阿托伐他汀的處方前研究開(kāi)題報(bào)告(1)

1、上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院畢業(yè)設(shè)計(jì)（論文）開(kāi)題報(bào)告 題 目： 阿托伐他汀的處方前研究專(zhuān) 業(yè)： 制藥工程（藥物制劑）班 級(jí)： 10107222學(xué)生姓名： 張鵬學(xué)生學(xué)號(hào)： 1010720318指導(dǎo)教師： 于燕燕化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院2014 年3月10日畢 業(yè) 設(shè) 計(jì)（論 文）開(kāi) 題 報(bào) 告指導(dǎo)教師意見(jiàn)： 指導(dǎo)教師:_ 年 月 日 教研室審查意見(jiàn)： 教研室負(fù)責(zé)人： 年 月 日阿托伐他汀的處方前研究 1.立項(xiàng)依據(jù) 血脂異常通常指血漿中膽固醇（TC）和/或甘油三酯（TG）升高，俗稱(chēng)高脂血癥 （hyperlipidemia）。實(shí)際上高脂血癥也泛指包括高低密度脂蛋白、低高密度脂蛋白血癥在內(nèi) 的各種血脂異常。血脂異常是心

2、腦血管病發(fā)病的危險(xiǎn)因素，而許多有關(guān)降低膽固醇防治心腦血管病的研究結(jié)果表明，降低血漿膽固醇可降低冠心病、腦卒中事件發(fā)生的危險(xiǎn)性1,2。根據(jù)近年衛(wèi)生部在全國(guó)范圍內(nèi)進(jìn)行的中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查顯示，我國(guó)成人血脂異常患病率為18.6%。估計(jì)全國(guó)血脂異常人數(shù)1.6億。因此降血脂藥物的市場(chǎng)空間巨大，同時(shí)也是藥物研究的重點(diǎn)之一。隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，以及心腦血管疾病發(fā)病年輕化趨勢(shì),降血脂藥物的市場(chǎng)需求將不斷增大，同時(shí)在藥物的療效及降低副作用方面需進(jìn)一步加大研發(fā)。在臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，他汀類(lèi)藥物顯示出強(qiáng)大的降膽固醇效果，可以降低日常心血管疾病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn) 3,4。 但 是，一些他汀類(lèi)藥物顯示有毒副作用，比如

3、肝功能異常、血清肌酸激酶升高或橫紋肌溶解癥 5,6。在聯(lián)合用藥時(shí) ，如發(fā)生藥物相互作用，會(huì)升高嚴(yán)重肌毒性發(fā)生的危險(xiǎn)性7。通過(guò)對(duì)他汀類(lèi)藥物深刻的了解和正確的認(rèn)識(shí)，并加強(qiáng)對(duì)患者的宣教，他汀類(lèi)藥物在人群中將能最大限度地發(fā)揮其保護(hù)作用8。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶 A（HMG-CoA）還原酶抑制劑能阻抑膽固醇的生物合成8。該藥通過(guò)抑制控制體內(nèi)膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原酶的活性而阻斷或減少體內(nèi)膽固醇合成，刺激 LDL受體增加，有效地清除體內(nèi) LDL（低密度脂蛋白），且療效顯著，毒副作用小， 耐受性好。單用該藥物或與膽酸螯合劑聯(lián)用， 對(duì)高膽固醇血癥有更明顯的療效。他汀類(lèi)藥物是 HMG

4、-CoA 還原酶抑制劑藥物的代表，它是一類(lèi)與HMG-CoA還原酶有競(jìng)爭(zhēng)性作用的含他汀雜環(huán)的化合物。美國(guó) FDA 先后批準(zhǔn)了6 種他汀類(lèi)藥物用于臨床，并取得了前所未有的療效，它們分別是洛伐他汀（lovastatin）、普伐他汀（pravastatin）、辛伐他汀（ simvastatin）、阿托伐他汀、氟伐他?。╢lvastatin）、西立伐他?。╟erivastatin）。1990年Kuhnt報(bào)道了HMG-CoA合成酶抑制劑dihydrox erulin，但實(shí)驗(yàn)表明其對(duì)酶的抑制活性較低。在以鯊烯合成酶為抑制劑靶酶的篩選研究中，幾乎同時(shí)從真菌代謝物中發(fā)現(xiàn)了squalestin 和zaragozi

