2020肝癌治療進(jìn)展年盤(pán)點(diǎn)全文

1、2020肝癌治療進(jìn)展年度盤(pán)點(diǎn)(全文)【摘要】我國(guó)乙肝疫苗接種全面施行近30年，乙肝病毒的感染率有所 下降，但肝癌的發(fā)病率和病死率仍高居不下。目前，肝癌的治療模式已 從單一的局部治療轉(zhuǎn)變?yōu)榘ㄊ中g(shù)、消融、介入、靶向、免疫治療等有 機(jī)結(jié)合的多學(xué)科綜合治療。相比局部治療而言，肝癌的藥物治療領(lǐng)域在 2020年取得了令人礪目的進(jìn)展。本文將從局部治療和全身治療兩方面系 統(tǒng)地總結(jié)今年的肝癌研究進(jìn)展?！娟P(guān)鍵詞】肝細(xì)胞癌；多學(xué)科綜合治療；靶向治療；免疫治療在乙肝疫苗接種全面施行近30年之際，我國(guó)依然是肝癌高發(fā)國(guó)家。 近年來(lái)，肝癌的治療已經(jīng)從單一的局部治療轉(zhuǎn)變?yōu)槎鄬W(xué)科綜合治療，也 就是局部治療結(jié)合全身治療的模式，

2、并給患者帶來(lái)了顯著的腫瘤學(xué)獲益。 2020年,全球遭遇了罕見(jiàn)的新冠肺炎疫情，醫(yī)學(xué)相關(guān)從業(yè)人員在致力于 新冠肺炎硏究的同時(shí)，依然在各自的既定研究領(lǐng)域取得了不俗成果。肝 癌治療方面也有不少重要的研究進(jìn)展。本文對(duì)這不平凡的一年肝癌臨床 治療硏究領(lǐng)域進(jìn)行概要盤(pán)點(diǎn)。01局部治療 率為42.4% ( 14/33 )0隨后均可進(jìn)行R0手術(shù)切除，沒(méi)有 觀察到嚴(yán)重并發(fā)癥或術(shù)后死亡病例。中位隨訪時(shí)間為7.2個(gè)月，中位無(wú) 復(fù)發(fā)生 存(recurrence free survival, RFS )時(shí)間和中位總生存(overall survival , OS )時(shí)間分別為3.9個(gè)月和6.5個(gè)月(5)。上述兩個(gè)研究提 示

3、， TKI和PD-1抑制劑的聯(lián)合治療是中晚期HCC轉(zhuǎn)化治療安全 有效的 選擇。長(zhǎng)期以來(lái)，肝細(xì)胞癌術(shù)后是否需要輔助治療也是研究的熱點(diǎn)。今年6 月，一項(xiàng)多中心研究探索了肝癌根治術(shù)后碘1311美妥昔單抗的輔助 治療作用。硏究納入156例CD147表達(dá)的HCC患者，治療組患者于術(shù) 后46周進(jìn)行1次肝動(dòng)脈注射碘1311美妥昔單抗，結(jié)果治療組患者 的5年RFS時(shí)間相比空白對(duì)照組顯著提升(43.4% :21.7%,P = 0.0031 ), 提示該輔助方案可改善患者預(yù)后，也提示了肝癌患者應(yīng)根據(jù)生物標(biāo)記 物進(jìn)行亞群細(xì)分，進(jìn)行更加精準(zhǔn)的方案制定和管理。今年ASCO年會(huì)上 也報(bào)告了侖伐替尼聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療 (t

4、ransarterial chemoembolization , TACE )用于術(shù)后有高復(fù)發(fā)風(fēng) 險(xiǎn)HCC患者輔助治 療(LANCE硏究)的多中心、前瞻性隊(duì)列硏究中期分析結(jié)果。該硏究共入 組90例有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的根治術(shù)后患者(大 血管或膽管侵犯/腫瘤破裂 或漫潤(rùn)?quán)徑鞴?口級(jí)微血管侵犯且合并以下中任何一項(xiàng)：腫瘤數(shù)目個(gè) 腫瘤最大徑8cm腫瘤邊緣不清晰或無(wú)完整包膜)。結(jié)果顯示，侖伐替尼 聯(lián)合TACE組患者的中位無(wú)病 生存(disease free survival, DFS )時(shí)間顯 著長(zhǎng)于單純 TACE 組(12.0 個(gè)月：8.0 個(gè)月；HR 二 0.5 , P 二 0.0359 )(5)。 初

