423腫瘤生化與分子生物學

1、 腫瘤細胞生化與分子生物學的異常變化腫瘤細胞生化與分子生物學的異常變化 及中醫(yī)藥防治腫瘤的常見策略及中醫(yī)藥防治腫瘤的常見策略我國我國：2007年起城市惡性腫瘤的死亡率超越了心腦年起城市惡性腫瘤的死亡率超越了心腦 血管病。血管病。 惡性腫瘤中死亡率最高的是：惡性腫瘤中死亡率最高的是：男性男性：肺癌；：肺癌； 女性女性：乳腺癌：乳腺癌 惡性腫瘤是危害人類健康最嚴重的疾病之一惡性腫瘤是危害人類健康最嚴重的疾病之一最近有報道：最近有報道： 上海腫瘤發(fā)病中上海腫瘤發(fā)病中， 肺癌占據(jù)第一，肺癌占據(jù)第一， 其次為腸癌。其次為腸癌。美國美國：惡性腫瘤死亡率僅次于心血管疾?。簮盒阅[瘤死亡率僅次于心血管疾病 有專

2、家預測：到有專家預測：到2033年，中國肺癌的發(fā)生可能會出現(xiàn)年，中國肺癌的發(fā)生可能會出現(xiàn)“井噴井噴” 很早以前注意到：腫瘤是一種基因病。很早以前注意到：腫瘤是一種基因病。究竟是何原因導致腫瘤究竟是何原因導致腫瘤？ 當這些基因受到體內外當這些基因受到體內外理化因素、或生物因素理化因素、或生物因素（主要指腫瘤病毒）等影響時，（主要指腫瘤病毒）等影響時，基因結構或其表達發(fā)基因結構或其表達發(fā)生改變生改變，失去對細胞生長的正?？刂疲瑢е陆M織異常，失去對細胞生長的正常控制，導致組織異常增生、癌變。增生、癌變。這些基因有何作用這些基因有何作用？調控細胞生長、增殖！調控細胞生長、增殖！腫瘤發(fā)生是內在基因與外部

3、環(huán)境相互作用的結果腫瘤發(fā)生是內在基因與外部環(huán)境相互作用的結果。一、理化因素或生物因素的致癌作用一、理化因素或生物因素的致癌作用 環(huán)境因素環(huán)境因素dnadna損傷而未能及時修復損傷而未能及時修復可可致基因突變致基因突變引發(fā)腫瘤。引發(fā)腫瘤。 發(fā)生率不同，有個體差異！發(fā)生率不同，有個體差異！ 表明不同的個體，易感性不一樣。表明不同的個體，易感性不一樣。 腫瘤的發(fā)生與環(huán)境因素和遺傳基因的易腫瘤的發(fā)生與環(huán)境因素和遺傳基因的易感性有關！感性有關！（一）常見化學致癌物及其致癌機制（一）常見化學致癌物及其致癌機制1常見的化學致癌物常見的化學致癌物香煙、煤煙、汽車尾氣：香煙、煤煙、汽車尾氣： 3,4-苯并芘苯并

4、芘化療藥、殺蟲劑：化療藥、殺蟲劑： 烷化劑烷化劑 染料、橡膠：染料、橡膠： 苯胺、氨基聯(lián)苯胺苯胺、氨基聯(lián)苯胺食品添加劑、染料：食品添加劑、染料： 氨基偶氮苯氨基偶氮苯 亞硝酸鹽：亞硝酸鹽： 亞硝胺類亞硝胺類 霉變花生、玉米、谷類：霉變花生、玉米、谷類： 黃曲霉素黃曲霉素熏烤、燒焦后的高蛋白食品：熏烤、燒焦后的高蛋白食品： 亞硝胺類亞硝胺類裝潢材料：裝潢材料： 甲醛、苯、等甲醛、苯、等- 2. 致癌機制致癌機制（1）dna分子中的鳥嘌呤堿基突變分子中的鳥嘌呤堿基突變 dna分子中的分子中的鳥嘌呤鳥嘌呤是最易遭受致癌劑攻擊的部位是最易遭受致癌劑攻擊的部位 ： 在在n1、n3、o6、n7、c8位上發(fā)

5、生加合反應，使位上發(fā)生加合反應，使dna分子發(fā)生損傷突變。分子發(fā)生損傷突變。chnnnnhnh3chnnnnhohh2noh nnnhoh nnnhonn13678 癌基因癌基因受化學致癌物異常激活：受化學致癌物異常激活： 類型類型：點突變：點突變： 如烷化劑引起如烷化劑引起gaga，苯并芘引起，苯并芘引起gtgt， 結腸癌結腸癌k-rask-ras癌基因的癌基因的gaga。 基因擴增、基因擴增、dnadna重排、染色體易位、插入激活（插重排、染色體易位、插入激活（插入啟動子、增強子）入啟動子、增強子）（2 2）癌基因被異常激活和抑癌基因失活）癌基因被異常激活和抑癌基因失活 突變及其常見腫瘤：