5、caid的類(lèi)似化合物群，對(duì)鯊烯合成酶有非常強(qiáng)的抑制作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也有降膽固醇作用，這些物質(zhì)的結(jié)構(gòu)同鯊烯合成酶反應(yīng)中間體的結(jié)構(gòu)類(lèi)似， 因而具有特異抑制作用。今后鯊烯合成酶有望發(fā)展成為新類(lèi)型的降膽固醇藥物。他汀類(lèi)藥物可以在短期內(nèi)使內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能得到迅速的改善, 抑制動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞 （SMC）增殖和遷移，在動(dòng)脈粥樣硬化、移植物排斥以及血管損傷修復(fù)過(guò)程中起到了重要作用。阿托伐他汀（INN：Atorvastatin，商品名：Lipitor）是降低血液膽固醇水平的常見(jiàn)藥物。由輝瑞公司裝造，銷(xiāo)售商品名為膽固清或立普妥（Lipitor）。它是一種他汀類(lèi)藥物，用于降低血液中的膽固醇。它還可穩(wěn)定血液斑塊和

6、預(yù)防中風(fēng)。類(lèi)似于所有他汀類(lèi)藥物，阿托伐他汀通過(guò)抑制肝組織中，一種對(duì)膽固醇制造起關(guān)鍵作用的酵素-羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（HMG-CoA reductase）9，以減少體內(nèi)制造膽固醇。但就目前市場(chǎng)上的阿托伐他汀藥物來(lái)說(shuō)，其生物利用度普遍偏低，擬將其制成口服新型給藥系統(tǒng)，故處方前研究是前期的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，是必不可少的一步，對(duì)后面工作的開(kāi)展起到 了奠定的作用。2.文獻(xiàn)綜述2.1概要阿托伐他汀于1985年由布魯斯·羅斯-帕克-戴維斯華納-蘭伯特公司（Bruce Roth of Parke-Davis Warner-Lambert Company）首次合成（現(xiàn)為輝瑞公司/Pfizer），是制藥

7、歷史上銷(xiāo)售最好的藥物。它自1996年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)以來(lái)，累計(jì)銷(xiāo)售額超過(guò)1,250億美元，并連續(xù)保持此銷(xiāo)售冠軍紀(jì)錄達(dá)十年。通用阿托伐他汀，由沃森制藥公司和蘭伯西實(shí)驗(yàn)室制造，并于2011年11月30日開(kāi)始于美國(guó)上市2,3。中文名稱(chēng)：阿托伐他汀，中文別名：阿伐他汀；阿托伐他汀酸；(3S，5S)-7-2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-5-異丙基吡咯-1-基-3，5-二羥基庚酸。英文名稱(chēng)：Atorvastatin， CAS:134523-00-5；110862-48-1，分子式：C33H33CaFNO5，分子量：582.6947，熔點(diǎn)：176178。 分子式：C33H3

8、3CaFNO5，分子量：582.6947圖1 阿托伐他汀的化學(xué)結(jié)構(gòu)2.2阿托伐他汀的合成方法目前合成阿托伐他汀的方法為Paal-Knorr法20，其合成路線(xiàn)如圖2所示。圖2 阿托伐他汀的合成路線(xiàn)2.3阿托伐他汀的降血脂作用和非降血脂作用2.3.1阿托伐他汀的降脂作用15阿托伐他汀是HMG-CoA還原酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑11，這與其他他汀類(lèi)藥物相似，但不同的是本藥為一個(gè)完全人工合成的化合物。 HMG-CoA還原酶催化還原3-羥基-3-甲基-輔酶A（HMG-COA）成為甲羥戊酸，這是肝臟膽固醇生物合成的速率控制步驟（rate-limiting step）。通過(guò)抑制這種酵素，降低從頭合成膽固醇，增加肝細(xì)