5、步提示侖伐替尼聯(lián)合TACE的輔助治療有效且安全，可延長(zhǎng)術(shù)后有高 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)HCC患者的無(wú)進(jìn)展生存期。另一項(xiàng)同樣以介入作為術(shù)后輔助 治療手段的研究的中期結(jié)果也受到關(guān)注。該研究是一項(xiàng)前瞻性 開(kāi)放標(biāo) 簽、m期、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。入組患者為127例術(shù)后病理提示伴有微血管 侵犯的HCC患 者，隨機(jī)納入治療組和隨訪組，治療組患者接受術(shù)后2 個(gè)療程的 FOLFOX方案肝動(dòng)脈灌注化療(hepatic arterial infusion chemotherapy , HAIC ) 0結(jié)果顯示治療組患者6、12、18個(gè)月的OS率 分別為100.0%、97.7%和97.7% ；隨訪組患者分別為94.5%、89.6%和 7

6、8.5%(P = 0.037)o治療組患者6x12x18個(gè)月的DFS率分別為84.7%、 61.8%和58.7% ；隨訪組患者分別為62.9%、48.1%和38.6% ( P二 0.023 )(6)o該研究的中期分析結(jié)果提示肝切除術(shù)后輔助HAIC治療可提 高伴微血管侵犯的HCC患者的OS時(shí)間和DFS時(shí)間。放療技術(shù)的進(jìn)步使其在肝癌治療方面嶄露頭角，但其適用范圍仍需要 進(jìn)一步探討。今年一項(xiàng)亞洲多中心研究對(duì)比了體部立體定向放射治 療 (stereotactic body radiotherapy , SBRT )與射頻消融(radiofrequency ablation , RFA )的療效，發(fā)現(xiàn)S

7、BRT組和RFA組患者3年累積局部復(fù) 發(fā)率分別為21.2%和27.9%(P0.001 )，其中SBRT對(duì)體積大、膈以下、 TACE后復(fù)發(fā)的腫瘤有更佳的局部控制 率，提示SBRT可能是RFA的 有效替代方法。另外，放療在治療門靜脈癌栓方面亦有一定的優(yōu)勢(shì)。 有研究報(bào)道，對(duì)于可完整切除的合并門靜脈癌栓的肝癌，術(shù)前行新輔助 放療可改善患者的預(yù)后。在目前的臨床實(shí)踐中，放療仍是不適宜手術(shù) 切除及射頻消融治療小肝癌患者的一種有效治療方案，也可與其他治療 手段有機(jī)聯(lián)合使用。1.2介入治療TACE是不能手術(shù)的中晚期肝癌最常用的治療手段之 但其在改善患者預(yù)后方面尚不能令人滿意。而經(jīng)改進(jìn)后的HAIC則展現(xiàn) 出了更優(yōu)

8、的治療潛能。2019年中山大學(xué)腫瘤防治中心石明教授團(tuán)隊(duì)在 JAMA Oncology上發(fā)表硏究，對(duì)比了 HAIC和索拉菲尼在中 晩期肝癌中的應(yīng)用，結(jié)果認(rèn)為索拉非尼聯(lián)合HAIC治療對(duì)比索拉菲尼單藥可顯著 延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間（13.37個(gè)月：7.13個(gè)月,P 7 cm.無(wú)大 血管侵犯或 肝外轉(zhuǎn)移的成年（18歲）患者1 ：1隨機(jī)接受HAIC（n二159 ）或TACE （n二156）治療。結(jié)果顯示，接受HAIC患者 的 中位OS時(shí)間高于TACE組（23.1個(gè)月:16.07個(gè)月）。與TACE 組 相比，HAIC組患者的客觀緩解率（objective response rate , ORR ） 更高（RE