6、突變及其常見腫瘤：突變及其常見腫瘤：突變及其常見腫瘤： （3）促癌劑的作用）促癌劑的作用 化學致癌物存在條件下，可加速促癌類化合物的化學致癌物存在條件下，可加速促癌類化合物的致癌性，促進腫瘤細胞的生長、癌變。致癌性，促進腫瘤細胞的生長、癌變。 如給小鼠背上涂布微量如給小鼠背上涂布微量二甲基苯并蒽二甲基苯并蒽再繼續(xù)涂布再繼續(xù)涂布佛波醇酯（佛波醇酯（tpa）可使幾乎所有小鼠都發(fā)生腫瘤?？墒箮缀跛行∈蠖及l(fā)生腫瘤。 又如有些物質本身不誘發(fā)腫瘤，但有促進發(fā)生的作用：又如有些物質本身不誘發(fā)腫瘤，但有促進發(fā)生的作用：糖精促進膀胱癌的發(fā)生，苯巴比妥促進肝癌的發(fā)生等。糖精促進膀胱癌的發(fā)生，苯巴比妥促進肝癌的發(fā)

7、生等。（二）物理因素的致癌作用（二）物理因素的致癌作用物理因素有電磁波輻射，以及電子、質子、中子等物理因素有電磁波輻射，以及電子、質子、中子等二戰(zhàn)中廣島，原子彈二戰(zhàn)中廣島，原子彈 建筑材料中的鈾建筑材料中的鈾-238-238 氡氡-222-222dna氧化交聯(lián)、損傷氧化交聯(lián)、損傷c-jun 、k-ras被異常激活、過表達被異常激活、過表達 紫外線引起紫外線引起dna鏈斷裂、交聯(lián)、染色體畸變，引起皮鏈斷裂、交聯(lián)、染色體畸變，引起皮膚癌、黑色素瘤等。膚癌、黑色素瘤等。 1909年，年， rous實驗發(fā)現(xiàn)，含有雞肉瘤病毒的無細胞濾液實驗發(fā)現(xiàn)，含有雞肉瘤病毒的無細胞濾液能誘發(fā)小雞長肉瘤，這種病毒被稱為

8、能誘發(fā)小雞長肉瘤，這種病毒被稱為rous肉瘤病毒肉瘤病毒。 1958年闡明：年闡明：rous病毒中含有一個特殊基因病毒中含有一個特殊基因“src”, 其表其表達產物可使細胞轉化長肉瘤。達產物可使細胞轉化長肉瘤。 癌基因癌基因（oncogene，onc） 是指能引起細胞轉化、并長出癌瘤的一類基因。是指能引起細胞轉化、并長出癌瘤的一類基因。 1966年：年： rous榮獲諾貝爾獎榮獲諾貝爾獎（三）病毒的致癌作用（三）病毒的致癌作用病毒癌基因病毒癌基因（viral oncogene, v-onc） 病毒中含有的癌基因，可以引發(fā)癌癥。病毒中含有的癌基因，可以引發(fā)癌癥。 1976年（年（bishop,j

9、.m， varmus,h.e ： 正常細胞中也有與正常細胞中也有與v-onc同源的基因，被稱為同源的基因，被稱為細胞細胞癌基因癌基因（cellular oncogene, c-onc）。）。 c-onc廣泛存在于各種動物細胞中，是正?；蚪M的一部廣泛存在于各種動物細胞中，是正?；蚪M的一部分。分。 1989年：年： bishop,j.m， varmus,h.e榮獲諾貝爾獎榮獲諾貝爾獎.原癌基因原癌基因（proto-oncogene，proto-onc ） 在正常細胞中以非激活狀態(tài)存在的細胞癌在正常細胞中以非激活狀態(tài)存在的細胞癌基因，稱為基因，稱為proto-onc，對細胞無害。對細胞無害。 當

10、原癌基因在理化因素刺激下發(fā)生基因當原癌基因在理化因素刺激下發(fā)生基因突變而被過度激活，引起細胞過度增殖、轉突變而被過度激活，引起細胞過度增殖、轉化為癌細胞，此時稱為化為癌細胞，此時稱為癌基因癌基因。已發(fā)現(xiàn)有多種病毒與人類腫瘤有關，例如：已發(fā)現(xiàn)有多種病毒與人類腫瘤有關，例如： c c型型knakna病毒：病毒：與白血病有關與白血病有關 人類疤疹病毒人類疤疹病毒型（型（hsv-2hsv-2）：）：與子宮頸癌有關與子宮頸癌有關 ebeb病毒：病毒：是一種人群感染率較高的致癌性皰疹病毒是一種人群感染率較高的致癌性皰疹病毒, , 與兒與兒童的童的burkittburkitt淋巴瘤、成人的鼻咽癌有關，淋巴瘤