9、胞上的低密度脂蛋白受體（LDL受體），增加肝細(xì)胞對(duì)低密度脂蛋白的吸收，降低血液中的低密度脂蛋白膽固醇量。像其他他汀類(lèi)藥物，阿托伐他汀也降低血液三酸甘油酯水平，并略有增加高密度脂蛋白膽固醇水平10。具體降血脂作用機(jī)制如下：（1）HMG-CoA還原酶HMG-CoA還原酶是膽固醇合成酶系中的限速酶，通過(guò)對(duì)其的抑制作用，從而使膽固醇合成減少。阿托伐他汀與普伐他汀（pravastatin）相同，口服吸收后即有生物活性，而洛伐他?。╨ovastatin）和辛伐他汀（simvastatin）口服吸收后需在體內(nèi)激活后才具有生物活性11。因此阿托伐他汀發(fā)揮作用比洛伐他汀和辛伐他汀更快。本藥對(duì)HMG-CoA還原酶

10、的抑制作用較其他同類(lèi)藥物強(qiáng)。阿托伐他汀對(duì)HMG-CoA還原酶抑制作用的50%抑制濃度（IC50）為73 nmol.L-1, 而普伐他汀為2650 nmol.L-1。阿托伐他汀80 mg.d-1，普伐他汀40 mg.d-1，辛伐他汀40 mg.d-1使血漿甲基二羥戊酸（MVA）濃度分別減少59%，32%和49%。此外，單劑量阿托伐他汀對(duì)HMG-CoA還原酶抑制作用的持續(xù)時(shí)間較其他同類(lèi)藥物長(zhǎng)。（2）增加低密度脂蛋白（LDL）受體13。阿托伐他汀通過(guò)對(duì)HMG-CoA還原酶的抑制作用使血漿中和組織細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度均降低，可刺激肝臟內(nèi)LDL受體密度增加，從而使血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）清除增加

11、。肝臟LDL受體尚可與極低密度脂蛋白（VLDL)）結(jié)合，使VLDL降解增加，從而使三酰甘油濃度下降。（3）抑制極低密度脂蛋白膽固醇。（VLDL-C）合成膽固醇是合成VLDL必需的14。本藥通過(guò)使血漿膽固醇濃度降低，使VLDL合成和分泌減少。VLDL是攜帶和轉(zhuǎn)運(yùn)三酰甘油必需的，VLDL-C又是LDL-C的前體，故本藥可使三酰甘油，VLDL-C, LDL-C均降低。（4）抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。阿托伐他汀通過(guò)降低血脂、減少脂質(zhì)浸潤(rùn)和泡沫細(xì)胞形成，對(duì)延遲動(dòng)脈粥樣硬化病變有利。本藥尚可防止動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂。此外，體外實(shí)驗(yàn)表明阿托伐他汀可抑制血管平滑肌增殖和遷移。用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)兔表明本藥2.5 mg.kg-

12、1可使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積減少 67 % （P < 0.05）, 而同樣劑量的洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀無(wú)此作用；本藥尚有抑制血小板激活、降低血粘度、抑制凝血等作用13,14。臨床研究表明22例高脂血癥病人應(yīng)用本藥80 mg.d-1后使血漿粘度降低10%，凝血因子VII的活性降低8%，凝血烷A2（TXA2）誘發(fā)的血小板聚集率降低11%。這些作用均對(duì)防止動(dòng)脈粥樣硬化有利。2.3.2阿托伐他汀的非降脂作用16,17。（1）抗骨質(zhì)疏松作用骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（BMP2）在成骨細(xì)胞分化過(guò)程中起著非常關(guān)鍵的作用。BMP2是儲(chǔ)存在骨內(nèi)的骨誘導(dǎo)生長(zhǎng)因子BMPs家族成員之一。人細(xì)胞中BMP2基因表達(dá)以及新

