經(jīng)典藥物設(shè)計(jì)原理—前藥、軟藥、攣藥

1、前藥原理前藥原理軟藥原理軟藥原理 拼合原理拼合原理生物電子等排原理生物電子等排原理 藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)的經(jīng)典原的經(jīng)典原理和方法理和方法HitLeadCandidateDrugu目的：活性？選擇性？毒性？藥代目的：活性？選擇性？毒性？藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)動(dòng)力學(xué)性質(zhì)?第一節(jié)第一節(jié) 前藥設(shè)計(jì)的基本原理前藥設(shè)計(jì)的基本原理u一、前藥的基本概念一、前藥的基本概念u二、前藥設(shè)計(jì)的目的和方法二、前藥設(shè)計(jì)的目的和方法u三、前藥設(shè)計(jì)原理的應(yīng)用三、前藥設(shè)計(jì)原理的應(yīng)用一、前藥的基本概念一、前藥的基本概念u前藥（前藥（prodrug）：體外活性較小）：體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，

2、釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物化合物前藥分類前藥分類載體前藥載體前藥(Carrier-linked prodrugs)生物前體藥物生物前體藥物(Bioprecursors prodrugs)前藥前藥1、載體前藥、載體前藥u將具有生物活性的藥物經(jīng)化學(xué)修飾將具有生物活性的藥物經(jīng)化學(xué)修飾轉(zhuǎn)變?yōu)轶w外無活性的化合物，后者轉(zhuǎn)變?yōu)轶w外無活性的化合物，后者在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用釋放出原藥在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用釋放出原藥而發(fā)揮藥效而發(fā)揮藥效u前藥原理：前藥原理：principles of prodrugsu藥物的潛伏化原理：藥物的潛伏化原理：drug latentiation載體

3、前藥載體前藥原藥原藥 原藥原藥化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾前藥前藥體內(nèi)酶解體內(nèi)酶解體外活性較體外活性較小或無活性小或無活性載體前藥載體前藥2、生物前體藥物、生物前體藥物uBioprecursors prodrugsu不含載體的前藥不含載體的前藥u藥物是代謝酶的底物，在體內(nèi)通過藥物是代謝酶的底物，在體內(nèi)通過不同類型的酶系統(tǒng)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，不同類型的酶系統(tǒng)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，形成預(yù)期的活性形式形成預(yù)期的活性形式載體前藥與生物前體藥物的區(qū)別載體前藥與生物前體藥物的區(qū)別特點(diǎn)特點(diǎn)載體前藥載體前藥生物前體藥物生物前體藥物組成組成原藥原藥+ +載體（基團(tuán)、載體（基團(tuán)、片斷或其他載體）片斷或其他載體）原藥結(jié)構(gòu)改變，原藥結(jié)

4、構(gòu)改變，無載體無載體親脂性親脂性變化較大變化較大變化較小變化較小活化反應(yīng)活化反應(yīng) 水解水解氧化、還原或氧化、還原或其他反應(yīng)其他反應(yīng)催化作用催化作用 化學(xué)作用或酶解化學(xué)作用或酶解只有酶催化只有酶催化二、前藥設(shè)計(jì)的目的與方法二、前藥設(shè)計(jì)的目的與方法 u目的：目的：u改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝等藥代動(dòng)力學(xué)過程，提高生物與代謝等藥代動(dòng)力學(xué)過程，提高生物利用度利用度u提高藥物的穩(wěn)定性和溶解度提高藥物的穩(wěn)定性和溶解度u提高藥物對(duì)靶部位作用的選擇性，降提高藥物對(duì)靶部位作用的選擇性，降低毒副作用低毒副作用u改善藥物的不良?xì)馕兜雀纳扑幬锏牟涣細(xì)馕兜?前藥設(shè)計(jì)的方法前藥