11、、成人的鼻咽癌有關， 乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（hbvhbv）與原發(fā)性）與原發(fā)性肝癌有關，肝癌有關， 艾滋病病毒艾滋病病毒的感染：與淋巴瘤、卡波奇肉瘤的發(fā)生也有關的感染：與淋巴瘤、卡波奇肉瘤的發(fā)生也有關. .（1 1）通過癌基因表達產物促進惡性轉化）通過癌基因表達產物促進惡性轉化 致癌病毒主要通過病毒癌基因編碼產物致癌病毒主要通過病毒癌基因編碼產物蛋白質蛋白質對細胞各環(huán)節(jié)發(fā)生作用。對細胞各環(huán)節(jié)發(fā)生作用。 癌基因表達的產物（蛋白質）癌基因表達的產物（蛋白質）: : 大多是生長因子及其受體類、蛋白激酶類、小大多是生長因子及其受體類、蛋白激酶類、小g g蛋白、核轉錄因子及核受體等蛋白、核轉錄因子及

12、核受體等，參與細胞信號轉導各，參與細胞信號轉導各個環(huán)節(jié)，促進細胞過度增殖，引起癌瘤的生長。個環(huán)節(jié)，促進細胞過度增殖，引起癌瘤的生長。 2. 致癌機制致癌機制（2） 通過插入激活而致癌通過插入激活而致癌 小鼠乳腺腫瘤病毒（小鼠乳腺腫瘤病毒（mmtv）原本不含癌基因。）原本不含癌基因。 mmtv的癌基因（的癌基因（v-src）序列的兩端含有重復）序列的兩端含有重復調控序列（調控序列（ltr）,具有增強子樣功能具有增強子樣功能。 當其插入宿主細胞當其插入宿主細胞dna分子中后，可促進宿主細分子中后，可促進宿主細胞基因（胞基因（ int ）過表達。）過表達。 mmtv的插入的插入生長因子生長因子int

13、基因過表達基因過表達 促進細胞過度增殖。促進細胞過度增殖。（3） 病毒癌基因與細胞癌基因的同源性病毒癌基因與細胞癌基因的同源性 在進化過程中，病毒感染宿主細胞后，可從宿主在進化過程中，病毒感染宿主細胞后，可從宿主細胞獲得一部分細胞癌基因序列，即稱為細胞獲得一部分細胞癌基因序列，即稱為病毒癌基因病毒癌基因（v-onc）。）。 然后病毒癌基因再去感染宿主細胞，容易促進宿然后病毒癌基因再去感染宿主細胞，容易促進宿主細胞增殖、轉化、癌變。主細胞增殖、轉化、癌變。（四）遺傳特性決定腫瘤的易感性（四）遺傳特性決定腫瘤的易感性 癌瘤的發(fā)生受體內、外因素的影響：癌瘤的發(fā)生受體內、外因素的影響： 體內因素體內因

14、素（遺傳性（遺傳性/先天性）先天性）： 是指是指遺傳性遺傳性缺陷缺陷dna修復機制修復機制或或細胞周期細胞周期調控缺陷調控缺陷。 體外因素（體外因素（后天性后天性）：）： 是指外界的一些是指外界的一些理化因素理化因素和和生物致癌生物致癌因素。因素。 在腫瘤發(fā)生過程中，在腫瘤發(fā)生過程中，體外的體外的環(huán)境因素往往是啟動環(huán)境因素往往是啟動因素，而個人的遺傳特性決定腫瘤的易感性因素，而個人的遺傳特性決定腫瘤的易感性。 腫瘤易感個體：腫瘤易感個體：1 1）可能通過遺傳，獲得了突變的、易致癌的關鍵基因）可能通過遺傳，獲得了突變的、易致癌的關鍵基因2 2）這種突變基因對環(huán)境變化很敏感）這種突變基因對環(huán)境變化

15、很敏感3 3）這種突變基因易發(fā)生癌變生長）這種突變基因易發(fā)生癌變生長 由于上述原因，使這類個體發(fā)生癌變的機率增高。由于上述原因，使這類個體發(fā)生癌變的機率增高。 因而同樣暴露于相同的致癌物環(huán)境下，有的易生癌、有的不因而同樣暴露于相同的致癌物環(huán)境下，有的易生癌、有的不生癌。生癌。表明環(huán)境與遺傳基因相互作用在致癌過程中非常重要。表明環(huán)境與遺傳基因相互作用在致癌過程中非常重要。（五）（五）dna修復缺陷導致基因組的不穩(wěn)定性修復缺陷導致基因組的不穩(wěn)定性 dna修復缺陷修復缺陷導致基因組不穩(wěn)定導致基因組不穩(wěn)定基因斷裂、基基因斷裂、基因重排因重排腫瘤發(fā)生風險腫瘤發(fā)生風險 2007年來自華中科大同濟醫(yī)學院一篇