13、骨生成可被HMG-CoA還原酶的代謝物甲羥戊酸所抑制。他汀類(lèi)藥物對(duì)HMG-CoA還原酶抑制劑作用，使HMG-CoA不能轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢u戊酸，從而促使新骨生成。并伴有骨細(xì)胞中BMP2基因表達(dá)增加。他汀類(lèi)藥物促使BMP2表達(dá)的機(jī)制為：抑制Rho和Rho激酶的活性，導(dǎo)致BMP2 表達(dá)上調(diào)。通過(guò)增加游離的有活性的內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成酶（eNOS）促進(jìn)BMP2表達(dá)。通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶的活性促進(jìn)表達(dá)。還原酶是膽固醇合成途徑的限速酶，抑制其活性可阻遏下游的甲羥戊酸化途徑，從而使小GTPases不具有負(fù)調(diào)節(jié)表達(dá)的活性。他汀類(lèi)藥物抗骨質(zhì)疏松還有其他可能的分子機(jī)制，如通過(guò)降低血清IL-6水平，抑制骨吸收；上調(diào)

14、鈣周期蛋白表達(dá)，提高成骨細(xì)胞增殖和堿性磷酸酶的合成。氟伐他汀能提高骨質(zhì)疏松大鼠骨折愈合過(guò)程中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的水平。不是所有他汀類(lèi)藥物都能促進(jìn)BMP2的上調(diào)。匹伐他汀不能誘導(dǎo)人骨肉瘤（HOS）細(xì)胞內(nèi)BMP2的表達(dá)，原因是不能進(jìn)入非肝細(xì)胞的成骨細(xì)胞。Majima T等研究表明18，高膽固醇血癥患者經(jīng)匹伐他汀治療后堿性磷酸酶沒(méi)有顯著變化，而骨循環(huán)的特異性標(biāo)志物血清1型膠原末端肽（NTx）顯著降低，提示匹伐他汀很可能通過(guò)抑制骨的重吸收而不是刺激骨的形成對(duì)骨代謝產(chǎn)生有益的影響。Hughes A等通過(guò)離體和在體實(shí)驗(yàn)比較疏水和親水他汀類(lèi)藥物對(duì)破骨細(xì)胞功能的影響17。在體外實(shí)驗(yàn)中，對(duì)家兔的破骨細(xì)

15、胞，親水性最強(qiáng)的西立伐他汀對(duì)異戊烯化的抑制作用比疏水性最強(qiáng)的羅蘇伐他汀強(qiáng)，體外抑制異戊烯化的強(qiáng)弱順序?yàn)槲髁⒎ニ?gt;辛伐他汀>羅蘇伐他汀>帕伐他汀。但在小鼠的卵巢切除所致的骨質(zhì)疏松癥模型中，他汀類(lèi)藥物治療后未觀(guān)察到骨形成增多，表明由于其抑制了破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨的吸收，而不是增加骨的形成，從而阻遏骨質(zhì)疏松的進(jìn)程。（2）心血管保護(hù)作用他汀類(lèi)藥物的心血管保護(hù)效應(yīng)比其降脂作用出現(xiàn)早，而且與血清膽固醇的降低程度無(wú)明顯相關(guān)。危險(xiǎn)老人服普伐他汀的前瞻研究（4S、HPS、PROSPER）等試驗(yàn)表明，他汀類(lèi)藥物可顯著降低老年人心血管疾病所致的死亡和心血管意外，強(qiáng)化他汀降脂治療可有效減少急性冠狀動(dòng)脈