5、設(shè)計(jì)的方法u利用原藥分子中存在的官能團(tuán)利用原藥分子中存在的官能團(tuán)u羧基、羥基、氨基、醛基、酮基等羧基、羥基、氨基、醛基、酮基等u選擇適當(dāng)?shù)妮d體選擇適當(dāng)?shù)妮d體制備前藥的一般方法制備前藥的一般方法u 羧酸類：酯、酰胺、酸酐等羧酸類：酯、酰胺、酸酐等u 醇類：酯、縮醛或縮酮、磷酸酯醇類：酯、縮醛或縮酮、磷酸酯u 胺類：酰胺、亞胺、偶氮胺類：酰胺、亞胺、偶氮u羰基類：縮醛或縮酮、噁唑啉、噻羰基類：縮醛或縮酮、噁唑啉、噻唑啉、亞胺、肟唑啉、亞胺、肟羧酸類的前藥羧酸類的前藥雙酯前藥雙酯前藥羥基類的前藥羥基類的前藥前藥設(shè)計(jì)的原則前藥設(shè)計(jì)的原則u共價(jià)鍵連接，在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)或酶解斷裂共價(jià)鍵連接，在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)或酶解

6、斷裂u前藥無活性或低于原藥活性、制備簡(jiǎn)單前藥無活性或低于原藥活性、制備簡(jiǎn)單u載體分子無毒性或無生理活性，價(jià)廉易載體分子無毒性或無生理活性，價(jià)廉易得得u前藥在體內(nèi)定量轉(zhuǎn)化，應(yīng)有足夠快的反前藥在體內(nèi)定量轉(zhuǎn)化，應(yīng)有足夠快的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)應(yīng)動(dòng)力學(xué)三、前藥設(shè)計(jì)原理的應(yīng)用三、前藥設(shè)計(jì)原理的應(yīng)用u 增加水溶性增加水溶性u(píng) 增加脂溶性增加脂溶性u(píng) 提高穩(wěn)定性、延長(zhǎng)作用時(shí)間提高穩(wěn)定性、延長(zhǎng)作用時(shí)間u 提高作用部位特異性提高作用部位特異性u(píng) 掩蓋藥物的不適氣味，提高患者的掩蓋藥物的不適氣味，提高患者的依從性依從性 （一）增加水溶性（一）增加水溶性u(píng)例：潑尼松龍例：潑尼松龍u例：例：ACE抑制劑伊那普利拉抑制劑伊那普利

7、拉(Enalaprilat)u極性太大，影響吸收極性太大，影響吸收伊那普利拉伊那普利拉 伊那普利伊那普利u例：氨芐西林，極性大，口服吸收率：例：氨芐西林，極性大，口服吸收率：40u簡(jiǎn)單的脂肪酸酯：無活性，可能是不易水解簡(jiǎn)單的脂肪酸酯：無活性，可能是不易水解u雙酯前藥：匹氨西林口服吸收率：雙酯前藥：匹氨西林口服吸收率：9899%匹氨西林體內(nèi)代謝匹氨西林體內(nèi)代謝不穩(wěn)定的中間體不穩(wěn)定的中間體（三）延長(zhǎng)作用時(shí)間（三）延長(zhǎng)作用時(shí)間u例：海他西林例：海他西林與-內(nèi)酰胺環(huán)作用，導(dǎo)致環(huán)開裂（四）提高作用部位特異性（四）提高作用部位特異性u(píng)1、直接轉(zhuǎn)運(yùn)到作用靶部位、直接轉(zhuǎn)運(yùn)到作用靶部位u能增加或選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)原藥到

8、達(dá)作用部能增加或選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)原藥到達(dá)作用部位的前藥位的前藥u2、部位特異性釋放、部位特異性釋放u雖然全身分布，但只在靶器官才產(chǎn)生雖然全身分布，但只在靶器官才產(chǎn)生作用的前藥作用的前藥1、直接轉(zhuǎn)運(yùn)到作用靶部位、直接轉(zhuǎn)運(yùn)到作用靶部位u眼部的專一運(yùn)輸眼部的專一運(yùn)輸u例：青光眼治療藥物腎上腺素，極性例：青光眼治療藥物腎上腺素，極性大，角膜吸收差大，角膜吸收差u地匹福林：親脂性增加，代謝慢，增地匹福林：親脂性增加，代謝慢，增強(qiáng)了角膜滲透性強(qiáng)了角膜滲透性2、部位特異性釋放、部位特異性釋放u結(jié)腸的靶向藥物結(jié)腸的靶向藥物u腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的靶向藥物腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的靶向藥物u腫瘤藥物的靶向治療腫瘤藥物的靶向治療1

