肝癌化療藥物與分子靶向藥物治療規(guī)范及指導(dǎo)原則

1、肝癌化療藥物與分子靶向藥物治療規(guī)范及指導(dǎo)原則治療規(guī)范原發(fā)性肝癌按細(xì)胞分型可分為肝細(xì)胞型肝癌、膽管細(xì)胞型肝癌及混合型肝癌。肝癌的多 學(xué)科綜合治療包括：肝切除、肝移植、介入治療、射頻消融、轉(zhuǎn)基因病毒及聯(lián)合分子靶向治 療等各種技術(shù)。系統(tǒng)治療（全身治療）HCC治療棘手的重要原因在于同一位患者、同一臟器、同時(shí)存在著性質(zhì)截然不同的兩種 疾?。簮盒阅[瘤和慢性肝病，往往相互影響，惡性循環(huán)。在我國HCC常見高發(fā)，而大多數(shù)患 者具有乙肝和肝硬化背景，起病隱襲、進(jìn)展迅速，確診時(shí)往往已達(dá)晚期，不能手術(shù)、消融或 TACE臺(tái)療的患者較多，生存期較短和預(yù)后極差；即使可以手術(shù)，術(shù)后復(fù)發(fā)率也較高，長期生存率低，因此,十分有必要

2、去積極采用多種方法綜合治療，包括系統(tǒng)治療（systemic therapy，全身治療）。多數(shù)情況下，在肝癌確診時(shí)患者常有不同程度的肝功能異常。對(duì)于嚴(yán)重肝功能不全 （Child-Pugh C級(jí)）的患者，僅采取支持對(duì)癥治療是最常用和唯一的選擇；肝功能基本正常 或接近正常（Child - Pugh A 級(jí)或B級(jí)），而無手術(shù)、消融或 TACE臺(tái)療指征者，可以進(jìn)行 系統(tǒng)治療。現(xiàn)有證據(jù)表明，對(duì)于沒有禁忌癥的晚期HCC患者，系統(tǒng)治療優(yōu)于支持對(duì)癥治療；可以減輕腫瘤負(fù)荷，改善腫瘤相關(guān)癥狀和提高生活質(zhì)量，還可延長生存時(shí)間和有其他獲益。一般認(rèn)為，系統(tǒng)治療主要適用于：已經(jīng)發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者；雖為局部病變，但不 適

3、合手術(shù)切除、射頻或微波消融和 TACE治療，或者局部治療失敗進(jìn)展者；彌漫型肝癌；合 并門靜脈主干癌栓和/或下腔靜脈者。（一）分子靶向藥物治療：已知肝癌的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，其發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移與多種基因的突變、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo) 通路和新生血管增生異常等密切相關(guān)，其中存在著多個(gè)關(guān)鍵性環(huán)節(jié)，正是進(jìn)行分子靶向治療 的理論基礎(chǔ)和重要的潛在靶點(diǎn)。分子靶向藥物治療在控制HCC勺腫瘤增殖、預(yù)防和延緩復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以及提高患者的生活質(zhì)量等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢。近年來，應(yīng)用分子靶向藥物治療HCC已成為新的研究熱點(diǎn)，受到高度的關(guān)注和重視。肝細(xì)胞癌：1. 索拉非尼是一種口服的多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑，既可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體

4、（VEGFR和血小板源性生長因子受體（PDGFR阻斷腫瘤血管生成，又可通過阻斷Raf/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制腫瘤細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮雙重抑制、多靶點(diǎn)阻斷的抗hcc乍用。多項(xiàng)國際多中心III期臨床研究證明，索拉非尼能夠延緩 HCC勺進(jìn)展，明顯延長晚期患者生存期，且安 全性較好；同時(shí)，不同的地域、不同的基線水平和不同的預(yù)后因素的HCC患者應(yīng)用索拉非尼治療都有臨床獲益，療效相似。目前，索拉非尼已相繼獲得歐洲EMEA美國FDA和我國SFDA等批準(zhǔn)，用于治療不能手術(shù)切除和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HCC其常規(guī)用法為400mg,po.Bid;應(yīng)用時(shí)需注意對(duì)肝功能的影響，要求患者肝功能為 Child-Pugh A或相