16、論文，報道了年來自華中科大同濟醫(yī)學院一篇論文，報道了 7個遺傳個遺傳性非息肉結腸癌（性非息肉結腸癌（hnpcc）家系的病例資料：）家系的病例資料： 缺陷缺陷dna錯配修復系統(tǒng)錯配修復系統(tǒng)基因組不穩(wěn)定性基因組不穩(wěn)定性腫瘤腫瘤發(fā)生風險發(fā)生風險家屬聚集性：家屬聚集性： 7個個hnpcc家系：共有癌癥患者家系：共有癌癥患者23例，腫瘤灶例，腫瘤灶27處處 其中其中1個家系連續(xù)三代人生癌，個家系連續(xù)三代人生癌， 4個家系連續(xù)兩代人生癌。個家系連續(xù)兩代人生癌。 二、腫瘤生化與細胞學特點二、腫瘤生化與細胞學特點（一）癌組織中多種酶活性與物質代謝發(fā)生改變（一）癌組織中多種酶活性與物質代謝發(fā)生改變 1）糖酵解抑

17、制有氧氧化）糖酵解抑制有氧氧化 2）糖異生作用減弱，出現(xiàn)低血糖）糖異生作用減弱，出現(xiàn)低血糖 3）核苷酸乃至核酸合成能力大大增強）核苷酸乃至核酸合成能力大大增強 4）腫瘤組織蛋白質）腫瘤組織蛋白質合成合成，肌肉組織蛋白，肌肉組織蛋白分解分解 5）表達胎型同工酶）表達胎型同工酶原因：原因：與多種相關酶活性異常有關！與多種相關酶活性異常有關！ 物質代物質代 謝變化謝變化糖酵解糖酵解 速率速率 糖異生糖異生糖原合成糖原合成 氨基酸分解氨基酸分解 蛋白質合成蛋白質合成核苷酸乃至核苷酸乃至核酸代謝的核酸代謝的酶活性酶活性胎型同工酶胎型同工酶表達表達 1. 糖酵解速率增大糖酵解速率增大 正常時：正常時：糖的

18、有氧氧化抑制糖酵解糖的有氧氧化抑制糖酵解,稱稱pasteur效應效應 惡性腫瘤組織：惡性腫瘤組織： 糖酵解抑制糖的有氧氧化糖酵解抑制糖的有氧氧化crabtree效應效應 腫瘤組織腫瘤組織ldh活性活性，糖酵解很活躍，依賴糖糖酵解很活躍，依賴糖酵解產能提供合成代謝的能量所需。酵解產能提供合成代謝的能量所需。 肝癌細胞糖酵解速率是正常組織的肝癌細胞糖酵解速率是正常組織的2 5倍。倍。 肝癌肝癌組織中糖酵解供能可達組織中糖酵解供能可達50%。 2. 糖異生及糖原合成能力均下降糖異生及糖原合成能力均下降肝細胞癌變過程中：肝細胞癌變過程中： 糖異生的糖異生的4個關鍵酶個關鍵酶 難以維持正常血糖濃度難以維

19、持正常血糖濃度 糖原合酶活性糖原合酶活性 肝內糖原含量肝內糖原含量低下低下 更更難以維持正常血糖濃度難以維持正常血糖濃度 這可能是晚期肝癌患者出現(xiàn)低血糖的重要這可能是晚期肝癌患者出現(xiàn)低血糖的重要原因。原因。3氨基酸分解下降而蛋白質合成增強氨基酸分解下降而蛋白質合成增強腫瘤組織：腫瘤組織： 1）谷氨酸脫氫酶、）谷氨酸脫氫酶、alt、ast等酶活性等酶活性、聯(lián)合脫氨基作聯(lián)合脫氨基作用用氨基酸分解氨基酸分解 2）氨基酸活化酶）氨基酸活化酶、蛋白質合成酶系、蛋白質合成酶系使使氨基酸氨基酸參與參與蛋白蛋白質合成質合成腫瘤組織瘋長腫瘤組織瘋長 3）腫瘤組織進一步從血液中獲取氨基酸用于合成蛋白質）腫瘤組織進

20、一步從血液中獲取氨基酸用于合成蛋白質引引起起肌肉組織蛋白質分解肌肉組織蛋白質分解，以補充血液氨基酸，以補充血液氨基酸機體消瘦機體消瘦 這可能是腫瘤患者消瘦的原因之一這可能是腫瘤患者消瘦的原因之一 1）核苷酸合成過程中的酶活性變化）核苷酸合成過程中的酶活性變化 核酸從頭合成酶核酸從頭合成酶，dtmp合酶合酶，ndp還原酶還原酶 2） dna復制過程中的酶活性變化復制過程中的酶活性變化 dna 聚合酶聚合酶活性活性，拓撲異構酶活性，拓撲異構酶活性促進細胞增殖促進細胞增殖3） 端粒酶的活性變化端粒酶的活性變化 惡性腫瘤細胞中端粒酶活性惡性腫瘤細胞中端粒酶活性，陽性率，陽性率80% 90%能否通過抑制

