑類藥物化療的卵巢癌患者的無病生存期相關(guān)細(xì)胞凋亡通路受阻fas相關(guān)區(qū)域蛋白樣白介素-1轉(zhuǎn)換酶抑制蛋白(fadd-like interleukin-1- converting enzyme inhibitory protein, flip) 通過抑制fas受體介

46、導(dǎo)的死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物(death inducedsignaling complex,disc)的形成而抑制凋亡 增強(qiáng)flip的表達(dá)可抑制順鉑誘導(dǎo)的凋亡，而運(yùn)用rnai干擾flip的表達(dá)則可使卵巢癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性增加細(xì)胞凋亡通路受阻flip通過抑制fas受體介導(dǎo)的死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物的形成而抑制凋亡 細(xì)胞凋亡通路受阻jnk/p38 mapk信號(hào)途徑(mitogen-active prtein kinase，mapk, 絲裂原活化蛋白激酶)jnk/p38 mapk信號(hào)通路在順鉑敏感細(xì)胞株ov2008中激活成都明顯超過耐藥細(xì)胞細(xì)胞株c13k。如果在加入順鉑前用jnk和p38mapk抑制劑sb20

47、2190進(jìn)行處理，擇細(xì)胞株2008對(duì)順鉑的耐藥性明顯提高我們?cè)陧樸K敏感株a2780和順鉑耐藥株a2780/ddp中也得到了累死結(jié)論，在a2780/ddp細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定高表達(dá)野生型jnk可增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)順鉑敏感性細(xì)胞存活通路激活細(xì)胞存活通路激活 pi3k/akt通路 臨床樣本中高度磷酸化激活的akt的表達(dá)為36%-68% pi3k的催化亞基和pten的低表達(dá)均可激活akt 腫瘤抑制基因pten可負(fù)調(diào)節(jié)pi3k/akt通路 pi3k高表達(dá)，活性akt的組成性表達(dá)以及運(yùn)用rnai技術(shù)降低pten的表達(dá)均可增加卵巢癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的抵抗細(xì)胞存活通路激活細(xì)胞存活通路激活 pi3k/akt通路多藥耐藥機(jī)制經(jīng)典的多

48、藥耐藥機(jī)制 dna損傷修復(fù)系統(tǒng)失調(diào) p53基因突變 細(xì)胞凋亡通路受阻 vs 細(xì)胞存活通路激活腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的化療耐藥腫瘤干細(xì)胞與化療耐藥腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的化療耐藥微環(huán)境耐藥機(jī)制微環(huán)境耐藥機(jī)制微環(huán)境耐藥機(jī)制微環(huán)境耐藥機(jī)制，即腫瘤細(xì)胞的存活和生長(zhǎng)所依賴的器官微環(huán)境可通過信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)不同耐藥基因表達(dá)來影響腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性 纖維粘連蛋白(fibronectin, fn)是一種重要的細(xì)胞外基質(zhì)，與腫瘤細(xì)胞粘附分子受體（如v1）結(jié)合，對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、遷移等過程具有重要的調(diào)節(jié)作用 腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的化療耐藥粘附耐藥模型粘附耐藥模型在體外實(shí)驗(yàn)中，腫瘤細(xì)胞與fn的粘附可以引起腫瘤細(xì)胞的化療耐藥，這種特

49、殊的耐藥現(xiàn)象稱作細(xì)胞粘附介導(dǎo)的耐藥(cell adhesion-mediated drug resistance, cam-dr) 我們?cè)谇捌谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，fn鋪板后接種細(xì)胞形成的粘附耐藥模型，對(duì)化療藥物紫杉醇、喜樹堿類和順鉑的敏感性顯著降低，是一種多藥耐藥模型 粘附耐藥模型模擬了腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)粘附過程，是研究腫瘤微環(huán)境對(duì)腫瘤細(xì)胞作用的三維模型，又兼具多藥耐藥的特性；與二維培養(yǎng)的耐藥模型相比，更好地反映了腫瘤耐藥實(shí)際情況，是一種新型三維耐藥模型腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的化療耐藥fn/akt2/survivin信號(hào)通路在紫杉醇耐藥機(jī)制中的作用腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)(fn)粘附后激活akt2/surviv