16、綜合征（ACS）和冠心病高?；颊叩男难苁录Ｒ虼?，他汀類(lèi)藥物可安全、有效地用于大部分80歲以下的人群。他汀類(lèi)藥物是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的有效藥物。（3）抗腫瘤作用目前認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞具有無(wú)限的增殖能力。他汀類(lèi)藥物抑制腫瘤細(xì)胞增殖, 促進(jìn)其凋亡，為惡性腫瘤的治療提供了新思路。他汀類(lèi)藥物除降血脂作用外，其抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)分化或凋亡、抗侵襲作用及增強(qiáng)放療效果方面的作用逐漸被國(guó)內(nèi)外學(xué)者所認(rèn)識(shí)。已經(jīng)證明降血脂劑量的他汀類(lèi)藥物能抑制不同腫瘤細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，已發(fā)現(xiàn)在黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌、纖維肉瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤的動(dòng)物模型中，他汀類(lèi)藥物能延遲腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和/或抑制其代謝。另

17、一項(xiàng)研究顯示19，他汀類(lèi)藥物能增強(qiáng)細(xì)胞因子和化療藥物的療效。關(guān)于其抗腫瘤機(jī)制尚未完全闡明，但是其干擾Ras/Rho家族三磷酸鳥(niǎo)苷酶功能、抑制特定細(xì)胞周期依賴(lài)蛋白酶的活性、激活細(xì)胞周期依賴(lài)蛋白酶抑制物這些功能可能與其腫瘤抑制作用有關(guān)。（4）預(yù)防癡呆他汀類(lèi)藥物具有降低阿爾茨海默病及其他癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)的功效。服用他汀類(lèi)藥物的患者患癡呆癥的可能性比那些非高血脂患者及服用其他降脂藥的患者下降了70%。流行病學(xué)調(diào)研結(jié)果也肯定了他汀類(lèi)藥物在降低阿爾茨海默病及癡呆危險(xiǎn)方面的重要作用。高血脂會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈血管狹窄，增加冠心病發(fā)病的危險(xiǎn)性，同時(shí)也影響腦動(dòng)脈，促使腦動(dòng)脈中的淀粉樣蛋白堆積在腦細(xì)胞間隙，形成老年斑。老年斑

18、是早老性癡呆的典型標(biāo)志，與腦細(xì)胞死亡有關(guān)，可導(dǎo)致記憶力逐漸喪失，人體功能逐漸衰退。也就是說(shuō)，大量淀粉樣蛋白在腦細(xì)胞間堆積時(shí)，也是患者出現(xiàn)明顯癡呆癥狀之日。所以，如何阻止這種蛋白的堆積成了研究重點(diǎn)。他汀類(lèi)降脂藥的最大特點(diǎn)是能有效減少 淀粉樣蛋白的生成，從而阻止老年斑的形成。（5）免疫調(diào)節(jié)功能21,22大量的研究表明他汀類(lèi)藥物能夠調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，影響單核/巨噬細(xì)胞和細(xì)胞的功能。通過(guò)對(duì)小鼠進(jìn)行同種異體的心臟移植，發(fā)現(xiàn)辛伐他汀能減少受體鼠體內(nèi)T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的聚集。而在動(dòng)脈粥樣硬化的動(dòng)物模型中，有報(bào)道普伐他汀可減少巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)。主要組織相容抗原II類(lèi)（MHC II）分子直接參與淋巴細(xì)胞的活化，在免