21、端粒酶活性，抗腫瘤細胞增殖能否通過抑制端粒酶活性，抗腫瘤細胞增殖？4. 核苷酸乃至核酸代謝異常旺盛核苷酸乃至核酸代謝異常旺盛5 5表達胎型同工酶表達胎型同工酶 惡性腫瘤組織往往表達胎兒期存在的同工酶，稱惡性腫瘤組織往往表達胎兒期存在的同工酶，稱為為胎兒型同工酶胎兒型同工酶(異常高表達異常高表達hk、pyrkpyrk、醛縮酶、醛縮酶a a)； 或表達胎盤中存在的同工酶，稱或表達胎盤中存在的同工酶，稱胎盤型同工酶胎盤型同工酶； 還可以表達其他成年組織中存在的同工酶，稱還可以表達其他成年組織中存在的同工酶，稱異異位型表達。位型表達。 肝細胞癌變后表達胎型同工酶肝細胞癌變后表達胎型同工酶 高表達異位型

22、肌型同工酶（高表達異位型肌型同工酶（ck） 胃腸道惡性腫瘤高表達胎肝胃腸道惡性腫瘤高表達胎肝gsh- （二）腫瘤細胞生物學特點（二）腫瘤細胞生物學特點1）腫瘤細胞膜性質改變）腫瘤細胞膜性質改變2）腫瘤細胞增殖能力強）腫瘤細胞增殖能力強3）腫瘤細胞分化障礙）腫瘤細胞分化障礙4）腫瘤細胞周期失控）腫瘤細胞周期失控5） “腫瘤干細胞腫瘤干細胞”假說假說 1. 腫瘤細胞膜性質改變腫瘤細胞膜性質改變 腫瘤細胞膜的通透性明顯比正常細胞大腫瘤細胞膜的通透性明顯比正常細胞大營養(yǎng)物通透營養(yǎng)物通透 組織癌變時組織癌變時: 細胞基質（細胞基質（ecm） , 細胞黏附分子（細胞黏附分子（cam）異常異常細胞之間的黏附

23、異常細胞之間的黏附異常細胞間細胞間失去接觸抑制失去接觸抑制易從原發(fā)部位脫易從原發(fā)部位脫落落遷移、侵襲遷移、侵襲其他組織。其他組織。 腫瘤細胞膜腫瘤細胞膜: 糖鏈改變，酸性粘多糖糖鏈改變，酸性粘多糖， 轉移癌的細胞表面唾液酸轉移癌的細胞表面唾液酸負電性負電性 膜上含腫瘤纖溶酶膜上含腫瘤纖溶酶使使血液纖溶酶原轉變?yōu)槔w溶酶血液纖溶酶原轉變?yōu)槔w溶酶使使纖維纖維蛋白分解蛋白分解，降解細胞間基質降解細胞間基質促進腫瘤向周圍侵襲、轉移。促進腫瘤向周圍侵襲、轉移。2. 腫瘤細胞增殖能力強腫瘤細胞增殖能力強1）與細胞增殖相關的酶活性增高：）與細胞增殖相關的酶活性增高： 核苷酸合成酶、核苷酸合成酶、dna聚合酶、

24、拓撲異構酶、氨基酸活化聚合酶、拓撲異構酶、氨基酸活化酶、蛋白質合成酶系均增高酶、蛋白質合成酶系均增高細胞增殖細胞增殖2）細胞信號轉導通路中的蛋白激酶活性改變：）細胞信號轉導通路中的蛋白激酶活性改變： pka活性活性 細胞分化，良性生長細胞分化，良性生長 pkc、rtpk使信號轉導使信號轉導蛋白發(fā)生磷酸化修飾蛋白發(fā)生磷酸化修飾 細胞增殖細胞增殖 rtpk屬于生長因子受體型酪氨酸激酶，接受生長因屬于生長因子受體型酪氨酸激酶，接受生長因子信號子信號 細胞增殖細胞增殖 3. 腫瘤細胞分化障礙腫瘤細胞分化障礙 腫瘤細胞增殖程度高、分化程度低，或發(fā)生趨異腫瘤細胞增殖程度高、分化程度低，或發(fā)生趨異性分化，出

25、現(xiàn)多向分化：性分化，出現(xiàn)多向分化： 如髓母細胞瘤可見有神經元分化成分、各種膠質如髓母細胞瘤可見有神經元分化成分、各種膠質細胞分化成分、甚至出現(xiàn)肌細胞成分，稱此為細胞分化成分、甚至出現(xiàn)肌細胞成分，稱此為趨異性趨異性分化分化 。這種在一種類型腫瘤組織中出現(xiàn)另一種腫瘤這種在一種類型腫瘤組織中出現(xiàn)另一種腫瘤成分的現(xiàn)象，被稱為成分的現(xiàn)象，被稱為腫瘤的化生腫瘤的化生。 腫瘤細胞的趨異性分化，使核型不規(guī)則、出現(xiàn)巨核、雙核、多核腫瘤細胞的趨異性分化，使核型不規(guī)則、出現(xiàn)巨核、雙核、多核腫瘤的趨異性可能是腫瘤細胞具有侵襲性、轉移性的又一原因。腫瘤的趨異性可能是腫瘤細胞具有侵襲性、轉移性的又一原因。 4. “腫瘤干