9、） 結(jié)腸的靶向藥物結(jié)腸的靶向藥物u結(jié)腸中有大量的細(xì)菌，能產(chǎn)生獨(dú)特結(jié)腸中有大量的細(xì)菌，能產(chǎn)生獨(dú)特的酶系的酶系u糖苷酶糖苷酶u偶氮還原酶偶氮還原酶結(jié)腸選擇性釋放藥物結(jié)腸選擇性釋放藥物u例：地塞米松在小腸吸收，例：地塞米松在小腸吸收，1到達(dá)結(jié)腸到達(dá)結(jié)腸u21-葡萄糖苷葡萄糖苷-地塞米松地塞米松u把地塞米松選擇性地轉(zhuǎn)運(yùn)到結(jié)腸把地塞米松選擇性地轉(zhuǎn)運(yùn)到結(jié)腸抗結(jié)腸炎抗結(jié)腸炎結(jié)腸選擇性釋放藥物結(jié)腸選擇性釋放藥物u例：例：5-氨基水楊酸：治療潰瘍性結(jié)氨基水楊酸：治療潰瘍性結(jié)腸炎，經(jīng)胃腸道吸收，在靶部位達(dá)腸炎，經(jīng)胃腸道吸收，在靶部位達(dá)不到有效濃度不到有效濃度u巴柳氮：利用偶氮還原酶系巴柳氮：利用偶氮還原酶系2）腦

10、和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向藥物）腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向藥物u藥物很難進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物很難進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)u血腦屏障：含有高活性水解酶及血腦屏障：含有高活性水解酶及P-糖蛋白糖蛋白u(yù)載體：二氫吡啶與吡啶鎓鹽氧化還載體：二氫吡啶與吡啶鎓鹽氧化還原轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)原轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向藥物腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向藥物不易排出腦外腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向藥物腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向藥物u例：多巴胺中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)例：多巴胺中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)3）腫瘤藥物的靶向治療）腫瘤藥物的靶向治療u提高抗腫瘤藥物的選擇性，將藥物提高抗腫瘤藥物的選擇性，將藥物濃集于腫瘤組織濃集于腫瘤組織u解決方法：利用正常組織和腫瘤組解決方法：利用正常組

11、織和腫瘤組織織酶活性酶活性的差異的差異u腫瘤組織腫瘤組織磷酸酯酶磷酸酯酶的活性較高的活性較高例：環(huán)磷酰胺例：環(huán)磷酰胺u正常組織中氧化為無毒代謝物正常組織中氧化為無毒代謝物u 腫瘤組織進(jìn)行烷化反應(yīng)腫瘤組織進(jìn)行烷化反應(yīng)NHPOONClCl.H2O例：己烯雌酚的磷酸酯例：己烯雌酚的磷酸酯u主要用于前列腺癌主要用于前列腺癌u癌細(xì)胞有較高的癌細(xì)胞有較高的磷酸酯酶磷酸酯酶的活性，藥物的活性，藥物進(jìn)入體內(nèi)后在癌細(xì)胞中更易被水解釋放進(jìn)入體內(nèi)后在癌細(xì)胞中更易被水解釋放出更多的己烯雌酚，提高藥物的選擇性出更多的己烯雌酚，提高藥物的選擇性(五五)掩蓋藥物的不良?xì)馕堆谏w藥物的不良?xì)馕秛無味氯霉素?zé)o味氯霉素OHO2NN