5、對(duì)較好的B級(jí)；肝功能情況良 好、分期較早、及早用藥者的獲益更大。索拉非尼與肝動(dòng)脈介入治療或系統(tǒng)化療聯(lián)合應(yīng)用， 可使患者更多地獲益，已有一些臨床觀察和研究證實(shí)；至于與其他治療方法（手術(shù)、射頻消 融和放療等）聯(lián)合應(yīng)用，正在進(jìn)行研究。其他新的分子靶向藥物，采用單藥或是聯(lián)合手術(shù)、 介入治療和系統(tǒng)化療等手段治療肝癌的臨床試驗(yàn)也正在陸續(xù)開展。2. 西妥昔單抗是一種抗人鼠嵌合單克隆抗體，能與表皮生長因子受體EGFR的胞外區(qū)特異性結(jié)合，抑制與受體相關(guān)的激酶的磷酸化，從而抑制細(xì)胞周期進(jìn)程，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，減少血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生，抑制腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移。在預(yù)后較差的晚期肝細(xì)胞癌患者 中，吉西他濱、奧沙利鉑聯(lián)合

6、西妥昔單抗有一定療效，且毒副反應(yīng)可控。3. 貝伐單抗是一種重組的人源化人鼠嵌合抗 VEGF的單克隆抗體，它可通過封閉 VEGF以阻斷其與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體結(jié)合，使VEGFR無法活化，進(jìn)而發(fā)揮抗血管生成作用。采用貝伐單抗單藥治療不能手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌患者，結(jié)果客觀緩解率為13%，病情穩(wěn)定6個(gè)月的占65%，中位無進(jìn)展生存期6.9月.4. 沙利度胺，又名酞胺哌啶酮或反應(yīng)停，最早用于治療孕婦的妊娠嘔吐，后來的研究表 明，沙利度胺能夠抑制腫瘤生長，其抗腫瘤機(jī)制與抑制腫瘤新生血管形成有關(guān)，因而將其歸類于分子靶向治療藥物，有研究指出：與單純經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE ）相比，TACE聯(lián) 合沙利度胺

7、能明顯延緩病情惡化和延長肝細(xì)胞癌患者的生存。膽管癌：1. 研究表示厄洛替尼對(duì)膽管癌治療有益.無論單藥或靶向聯(lián)合都較有效地治療進(jìn)展期膽管癌.2. 單藥索拉非尼對(duì)膽管癌治療作用較弱，患者狀況好的無進(jìn)展生存期較長，不良 反應(yīng)可控.3. 吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑化療聯(lián)合系妥昔單抗靶向治療的前景尚待期盼.（二）系統(tǒng)化療（全身化療）：系統(tǒng)化療（systemic chemotherapy，全身化療）是指主要通過口服、肌肉或靜脈途徑給藥進(jìn)行化療的方式。早在20世紀(jì)50年代起，系統(tǒng)化療就開始用于治療肝癌，是臨床常用的姑 息性治療手段。多數(shù)傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物，包括 ADM/EADM5-Fu、PDD和MM（等，都曾試用

8、 于肝癌，但單藥有效率都比較低（一般10%）,缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明具有生存獲 益；僅個(gè)別研究提示：與 BSC相比，含ADM的系統(tǒng)化療可能延長晚期 HCC患者總的生存時(shí) 間；同時(shí)，可重復(fù)性差，毒副反應(yīng)明顯，嚴(yán)重影響了其臨床應(yīng)用和療效。因此，多年來有關(guān)研究較少,水平低下，停滯不前。1. 肝細(xì)胞癌：（1）.亞砷酸注射液：三氧化二砷（A&O,亞砷酸）是中藥砒霜的主要成分，我國學(xué)者首創(chuàng)應(yīng)用其注射液（亞 砷酸注射液）治療早幼粒細(xì)胞白血病，取得了重大突破。2004年，國內(nèi)多中心協(xié)作臨床研究的結(jié)果表明采用亞砷酸注射液治療中晚期原發(fā)性肝癌具有一定的姑息治療作用，可以控制病 情進(jìn)展，改善患者生活質(zhì)

9、量、減輕癌痛和延長生存期，同時(shí)不良反應(yīng)較輕，患者的耐受性較 好；因此，亞砷酸注射液已經(jīng)獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA批準(zhǔn)增加晚期肝癌的適應(yīng)證，成為第一個(gè)通過多中心臨床研究證明有效而獲得批準(zhǔn)治療肝癌的系統(tǒng)化療藥物。在臨 床應(yīng)用時(shí)，應(yīng)注意選擇適當(dāng)?shù)幕颊撸⒁夥e極防治不良反應(yīng)，特別是肝腎毒性。（2）.FOLFOX方案：近年來，奧沙利鉑（OXA）等新一代的化療藥物相繼問世和應(yīng)用，使得胃腸癌化療進(jìn)步明 顯，預(yù)后顯著改善，推動(dòng)和啟發(fā)了肝癌化療的研究，使肝癌不適合系統(tǒng)化療的傳統(tǒng)觀念受到 挑戰(zhàn)和質(zhì)疑。國內(nèi)外已進(jìn)行了一系列的臨床觀察和U期研究，均提示含OXA的方案治療肝癌有效，客觀有效率有所提高，能夠控制