26、細胞腫瘤干細胞”假說假說 腫瘤干細胞：腫瘤干細胞：是指具有惡性增殖能力的、能促是指具有惡性增殖能力的、能促進腫瘤生長的細胞群，若要徹底治愈腫瘤，必須清進腫瘤生長的細胞群，若要徹底治愈腫瘤，必須清除這類細胞。除這類細胞。 腫瘤干細胞假說：認為在腫瘤中存在著一小部腫瘤干細胞假說：認為在腫瘤中存在著一小部分具有干細胞功能的細胞，這類細胞具有形成并維分具有干細胞功能的細胞，這類細胞具有形成并維持腫瘤生長和異質性的能力，與腫瘤轉移與腫瘤復持腫瘤生長和異質性的能力，與腫瘤轉移與腫瘤復發(fā)關系極為密切。發(fā)關系極為密切。 提出提出“腫瘤干細胞腫瘤干細胞”的研究與治療策略！的研究與治療策略！ 高表達高表達abc轉

27、運蛋白，具有嚴格的細胞周期及停留于轉運蛋白，具有嚴格的細胞周期及停留于g0期，有較高的期，有較高的抗氧化、抗凋亡、抗修復能力，較高的自我更新能力?？寡趸?、抗凋亡、抗修復能力，較高的自我更新能力。2021-11-1536g1/s調控點調控點4. 細胞周期失控是腫瘤形成的重要原因細胞周期失控是腫瘤形成的重要原因受受cyclin/cdk調控調控cyclin、cdi(p21、p16)e2f、 rb、p53 細胞周期的不同階段受細胞周期的不同階段受 cyclin/cdk的調控。的調控。cyclin作為調節(jié)亞基，作為調節(jié)亞基，cdk作為催化亞基，通過兩作為催化亞基，通過兩者形成者形成cyclin-cdk復

28、合物而激活復合物而激活cdk活性活性，調節(jié)，調節(jié)細胞周期進程。細胞周期進程。 與與cyclin相反，相反，cdk抑制蛋白（抑制蛋白（cki）抑）抑制制cdk活性?；钚?。 (p21、p16)rb不被磷酸化不被磷酸化 細胞周期細胞周期停止在停止在g1期期 rb-e2f（e2f失活失活）cyclin (+)rb-prb-p不與不與e2f結合結合cdi(-)cyclin/cdke2f發(fā)揮轉錄發(fā)揮轉錄因子作用因子作用促進細胞增殖促進細胞增殖p53(+)2) p21和和p16都是都是cki 家族成員：家族成員： p21和和p16蛋白通過蛋白通過抑制抑制cyclin-cdk活性活性 rb不被磷酸化不被磷酸化

29、修飾而活化修飾而活化 活性活性rb蛋白與蛋白與e2f結合結合 細胞周期停在細胞周期停在g1 細胞增殖細胞增殖1) cyclin促進促進cdk活性活性rb-p而失活而失活e2f活化活化細胞進程細胞進程3) p21又受又受p53的促進的促進正常時正常時：p53蛋白蛋白 促進促進p21蛋白表達蛋白表達 抑制抑制cyclin/cdk活性活性 p16蛋白蛋白 rb非磷酸化非磷酸化 （有抑制有抑制e2f的活性的活性）正常時：正常時：非磷酸化非磷酸化-rb與與e2f結合（形成結合（形成rb-e2f）使）使e2f失活失活細胞停留在細胞停留在g1細胞癌變時：細胞癌變時： rb-p e2f活性活性細胞周期越過細胞

30、周期越過g1/s期關卡期關卡細胞細胞增殖增殖 由上所知，腫瘤的發(fā)生是多因素事件，往往累由上所知，腫瘤的發(fā)生是多因素事件，往往累及到腫瘤細胞內有多種物質代謝發(fā)生改變，細胞多及到腫瘤細胞內有多種物質代謝發(fā)生改變，細胞多種性質發(fā)生變化。種性質發(fā)生變化。 能否尋找一些特異性的腫瘤標志物，用于腫瘤能否尋找一些特異性的腫瘤標志物，用于腫瘤的診斷、分類、預后判斷及治療？的診斷、分類、預后判斷及治療？ 如：如： afp（甲胎蛋白）、（甲胎蛋白）、 cea（癌胚抗原）、（癌胚抗原）、 pap（前列腺酸性磷酸酶）、（前列腺酸性磷酸酶）、 nse（烯醇化酶）、（烯醇化酶）、 -gt（ - 轉肽酶）等轉肽酶）等 腫瘤