9、CIST :45.9% : 17.9% ,P0.001 ;mRECIST :48.4% : 32.7% , P=0.004 ）, mPFS 時(shí)間更長(zhǎng)（9.63 個(gè)月：5.40 個(gè)月，P0.001 ） f而且有更多的轉(zhuǎn)化手術(shù)病例（23.8% : 11.5%, P二 0.004 ）【9】。該硏究 證實(shí)，在不可切除HCC患者中，HAIC在腫瘤 的有效率和轉(zhuǎn)化切除方面展現(xiàn)出了令人驚訝的效果。同時(shí)，石明教授在 ESMO年會(huì)的另一個(gè)壁報(bào)研究中回顧性分析了侖伐替尼+特瑞晉利單抗 + HAIC對(duì)比侖伐 替尼單藥治療157例晚期肝癌患者的有效性和安全 性。研究結(jié)果顯示，三聯(lián)治療組患者顯示出更長(zhǎng)的PFS時(shí)間（門.

10、1個(gè) 月:5.1個(gè)月，P0.001 ）;更長(zhǎng)的OS時(shí)間（未達(dá)到：11個(gè)月，P0.001 ）;更高的 DCR 率（RECIST 或 mRECIST : 90.1 % : 72.1 %, P = 0.005 ）;以 及更高的 ORR （ RECIST : 59.2% : 9.3% , P0.001 ; mRECIST : 67.6%: 16.3%, P0.001 ） a】，表明HAIC聯(lián)合侖伐替尼和特瑞晉 利 單抗可顯著改善晚期肝癌患者的療效。以上研究初步顯示出HAIC在中晚期肝癌中前所未有的令人滿意的作用。02全身治療2.1靶向治療近幾年，靶向藥物治療肝癌獲得了多個(gè)突破性進(jìn)展，肝癌靶向治療藥物也

11、 不再是索拉非尼一枝獨(dú)秀。首先，瑞戈非尼奠定了索拉非 尼治療進(jìn)展后 的二線治療地位，緊接舂，REFLECT硏究確定了侖伐替 尼在肝癌一線 治療中的地位，成為繼索拉非尼后第二個(gè)HCC的有效藥物。今年 ASCO年會(huì)的口頭報(bào)告中，有兩項(xiàng)單用靶向藥物的硏究。一項(xiàng)為阿帕 替尼二線治療中國(guó)晚期肝癌患者的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲rri期研 究?；颊唠S機(jī)分為阿帕替尼組(nZZ261 )和安慰劑組(n二132)。 結(jié)果顯示，阿帕替尼組的療效明顯優(yōu)于安慰劑組(mOS : 8.7個(gè)月：6.8 個(gè)月，HR=0.785 , P = 0.0476 ; PFS : 4.5 個(gè)月：1.9 個(gè)月，HR=0.471 , P0.00

12、01 ;ORR : 10.7% : 1.5% ) (1)。結(jié)論認(rèn)為，阿帕 替尼可顯著延長(zhǎng)一線耐藥的晚期HCC患者的OS時(shí)間和PFS時(shí)間，患 者耐受性好，可安全可控。另一項(xiàng)則是多納非尼對(duì)比索拉非尼一線治療 晚期HCC的開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、多中心H/III期試驗(yàn)。共納入668例患 者，以1 : 1隨機(jī)分組。結(jié)果顯示，多納非尼組患者相比索拉非尼組 獲得了更長(zhǎng)的OS時(shí)間(mos：120個(gè)月：10.1個(gè)月，HR二0.839, P -0.0446 ),但是mPFS、ORR和DCR無(wú)顯著差異。多納非尼組患 者n3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率更低(57.4%: 67.5%, P二0.0082)【4。這 是 索拉非尼上市13年