10、病情發(fā)展，減輕癥狀，可能延長生存，因而廣受重 視。2010年FOLFOX 4方案與單藥ADM對(duì)照用于不適于手術(shù)或局部治療的晚期肝癌患者姑息 性化療的國際多中心川期臨床研究（EACHff究）結(jié)果已經(jīng)公布，已證明含 OXA勺聯(lián)合化療可 以為晚期HCC患者帶來較好的客觀療效、控制病情和生存獲益，且安全性好。該項(xiàng)研究得到 了國際國內(nèi)學(xué)術(shù)界的高度重視，改變了晚期 HCC系統(tǒng)化療長期缺乏標(biāo)準(zhǔn)方案的現(xiàn)狀，引起肝 癌治療觀念的重大變革。目前認(rèn)為，HCC是對(duì)含OXA等新型化療方案具有一定敏感性的腫瘤。對(duì)于沒有禁忌證的 晚期HCC患者，系統(tǒng)化療明顯優(yōu)于一般性支持治療，不失為一種可以選擇的治療方法，其主 要適應(yīng)證：

11、（1）合并有肝外轉(zhuǎn)移的晚期患者；（2）雖為局部病變，但不適合手術(shù)治療和肝動(dòng)脈介入栓塞化療者，如肝臟彌漫性病變或肝血管變異；(3) 合并門靜脈主干或下腔靜脈瘤栓者；(4) 多次肝動(dòng)脈栓塞化療(TACE后肝血管阻塞以及或介入治療后復(fù)發(fā)的患者。當(dāng)然，系統(tǒng)化療應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格掌握臨床適應(yīng)證，及時(shí)評(píng)估療效，密切監(jiān)測和防治不良反應(yīng)。 原則上,對(duì)于具有以下情況之一的患者不宜進(jìn)行系統(tǒng)化療： ECOG 分，Child-Pugh7 分； 白細(xì)胞3.0 X 109/L或中性粒細(xì)胞1.5 X 109/L,血小板60X 109/L，血紅蛋白90g/L ; 肝、腎功能明顯異常，氨基轉(zhuǎn)移酶(AST或 ALT) 5倍正常值和/或膽紅

12、素顯著升高2 倍正常值，血清白蛋白28g/L,肌酐(Cr)正常值上限，肌酐清除率(CCr) 50mi/min ； 具有感染發(fā)熱、出血傾向、中大量腹腔積液和肝性腦病。膽管癌：腫瘤切除術(shù)后輔助性化療：聯(lián)合應(yīng)用化療和支持治療能夠顯著延長進(jìn)展期病人的生存時(shí)間并改善生活質(zhì)量。目前尚無證據(jù)支持術(shù)后不行輔助治療的治療方案目前主要的臨床研究結(jié)論表明：(1) 膽管癌對(duì)化療相對(duì)敏感,單用5 一 Fu部分有效率為10 一 20%。(2) 吉西他濱,部分有效率為20 一 30%。(3) 聯(lián)合用藥部分有效率為20 一 40%。(4) 吉西他濱和順鉑聯(lián)用的部分有效率為30 一 50%。兩者聯(lián)用后可使部分病人降期并能夠行手

13、術(shù)切除,甚至偶有長期存活的病例。有效性與治療之初患者身體狀況有關(guān)。尤其是治療有反應(yīng)者，生活質(zhì)量顯著改善。經(jīng)肝動(dòng)脈或門靜脈化療能夠使局部達(dá)到更高的血藥濃度，以提高反應(yīng)率。但是因?yàn)槟[瘤復(fù)發(fā)的形式多樣，這一療法尚不能完全取代全身化療。膽管癌的臨床化療使用健擇、順鉑、奧沙利鉑、卡培他濱和5-氟尿嘧啶,單藥或聯(lián)合用藥。目前尚無膽管癌的放療和放、化療標(biāo)準(zhǔn)方案.細(xì)胞研究顯示膽管癌對(duì)放、化療不敏感。3.其他藥物：由于多項(xiàng)國際隨機(jī)臨床研究(RCT都沒有證明具有生存獲益，不推薦應(yīng)用三苯氧胺、抗 雄性激素藥物或奧曲肽作為抗肝癌的系統(tǒng)治療。但是，奧曲肽可用于控制肝癌合并消化道出 血和緩解腸梗阻除外。4. 有研究認(rèn)為多