31、組織瘋長：腫瘤組織瘋長： 是與癌基因與抑癌基因的調控作用發(fā)生異常有關是與癌基因與抑癌基因的調控作用發(fā)生異常有關！ 癌基因與抑癌基因如何實現(xiàn)對細胞生長的癌基因與抑癌基因如何實現(xiàn)對細胞生長的調控？調控？通過其表達產物來實現(xiàn)！通過其表達產物來實現(xiàn)！三、癌基因表達產物及其作用三、癌基因表達產物及其作用 癌基因表達產物：癌基因表達產物： 生長因子類，生長因子受體，信號轉到導生長因子類，生長因子受體，信號轉到導蛋白類，細胞周期蛋白類，細胞凋亡調節(jié)蛋白蛋白類，細胞周期蛋白類，細胞凋亡調節(jié)蛋白類，轉錄因子類等，類，轉錄因子類等， 從上圖看出，從上圖看出，癌基因表達產物與細胞信號轉導通路關系密癌基因表達產物與細

32、胞信號轉導通路關系密切切，參與了許多重要的細胞活動，參與了許多重要的細胞活動 ，包括細胞生長、分化、基因，包括細胞生長、分化、基因表達調控、細胞周期調控等，并在細胞凋亡、衰老過程中也起表達調控、細胞周期調控等，并在細胞凋亡、衰老過程中也起著重要作用。著重要作用。 如果沒有癌基因及其表達產物，細胞的生長、增殖就會受如果沒有癌基因及其表達產物，細胞的生長、增殖就會受到影響，受精卵就不能分裂，胚胎不能發(fā)育，組織受損后不能到影響，受精卵就不能分裂，胚胎不能發(fā)育，組織受損后不能再生和修復，細胞不能正常生長，生物也就不能生存。再生和修復，細胞不能正常生長，生物也就不能生存。 但是，當癌基因被過度激活異常表

33、達時，細但是，當癌基因被過度激活異常表達時，細胞生長失控，易導致腫瘤的發(fā)生。胞生長失控，易導致腫瘤的發(fā)生。 四、細胞信號轉導通路與腫瘤細胞的異常增殖四、細胞信號轉導通路與腫瘤細胞的異常增殖 許多癌基因表達產物作為細胞信號轉導蛋白，參與細胞生許多癌基因表達產物作為細胞信號轉導蛋白，參與細胞生長、增殖、分化的調控。長、增殖、分化的調控。 因此，近年來從細胞信號轉導角度，研究腫瘤發(fā)生與發(fā)展因此，近年來從細胞信號轉導角度，研究腫瘤發(fā)生與發(fā)展的機制，以及藥物的作用及其靶點成為近年來腫瘤防治研究的機制，以及藥物的作用及其靶點成為近年來腫瘤防治研究的熱點。的熱點。 （1）ras-mapk(erk)途徑；途徑

34、；（2）tgf-smad途徑；途徑；（3）jak-stat途徑等。途徑等。（1）ras-mapk(erk)途徑途徑gfrtpkrasmapk系統(tǒng)系統(tǒng)轉錄因子轉錄因子基因表達細胞生長、增殖基因表達細胞生長、增殖 tgf tgf-smad-smad信號轉導途徑信號轉導途徑 -轉化生長因子（轉化生長因子（tgf） tgf受體（受體（型、型、型型） smad家族（家族（8個成員個成員/三類）三類） 受體調節(jié)受體調節(jié)smadsmadr-smadr-smad 共配體共配體smadsmadco-smadco-smad 抑制性抑制性smadsmadi-smad i-smad r-smad: (smad1、2、

35、3、5、8)co-smad: （smad4）i-smad: (smad6、7)tgf-smad傳遞途徑傳遞途徑 tgftgf 是一種多功能細胞因子，參與免疫調節(jié)、腫瘤發(fā)生、是一種多功能細胞因子，參與免疫調節(jié)、腫瘤發(fā)生、造血調控、炎癥反應、組織纖維化等多個方面調節(jié)作用。造血調控、炎癥反應、組織纖維化等多個方面調節(jié)作用。 癌癥早期：癌癥早期： tgf抑制腫瘤細胞增殖、誘導其凋亡抑制腫瘤細胞增殖、誘導其凋亡 腫瘤進展期：腫瘤進展期： tgf對腫瘤細胞抑制作用逐漸消失，反而促進對腫瘤細胞抑制作用逐漸消失，反而促進腫瘤發(fā)展晚期：腫瘤發(fā)展晚期：抑制免疫、促進血管新生、細胞外基質分泌抑制免疫、促進血管新生、