12、HCOCHCl2OC15H31OOHO2NNHCOCHCl2OH酯酶H2O無味氯霉素?zé)o味氯霉素 氯霉素氯霉素四、生物前體藥物四、生物前體藥物u利用代謝活化，使藥物在體內(nèi)經(jīng)一利用代謝活化，使藥物在體內(nèi)經(jīng)一步或多步步或多步I相代謝反應(yīng)轉(zhuǎn)變成預(yù)期活相代謝反應(yīng)轉(zhuǎn)變成預(yù)期活性的藥物性的藥物u氧化活化氧化活化u還原活化還原活化u消除活化消除活化例例u氯沙坦：血管緊張素受體氯沙坦：血管緊張素受體拮抗劑拮抗劑u活性不強(qiáng)活性不強(qiáng)u體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝氧化為羧酸體內(nèi)經(jīng)肝臟代謝氧化為羧酸例例u舒林酸：非甾體抗炎藥，具有廣譜舒林酸：非甾體抗炎藥，具有廣譜活性活性u(píng)體外無活性體外無活性u(píng)體內(nèi)亞砜基被還原硫醚體內(nèi)亞砜基被還原硫

13、醚一、軟藥的基本概念一、軟藥的基本概念u藥物評(píng)價(jià)：藥效、藥效與毒性關(guān)系藥物評(píng)價(jià)：藥效、藥效與毒性關(guān)系藥物毒性藥物毒性藥物本身固有的毒性藥物本身固有的毒性體內(nèi)代謝產(chǎn)物的毒性體內(nèi)代謝產(chǎn)物的毒性硬藥和軟藥硬藥和軟藥u硬藥（硬藥（hard drug）：體內(nèi)不受任何）：體內(nèi)不受任何酶的攻擊的藥物酶的攻擊的藥物u軟藥（軟藥（Soft drug）：根據(jù)藥物的代）：根據(jù)藥物的代謝機(jī)理，設(shè)想使設(shè)計(jì)的藥物在完成謝機(jī)理，設(shè)想使設(shè)計(jì)的藥物在完成治療作用后，可按照治療作用后，可按照預(yù)先規(guī)定的代預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的代謝速率謝途徑和可以控制的代謝速率，只，只經(jīng)一步代謝就失去活性，代謝產(chǎn)物經(jīng)一步代謝就失去活性，代謝

14、產(chǎn)物無毒或幾乎沒有毒性無毒或幾乎沒有毒性二、軟藥的設(shè)計(jì)原理及應(yīng)用二、軟藥的設(shè)計(jì)原理及應(yīng)用u軟類似物的設(shè)計(jì)軟類似物的設(shè)計(jì)u活化軟藥的設(shè)計(jì)活化軟藥的設(shè)計(jì)u活性代謝物軟藥設(shè)計(jì)活性代謝物軟藥設(shè)計(jì)u無活性代謝物軟藥的設(shè)計(jì)無活性代謝物軟藥的設(shè)計(jì)u前體軟藥前體軟藥（一）軟類似物的設(shè)計(jì)（一）軟類似物的設(shè)計(jì)u軟類似物（軟類似物（soft analog）：）：u結(jié)構(gòu)上與已知有效藥物相似，但分子結(jié)構(gòu)上與已知有效藥物相似，但分子中存在特定易代謝的結(jié)構(gòu)片段，一般中存在特定易代謝的結(jié)構(gòu)片段，一般是易于代謝的酯基是易于代謝的酯基u藥物藥物結(jié)構(gòu)類似物結(jié)構(gòu)類似物軟類似物的設(shè)計(jì)原則軟類似物的設(shè)計(jì)原則u1) 整個(gè)分子是先導(dǎo)物的生物

15、電子等整個(gè)分子是先導(dǎo)物的生物電子等排體，結(jié)構(gòu)極相似排體，結(jié)構(gòu)極相似u2) 易代謝的部分處于分子的非關(guān)鍵易代謝的部分處于分子的非關(guān)鍵部位部位u3) 易代謝的部分被酶水解，是藥物易代謝的部分被酶水解，是藥物失活的主要或唯一途徑失活的主要或唯一途徑軟類似物的設(shè)計(jì)原則軟類似物的設(shè)計(jì)原則u4) 通過易代謝部分的代謝附近的立通過易代謝部分的代謝附近的立體和電性因素，體和電性因素，控制可預(yù)測(cè)的代謝控制可預(yù)測(cè)的代謝速率速率u5) 代謝產(chǎn)物無毒，低毒或沒有明顯代謝產(chǎn)物無毒，低毒或沒有明顯的生物活性的生物活性氯化十六烷基吡啶銨氯化十六烷基吡啶銨抗真菌藥抗真菌藥LD50 = 103 mg/KgSoft analog