50、in存活信號(hào)通路，抑制細(xì)胞凋亡運(yùn)用rnai技術(shù)下調(diào)akt2表達(dá)可增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)紫杉醇的敏感性多藥耐藥機(jī)制經(jīng)典的多藥耐藥機(jī)制 dna損傷修復(fù)系統(tǒng)失調(diào) p53基因突變 細(xì)胞凋亡通路受阻 vs 細(xì)胞存活通路激活腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的化療耐藥腫瘤干細(xì)胞與化療耐藥腫瘤干細(xì)胞與化療耐藥腫瘤干細(xì)胞的特征在腫瘤細(xì)胞群體中數(shù)量非常少在腫瘤細(xì)胞群體中數(shù)量非常少restriction to a small minority of the total tumor population多項(xiàng)分化潛能多項(xiàng)分化潛能multipotent differentiation into nontumorigenic cells能再現(xiàn)腫瘤表型能

51、再現(xiàn)腫瘤表型reproducible tumor phenotype自我更新能力自我更新能力self-renwal具有某種特征表面標(biāo)志，可識(shí)別具有某種特征表面標(biāo)志，可識(shí)別expression of distinctive cell surface markers, permitting consistent isolation腫瘤干細(xì)胞與化療耐藥a. 經(jīng)典腫瘤細(xì)胞耐藥模型b.腫瘤干細(xì)胞模型c.“獲得性耐藥”干細(xì)胞模型d.內(nèi)源性耐藥模型腫瘤干細(xì)胞與化療耐藥zhang et al. 報(bào)道，在卵巢癌病人的腹水中可富集到自我更新能力強(qiáng)的細(xì)胞亞群，在對(duì)該細(xì)胞群進(jìn)行詳細(xì)研究中發(fā)現(xiàn)，該群細(xì)胞對(duì)化療藥物不敏感

52、，高表達(dá)abcg2基因，具有干細(xì)胞特征，稱為ovarian cancer-initiating cellsyu et al. 在對(duì)乳腺癌stem cell 特征進(jìn)行研究的時(shí)候發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用化療藥物篩選可富集到具有自我更新潛能的腫瘤細(xì)胞，其中cd44+cd24-/lowlin-細(xì)胞達(dá)76%，這些細(xì)胞也能高表達(dá)abcg2基因近年來對(duì)化療藥物不敏感，高表達(dá)某個(gè)多藥耐藥基因(abcg2)，逐漸成為公認(rèn)的腫瘤干細(xì)胞的特征*zhang s, balch c, chan mw, et al. identification and characterization of ovarian cancer-initia

53、ting cells from primary human tumors. cancer res. 2008 jun 1;68(11):4311-20. let-7 regulates self renewal and tumorigenicity of breast cancer cells. cell. 2007 dec 14;131(6):1109-23. dalerba p, cho rw, clarke mf. cancer stem cells: models and concepts. annu rev med 2007;58:26784.腫瘤干細(xì)胞與化療耐藥治療方案多藥耐藥逆轉(zhuǎn)

54、策略臨床逆轉(zhuǎn) 優(yōu)化化療方案 規(guī)范化療 腹腔化療 針對(duì)耐藥機(jī)制的逆轉(zhuǎn)mdr調(diào)節(jié)劑 地西他濱 基因治療多藥耐藥逆轉(zhuǎn)策略臨床逆轉(zhuǎn) 優(yōu)化化療方案 規(guī)范化療 腹腔化療 針對(duì)耐藥機(jī)制的逆轉(zhuǎn)mdr調(diào)節(jié)劑 地西他濱 基因治療多藥耐藥逆轉(zhuǎn)策略mdr調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)劑valspodar (psc833) 為環(huán)胞素d衍生物，只需極低的濃度即可抑制atpase和p-gp的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，屬于多藥耐藥調(diào)節(jié)劑 nci登記了19個(gè)臨床試驗(yàn) (iiii期)/search/resultsclinicaltrialsadvanced.aspx?protocolsearchid=5006597環(huán)孢霉素a他莫昔芬多藥耐藥逆轉(zhuǎn)策略mdr調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)劑valspodar (psc833) 2