14、西他賽可用于肝癌放療增敏。但美國肝病學(xué)會(huì)2010年7月肝細(xì)胞癌監(jiān)測和診治的臨床實(shí)踐指南指出： 已知完全應(yīng)答率高 很可能治愈的療法有外科切除、移植和經(jīng)皮消融。非治愈性療法中經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞和索拉非 尼表現(xiàn)出對(duì)生存率有積極的影響。其他方案如動(dòng)脈非化療性栓塞或放療性栓塞有一定的抗腫 瘤作用，但是無證據(jù)顯示它們有益于改善生存。一些藥物的系統(tǒng)化療作用很小、毒性較大，不能提高生存率。像他莫昔芬、雄激素拮抗劑或奧曲肽這樣的藥物完全沒有作用。（三）其他治療：一般認(rèn)為生物治療可以改善肝癌患者的生活質(zhì)量，有助于提高抗腫瘤療效，降低術(shù)后復(fù) 發(fā)率。適當(dāng)應(yīng)用胸腺肽a 1可以增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，具有輔助抗病毒和抗腫瘤作用；

15、而乙 型病毒性肝炎相關(guān)HCC患者切除術(shù)后，長期應(yīng)用a干擾素及其長效制劑作為輔助治療，可以 有效地延緩復(fù)發(fā)和降低復(fù)發(fā)率。對(duì)于具有乙型肝炎和/或丙型病毒性肝炎背景的 HCC患者，應(yīng)特別注意檢查和監(jiān)測病毒 載量（HBV DNA/HCV RNA）以及肝炎活動(dòng)。已知上述抗腫瘤藥物治療（包括TAI/TACE,分子靶向治療和化療等），均有激活肝炎病毒的潛在可能性；而病毒復(fù)制活躍及肝炎活動(dòng)，往往損 害患者的肝功能，并且明顯地影響抗腫瘤治療是實(shí)施和效果，應(yīng)予高度重視。如果檢查發(fā)現(xiàn) 肝炎病毒復(fù)制活躍，必須及時(shí)地積極進(jìn)行抗病毒治療，可以選用核苷類似物、a干擾素及其長效制劑和胸腺肽a 1等。此外，在肝癌的治療全程中，

16、都應(yīng)該統(tǒng)籌考慮，加強(qiáng)支持對(duì)癥治 療，包括鎮(zhèn)痛、保護(hù)肝功能、利膽、糾正貧血、改善營養(yǎng)狀況、對(duì)于合并糖尿病的患者控制 血糖、糾正低蛋白血癥、控制腹腔積液以及防治消化道出血等并發(fā)癥。這些支持對(duì)癥治療措 施對(duì)于減輕痛苦、改善患者的生活質(zhì)量、保證抗腫瘤治療的順利實(shí)施及其效果是非常重要和 必須的。具體化療方案：FI方案-晚期肝癌-14天重復(fù)*4氟尿嘧啶 750MG/M2CIV第1-5天阿霉素-21 天重復(fù)60MG/M2 IV第1天伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶、順鉑-2128 d重復(fù)CPT11100 mgCIV第1、&l5天DDP75 mS/ mCIV1次/ d，連續(xù)7 d5一 Fu300 ms/ dC

17、IV1次/ d，連續(xù)7 d失去手術(shù)機(jī)會(huì)的原發(fā)性肝癌-CAFI方案-21-28天重復(fù)順鉑 20MG/M2 IV第1-4天阿霉素40MG/M2IV第1天氟尿嘧啶400MG/M2IV第1-4天干擾素50萬 /M2SC第1-4天ET方案足葉乙甙50MG/M2PO第3-23天二苯氧胺20MG/M2PO BID第1-23天晚期肝外膽管癌吉西他濱聯(lián)合氟尿嘧啶方案-21天為一個(gè)周期吉西他濱1000MG/M2IV第1,8天氟尿嘧啶600MG/M2IV第15天亞葉酸鈣200MG/M2IV第15天參考依據(jù)1. 衛(wèi)生部診療規(guī)范2. 臨床實(shí)踐指南（中國版）3. 臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)（第5版）孫燕 石遠(yuǎn)凱4. 王梅，龔彪，姜斌，等吉西他濱聯(lián)合氟尿嘧啶