16、LD50 = 4110 mg/Kg例：軟類似物的設(shè)計(jì)例：軟類似物的設(shè)計(jì)u藥物藥物結(jié)構(gòu)類似物結(jié)構(gòu)類似物氯化十四烷酰氧基甲基吡啶鎓氯化十四烷酰氧基甲基吡啶鎓西吡氯銨軟類似物的代謝西吡氯銨軟類似物的代謝例：軟類似物的設(shè)計(jì)例：軟類似物的設(shè)計(jì)u藥物藥物結(jié)構(gòu)類似物結(jié)構(gòu)類似物溴吡斯的明溴吡斯的明降低低密度脂蛋白降低低密度脂蛋白所需劑量下毒性太大所需劑量下毒性太大（二）活化軟藥的設(shè)計(jì)（二）活化軟藥的設(shè)計(jì)u以已知的無毒無活性的化合物為先以已知的無毒無活性的化合物為先導(dǎo)化合物導(dǎo)化合物u在分子中引入一些必要的活性基團(tuán)在分子中引入一些必要的活性基團(tuán)予以活化予以活化u在其發(fā)揮藥理作用的過程中，活性在其發(fā)揮藥理作用的過程

17、中，活性基團(tuán)離去，回復(fù)到無毒的化合物或基團(tuán)離去，回復(fù)到無毒的化合物或進(jìn)一步分解成無毒產(chǎn)物進(jìn)一步分解成無毒產(chǎn)物例：活化的軟藥例：活化的軟藥u抗菌藥氯胺性質(zhì)不穩(wěn)定，難以長(zhǎng)期儲(chǔ)存抗菌藥氯胺性質(zhì)不穩(wěn)定，難以長(zhǎng)期儲(chǔ)存u與無毒的氨基酸或者氨基醇酯衍生出的與無毒的氨基酸或者氨基醇酯衍生出的軟軟N-氯胺型是理想的外用抗菌藥物氯胺型是理想的外用抗菌藥物例：活化的軟藥例：活化的軟藥u烷化劑烷化劑軟烷化劑軟烷化劑u-鹵代酯：鹵代酯：在脂肪酸或芳香酸的醇基在脂肪酸或芳香酸的醇基-碳原子上引入鹵原子碳原子上引入鹵原子三基團(tuán)控制三基團(tuán)控制代謝速率代謝速率己酸氯甲醇酯己酸氯甲醇酯有抗癌活性，毒性較低有抗癌活性，毒性較低（三

18、）活性代謝物軟藥設(shè)計(jì)（三）活性代謝物軟藥設(shè)計(jì)u藥物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物藥物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物u產(chǎn)生許多中間體和結(jié)構(gòu)類似物產(chǎn)生許多中間體和結(jié)構(gòu)類似物u他們可能活性與原藥類似，也可能有他們可能活性與原藥類似，也可能有所差別或產(chǎn)生副作用所差別或產(chǎn)生副作用活性代謝物軟藥的設(shè)計(jì)原則活性代謝物軟藥的設(shè)計(jì)原則u1）活性代謝物本身應(yīng)有藥理活性）活性代謝物本身應(yīng)有藥理活性u(píng)2）有比較高的氧化態(tài)，更接近最）有比較高的氧化態(tài)，更接近最終代謝階段終代謝階段u3）呈現(xiàn)藥效后，僅簡(jiǎn)單的一步體）呈現(xiàn)藥效后，僅簡(jiǎn)單的一步體內(nèi)反應(yīng)成低活性或無活性的代謝產(chǎn)內(nèi)反應(yīng)成低活性或無活性的代謝產(chǎn)物物例：活性代謝物軟藥例：活性代謝物軟藥u強(qiáng)效非選