36、細胞外基質分泌 利于腫瘤細胞生長、轉移、浸潤。利于腫瘤細胞生長、轉移、浸潤。調節(jié)組織纖維化：調節(jié)組織纖維化： smad3/smad7異常表達異常表達膠原蛋白基因異常表達膠原蛋白基因異常表達纖維化纖維化 tgf信號途徑調節(jié)腫瘤的發(fā)生信號途徑調節(jié)腫瘤的發(fā)生 ： 最近幾年還發(fā)現(xiàn)最近幾年還發(fā)現(xiàn)細胞凋亡與增殖細胞凋亡與增殖的不平衡，的不平衡，新生新生血管的生成血管的生成等都可能引起細胞過度增殖，導致腫瘤的等都可能引起細胞過度增殖，導致腫瘤的形成。形成。 最近提出最近提出“多基因協(xié)同假說多基因協(xié)同假說”，認為細胞癌變是由，認為細胞癌變是由多個基因的異常激活或失活引起，而非單一基因。多個基因的異常激活或失活

37、引起，而非單一基因。 對此，國內多個單位聯(lián)合起來開展腫瘤基因組學研對此，國內多個單位聯(lián)合起來開展腫瘤基因組學研究，期待探明腫瘤的發(fā)生究竟與那些基因突變或異常究，期待探明腫瘤的發(fā)生究竟與那些基因突變或異常表達有關，為臨床的基因靶向治療提供線索。表達有關，為臨床的基因靶向治療提供線索。五、腫瘤的預防五、腫瘤的預防 國際抗癌聯(lián)盟發(fā)布數(shù)據(jù)表明，國際抗癌聯(lián)盟發(fā)布數(shù)據(jù)表明，2008年全球有年全球有1270萬人患萬人患癌，死亡人數(shù)癌，死亡人數(shù)760萬，死亡率萬，死亡率60%。 我國每年癌癥發(fā)病人數(shù)約我國每年癌癥發(fā)病人數(shù)約260萬，死亡萬，死亡180萬，死亡率萬，死亡率69%，目前還處于快速上升期。預計到，目

38、前還處于快速上升期。預計到2020年，癌癥死亡人年，癌癥死亡人數(shù)將達數(shù)將達300萬萬/年。年。 其中約其中約4成癌癥是由不良生活方式、感染、飲食問題、職成癌癥是由不良生活方式、感染、飲食問題、職業(yè)或環(huán)境因素等引起。業(yè)或環(huán)境因素等引起。 全球肺癌死亡人數(shù)中，全球肺癌死亡人數(shù)中，80%-90%由吸煙導致；由吸煙導致； 過度肥胖過度肥胖也是導致腫瘤的原因之一。這些因素是可控、可防的。也是導致腫瘤的原因之一。這些因素是可控、可防的。 預防癌癥可分三個層次：預防癌癥可分三個層次：（1 1）病因學預防：）病因學預防：主要是針對各種理化因素、生物因素、主要是針對各種理化因素、生物因素、以及來自體內外的各種致

39、病因素，采取預防措施，加強環(huán)境保以及來自體內外的各種致病因素，采取預防措施，加強環(huán)境保護、降低腫瘤的發(fā)生率。護、降低腫瘤的發(fā)生率。 who建議：避免動物脂肪、增加粗纖維飲食、減少肉食，建議：避免動物脂肪、增加粗纖維飲食、減少肉食，增加水果和蔬菜、避免肥胖。增加水果和蔬菜、避免肥胖。 對于每一個人來說，每天養(yǎng)成良好的飲食習慣、均衡營養(yǎng)，對于每一個人來說，每天養(yǎng)成良好的飲食習慣、均衡營養(yǎng)，遠離煙草，加強鍛煉，合理控制體重，增進身心健康，腫瘤的遠離煙草，加強鍛煉，合理控制體重，增進身心健康，腫瘤的發(fā)生幾率會大大減少。發(fā)生幾率會大大減少。 對于政府需加強環(huán)保措施：解決農業(yè)濫用農藥、工業(yè)排污問對于政府需

40、加強環(huán)保措施：解決農業(yè)濫用農藥、工業(yè)排污問題、城市汽車排放廢氣、家庭有害垃圾分類回收等。題、城市汽車排放廢氣、家庭有害垃圾分類回收等。（2 2）早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療：）早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療： 將腫瘤扼殺在搖籃之中。將腫瘤扼殺在搖籃之中。 大量動物實驗和臨床事實證明，惡性腫瘤大量動物實驗和臨床事實證明，惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展均具有一定規(guī)律和過程，從剛接的發(fā)生與發(fā)展均具有一定規(guī)律和過程，從剛接觸致癌因子到病死，期間有一段相當長的反復觸致癌因子到病死，期間有一段相當長的反復演變過程，如果能夠早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，演變過程，如果能夠早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，大約有大約有80%-90%的患者是可以治愈的。的患者是可以治愈的。（3）康復性預防： 對已經確診為腫瘤的患者，醫(yī)生應選對已經確診為腫瘤的患者，醫(yī)生應選擇合理的或最佳的診療方案，盡早給予治療，擇合理的或最佳的診療方案，盡早給予治療，防治病情繼續(xù)惡化，防止致殘，提高患者的防治病情繼續(xù)惡化，防止致殘，提高患者的生