13、以來(lái)，首次有單藥三期臨床研究展現(xiàn)出其有效性。2. 2免疫治療 近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor, ICI)掀起了腫瘤治療領(lǐng)域的一場(chǎng)革命。單藥治療方面，繼CheckMate040和KEYNOTE-224研究分別奠定了納武利尤單抗和帕 博利珠單抗在肝癌二線治療的地位后，in期臨床研究和沖擊一線治療的 硏究隨之展開(kāi)。納武利尤單抗一線治療晚期肝癌的CheckMate459硏究 結(jié)果顯示，患者OS時(shí)間達(dá)到16.4個(gè)月，雖然 對(duì)比索拉非尼（中位OS 時(shí)間為14.7個(gè)月）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其客觀反應(yīng)率和完全緩解率均優(yōu)于 索拉非尼。帕博利珠單抗的m期臨床試 驗(yàn)（K

14、EYNOTE-240 ）對(duì)比 了帕博利珠單抗單藥和安慰劑的治療效果，雖然主要硏究終點(diǎn)差異未達(dá) 到預(yù)期X】，但帕博利珠單抗帶來(lái)的生存獲益是顯著的。2020年由奏 叔逵教授牽頭的國(guó)內(nèi)多中心研究在Lancet Oncology發(fā)表，研究中217 例一線治療后失敗的HCC患者接受了卡瑞利珠單抗二線治療（109例 患者每2周治療一次,108例患者每3周治療一次），中位隨訪時(shí)間為 12.5個(gè)月。結(jié)果217例患者中有32例（14.7%）報(bào)告了客觀反應(yīng)；6個(gè) 月的總生存率為74.4% ; 22%的患者發(fā)生3或4級(jí)治療相關(guān)不良事件； 證實(shí)了卡瑞利珠單抗在晚期肝癌二線治療的有效性和安全性口 5 o 2.3聯(lián)合治療

15、相比于ICI單藥治療，聯(lián)合治療領(lǐng)域可謂捷報(bào)頻傳。2020年ASCO年會(huì)上報(bào)道了侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療不可切除 肝癌患者的lb期研究（KEYNOTE-524 ）的更新數(shù)據(jù)：聯(lián)合治療組患者的mOS時(shí)間為20.4藥 物各有不同，有一線方案，也有二線方案，但安全性和有效性都較好。 報(bào)道的藥物方案有：阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗、侖伐替尼聯(lián)合 CS1003.信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼等20-22 o而ESMO ASIA會(huì)議進(jìn) 步報(bào)道了 ORIENT-32的硏究結(jié)果。該硏究是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、 多中心的H/III期硏究，以評(píng)估信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗在晚期HCC 線治療中的有效性和安全性。對(duì)照組患者采用索

16、拉非尼單藥。按照 2 : 1的比例隨機(jī)分組，380例患者接受信迪利單抗（200 mg,每3周一 次，靜脈注射）+貝伐珠單抗（1 5mg/kg,每3周一次，靜脈注射）治 療，191例患者接受索拉非尼（400 mg , 2次/d ）治療。中位隨訪時(shí)間 為10.0個(gè)月，與索拉非尼組相比，信迪利單抗和貝伐珠單抗聯(lián)合治療 組患者的中位OS時(shí)間顯著延長(zhǎng)（NE： 10.4個(gè)月），聯(lián) 合治療組患者 的 ORR 為 20.3% （ 74/364,95%CI : 16.3 - 24.8 ）,索拉非尼組為4.1 % （ 7/172,95%CI : 1.7 8.2 ）。兩組患者 3/4 級(jí) TRAE 的發(fā)生 率分別為33.7%和35.7%23】。結(jié)果顯示，與索拉非尼相 比,信迪利 單抗聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療晚期HCC患者可以帶來(lái)顯著的臨床獲 益。過(guò)去的一年依然是免疫治療在肝癌治療領(lǐng)域取得突破的一年。相對(duì)于免 疫單藥，聯(lián)合治療方案展現(xiàn)出更確切和顯著的療效。免疫聯(lián)合方案不但 在晚期肝癌患者藥物治療中取得突破性進(jìn)展，而且在聯(lián)合局部治療和圍 術(shù)期治療（包括術(shù)前新輔助治療 轉(zhuǎn)化治療和輔助治療）中展現(xiàn)出廣闊 的前景。免疫聯(lián)合方案不