19、擇性強(qiáng)效非選擇性-受體拮抗劑丁呋心受體拮抗劑丁呋心安安（四）無活性代謝物軟藥設(shè)計(jì)（四）無活性代謝物軟藥設(shè)計(jì)u以某藥物的已知無活性的代謝物作以某藥物的已知無活性的代謝物作為先導(dǎo)物為先導(dǎo)物u進(jìn)行修飾，獲得具有藥理活性的結(jié)進(jìn)行修飾，獲得具有藥理活性的結(jié)構(gòu)類似物構(gòu)類似物u經(jīng)一步代謝生成原來無活性的代謝經(jīng)一步代謝生成原來無活性的代謝物物例：潑尼松龍的軟藥設(shè)計(jì)例：潑尼松龍的軟藥設(shè)計(jì)軟藥氯替潑諾軟藥氯替潑諾u治療指數(shù)提高了治療指數(shù)提高了20倍倍u用作滴眼劑，治療炎性和過敏性眼用作滴眼劑，治療炎性和過敏性眼疾患疾患例：例： 芬太尼的軟藥設(shè)計(jì)芬太尼的軟藥設(shè)計(jì)u芬太尼副作用：呼吸抑制芬太尼副作用：呼吸抑制芬太尼的

20、軟藥設(shè)計(jì)芬太尼的軟藥設(shè)計(jì)u瑞芬太尼：超短時(shí)阿片類鎮(zhèn)痛藥，瑞芬太尼：超短時(shí)阿片類鎮(zhèn)痛藥，t1/2為為1021min，比芬太尼短，但活，比芬太尼短，但活性相當(dāng)，且不會(huì)產(chǎn)生蓄積作用，因性相當(dāng)，且不會(huì)產(chǎn)生蓄積作用，因而減少了發(fā)生呼吸抑制的危險(xiǎn)而減少了發(fā)生呼吸抑制的危險(xiǎn)（五）前體軟藥（五）前體軟藥u前體軟藥是指軟藥的前藥前體軟藥是指軟藥的前藥u本身沒有活性，需經(jīng)酶促轉(zhuǎn)化，變本身沒有活性，需經(jīng)酶促轉(zhuǎn)化，變成有活性的軟藥，呈現(xiàn)作用后，又成有活性的軟藥，呈現(xiàn)作用后，又被酶催化失活。被酶催化失活。前體軟藥設(shè)計(jì)原則前體軟藥設(shè)計(jì)原則u內(nèi)源性活性物質(zhì)具有明確快速的代內(nèi)源性活性物質(zhì)具有明確快速的代謝途徑和速率謝途徑和速

21、率u將其與化學(xué)控釋系統(tǒng)結(jié)合將其與化學(xué)控釋系統(tǒng)結(jié)合u使軟藥具有特異性部位控釋的特性使軟藥具有特異性部位控釋的特性前體軟藥設(shè)計(jì)前體軟藥設(shè)計(jì)u內(nèi)源性物質(zhì)如激素或神經(jīng)遞質(zhì)如氫內(nèi)源性物質(zhì)如激素或神經(jīng)遞質(zhì)如氫化可的松和多巴胺，可認(rèn)為是天然化可的松和多巴胺，可認(rèn)為是天然的軟藥的軟藥u在發(fā)揮其效能后，迅速代謝失活在發(fā)揮其效能后，迅速代謝失活u但是作為外源性藥物使用時(shí)，會(huì)由但是作為外源性藥物使用時(shí)，會(huì)由于體內(nèi)局部濃度過高而產(chǎn)生副作用于體內(nèi)局部濃度過高而產(chǎn)生副作用氫化可的松前體軟藥設(shè)計(jì)氫化可的松前體軟藥設(shè)計(jì)u氫化可的松的氫化可的松的4-3-酮是皮質(zhì)激素的重要酮是皮質(zhì)激素的重要藥效團(tuán)，將其暫時(shí)封閉而失活藥效團(tuán)，將其

22、暫時(shí)封閉而失活u在在3位形成螺噻唑烷環(huán)化合物位形成螺噻唑烷環(huán)化合物化學(xué)控釋過程化學(xué)控釋過程u毒性降低毒性降低基本概念基本概念u攣藥：攣藥：Twin drugu兩個(gè)相同的或不同的先導(dǎo)物或藥物兩個(gè)相同的或不同的先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接，綴合成新的分子經(jīng)共價(jià)鍵連接，綴合成新的分子拼合原理拼合原理uprinciples of hybrizationu將兩種藥物的基本結(jié)構(gòu)拼合在一個(gè)分子將兩種藥物的基本結(jié)構(gòu)拼合在一個(gè)分子中，或?qū)烧叩乃幮Щ鶊F(tuán)兼容于一個(gè)分中，或?qū)烧叩乃幮Щ鶊F(tuán)兼容于一個(gè)分子中子中u使形成的藥物使形成的藥物兼具兼具兩者的性質(zhì)，強(qiáng)化兩者的性質(zhì)，強(qiáng)化藥理作用，減小各自相應(yīng)的毒副作用藥理作用，減小

23、各自相應(yīng)的毒副作用 u使兩者取長(zhǎng)補(bǔ)短，發(fā)揮各自的藥理活使兩者取長(zhǎng)補(bǔ)短，發(fā)揮各自的藥理活性，性，協(xié)同協(xié)同完成治療作用完成治療作用二、攣藥的分類二、攣藥的分類u同攣藥同攣藥u相同的藥效結(jié)構(gòu)單元或藥效基團(tuán)結(jié)合相同的藥效結(jié)構(gòu)單元或藥效基團(tuán)結(jié)合而成的而成的u異攣藥：雙效作用藥物、雜化藥物異攣藥：雙效作用藥物、雜化藥物u不同的藥效結(jié)構(gòu)單元或藥效團(tuán)結(jié)合而不同的藥效結(jié)構(gòu)單元或藥效團(tuán)結(jié)合而成的成的攣藥的結(jié)合形式攣藥的結(jié)合形式AA/BAA/BAA/BAA/B+Linker鏈狀結(jié)合鏈狀結(jié)合直接結(jié)合直接結(jié)合相互重疊結(jié)合相互重疊結(jié)合三、攣藥的應(yīng)用三、攣藥的應(yīng)用u同攣藥同攣藥u異孿藥異孿藥（一）同攣藥（一）同攣藥u基本特

24、點(diǎn)：結(jié)構(gòu)對(duì)稱性基本特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)對(duì)稱性u(píng)例：抗原蟲藥噴他脒例：抗原蟲藥噴他脒u通過亞烷基連接，以整體分子與受體通過亞烷基連接，以整體分子與受體結(jié)合結(jié)合例：同攣藥例：同攣藥u膽堿酯酶抑制劑他克林膽堿酯酶抑制劑他克林u經(jīng)亞庚基連接，活性強(qiáng)于他克林經(jīng)亞庚基連接，活性強(qiáng)于他克林1000倍倍例：同攣藥例：同攣藥u二氫吡啶鈣拮抗劑尼群地平，二聚二氫吡啶鈣拮抗劑尼群地平，二聚體活性強(qiáng)于單體的體活性強(qiáng)于單體的10倍倍（二）異攣藥（二）異攣藥u將各具特點(diǎn)的藥物分子設(shè)計(jì)成孿藥將各具特點(diǎn)的藥物分子設(shè)計(jì)成孿藥分子，可產(chǎn)生分子，可產(chǎn)生協(xié)調(diào)協(xié)調(diào)作用作用u抗生素與喹諾酮類抗菌藥孿藥抗生素與喹諾酮類抗菌藥孿藥u解熱鎮(zhèn)痛藥與非甾體

25、消炎藥孿藥解熱鎮(zhèn)痛藥與非甾體消炎藥孿藥u肼噠嗪與肼噠嗪與-受體阻斷劑孿藥受體阻斷劑孿藥u一氧化氮供體藥一氧化氮供體藥異攣藥異攣藥u-內(nèi)酰胺類抗生素與喹諾酮類抗菌內(nèi)酰胺類抗生素與喹諾酮類抗菌藥孿藥協(xié)同作用藥孿藥協(xié)同作用u-內(nèi)酰胺類抗生素作用機(jī)制：內(nèi)酰胺類抗生素作用機(jī)制：u喹諾酮類作用機(jī)制：喹諾酮類作用機(jī)制：異攣藥異攣藥u-內(nèi)酰胺類抗生素與喹諾酮類抗菌藥孿內(nèi)酰胺類抗生素與喹諾酮類抗菌藥孿藥藥頭孢噻肟頭孢噻肟-羅氟沙星羅氟沙星 RO 23-9424青霉烯青霉烯-環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星 FCE 26600異攣藥異攣藥u解熱鎮(zhèn)痛藥與非甾體消炎藥孿藥解熱鎮(zhèn)痛藥與非甾體消炎藥孿藥異攣藥異攣藥u普齊地洛普齊地洛(P

26、rizidilol)：降壓藥肼噠嗪與：降壓藥肼噠嗪與-受體阻斷劑受體阻斷劑(洛爾類藥物洛爾類藥物)拼合拼合u具有血管擴(kuò)張和具有血管擴(kuò)張和-阻斷的雙重作用阻斷的雙重作用異攣藥異攣藥u一氧化氮供體一氧化氮供體-非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥(NO-NSAIDs)u非甾體抗炎藥的缺點(diǎn)：胃腸道潰瘍、非甾體抗炎藥的缺點(diǎn)：胃腸道潰瘍、出血，甚至穿孔出血，甚至穿孔u(yù)NO的作用：抑制胃酸分泌，促進(jìn)黏的作用：抑制胃酸分泌，促進(jìn)黏液分泌，調(diào)劑黏膜血流量，促進(jìn)潰瘍液分泌，調(diào)劑黏膜血流量，促進(jìn)潰瘍愈合愈合一氧化氮供體協(xié)同前藥一氧化氮供體協(xié)同前藥u在非甾體抗炎藥的分子結(jié)構(gòu)中引入在非甾體抗炎藥的分子結(jié)構(gòu)中引入硝酸酯類硝酸酯類N

27、O-供體供體u在體內(nèi)釋放母藥和在體內(nèi)釋放母藥和NO，抗炎活性與，抗炎活性與母藥相當(dāng)母藥相當(dāng)u胃腸道副作用明顯小于母藥胃腸道副作用明顯小于母藥一氧化氮供體協(xié)同前藥一氧化氮供體協(xié)同前藥 NO-雙氯芬酸雙氯芬酸 NO-氟吡洛芬氟吡洛芬NO-酮洛芬酮洛芬主要學(xué)習(xí)的內(nèi)容主要學(xué)習(xí)的內(nèi)容u藥物設(shè)計(jì)的經(jīng)典原理和相關(guān)方法藥物設(shè)計(jì)的經(jīng)典原理和相關(guān)方法u前藥原理前藥原理u軟藥原理軟藥原理u拼合原理拼合原理u生物電子等排原理（后續(xù)章節(jié)）生物電子等排原理（后續(xù)章節(jié)）單選題單選題 以下對(duì)前藥的描述正確的是（）以下對(duì)前藥的描述正確的是（）uA本身具有生物活性，在體內(nèi)經(jīng)本身具有生物活性，在體內(nèi)經(jīng)可控制的代謝作用后轉(zhuǎn)為無活性和

28、可控制的代謝作用后轉(zhuǎn)為無活性和無毒性化合物的藥物無毒性化合物的藥物uB在體內(nèi)不能被代謝，直接從膽在體內(nèi)不能被代謝，直接從膽汁或者腎臟排泄的藥物汁或者腎臟排泄的藥物uC在體外無活性或活性較小，在在體外無活性或活性較小，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而產(chǎn)生藥理作用的化合物物質(zhì)而產(chǎn)生藥理作用的化合物uD在生物體中發(fā)現(xiàn)的具有生物活在生物體中發(fā)現(xiàn)的具有生物活性的化合物性的化合物uE又稱為先導(dǎo)化合物又稱為先導(dǎo)化合物單選題單選題 將氟奮乃靜制成氟奮乃靜癸酸酯目將氟奮乃靜制成氟奮乃靜癸酸酯目的是（的是（ ）uA降低藥物的毒副作用降低藥物的毒副作用 uB延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間uC改善藥物的組織選擇性改善藥物的組織選擇性 uD提高藥物的穩(wěn)定性提高藥物的穩(wěn)定性 uE提高