19、疫調(diào)節(jié)過(guò)程中起重要作用研究報(bào)道他汀類(lèi)可有效抑制誘導(dǎo)的類(lèi)分子的表達(dá)，這種作用呈劑量依賴(lài)關(guān)系，并能被左旋甲羥戊酸所消除，同時(shí)他汀類(lèi)對(duì)MHC II類(lèi)分子表達(dá)的抑制具有高度特征性，只針對(duì)可誘導(dǎo)MHC II的類(lèi)分子的表達(dá)，而不影響MHC I類(lèi)分子的表達(dá)，上述作用是通過(guò)抑制CIITAmRNA的表達(dá)及調(diào)節(jié)CIITA表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白啟動(dòng)子IV而實(shí)現(xiàn)的。2.4阿托伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)口服阿托伐他汀吸收迅速，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為12小時(shí)。該藥物的絕對(duì)生物利用度約為14%。阿托伐他汀通過(guò)腸道時(shí)經(jīng)歷首過(guò)效應(yīng)，這是此藥的生物利用度低的主要原因。盡管當(dāng)阿托伐他汀與食物一起服用時(shí)，其降低血液LDL（低密度脂蛋白）的效

20、用并沒(méi)因此減少，但與食物共服，藥物Cmax（吸收率）減少25%，AUC（吸收程度）減少9%；而夜間服藥Cmax（吸收率）和AUC（吸收程度）減少30%，但都不會(huì)影響阿托伐他汀的療效 13。阿托伐他汀的蛋白結(jié)合率高（98%），阿托伐他汀代謝主要通過(guò)細(xì)胞色素P450-3A4羥基形成。以激活鄰位類(lèi)羥基化代謝物和-氧化代謝物。前者對(duì)全身的HMG-CoA還原酶運(yùn)作起關(guān)鍵效用。鄰羥基代謝物進(jìn)一步透過(guò)葡糖醛酸代謝作用代謝。細(xì)胞色素P450的抑制劑和誘導(dǎo)劑分別能增加或減少此藥的血藥濃度，這已被一項(xiàng)以紅霉素（一種已知的細(xì)胞色素P450抑制劑）與阿托伐他汀為對(duì)象的實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)中被驗(yàn)證。阿托伐他汀主要是經(jīng)肝膽汁排泄，

21、阿托伐他汀在尿液中回收的不到2%，沒(méi)有進(jìn)入腸肝循環(huán)。阿托伐他汀消除半衰期約14小時(shí)。值得注意的是，HMG-CoA還原酶抑制活性有半衰期20至30小時(shí)，這被認(rèn)為是與活性代謝產(chǎn)物有關(guān)。阿托伐他汀也是腸道P-糖蛋白外排轉(zhuǎn)運(yùn)，在藥物正在腸臟被吸收時(shí)被泵回腸腔中。2.5阿托伐他汀的不良反應(yīng)及使用注意事項(xiàng)肝功能不全患者，血藥濃度受到肝臟疾病顯著影響。與A-末期肝病患者Cmax和AUC增加4倍。B超末期肝病患者的Cmax增加16倍、AUC增加11倍。老年患者（65歲以上）藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)與年輕成年人不同，老年患者的AUC和Cmax值分別提高40%和30%；而健康長(zhǎng)者對(duì)藥物反應(yīng)較理想，故可能只需處方較低劑量予此

22、人群。阿托伐他汀一些基因多態(tài)性（Genetic polymorphism）已被發(fā)現(xiàn)與本藥不良副作用的發(fā)生率較高有關(guān)。這種現(xiàn)象被懷疑與血漿中的藥理活性代謝產(chǎn)物增加有關(guān)，如阿托伐他汀內(nèi)酯和P-Hydroxyatorvastatin。對(duì)于較可能誘發(fā)不良副作用的潛在患者，可使用特定的色譜技術(shù)對(duì)阿托伐他汀及其活性代謝物進(jìn)行監(jiān)測(cè)13。阿托伐他汀最嚴(yán)重副作用為肌酸激酶（CK）升高導(dǎo)致的肌病和橫紋肌溶解癥14，雖然發(fā)生機(jī)會(huì)低于1%。頭痛是最常見(jiàn)的副作用，發(fā)生在10%的患者上。其他副作用（發(fā)生機(jī)率在110%之間）包括：無(wú)力、失眠和頭暈、胸部疼痛和外周性水腫、皮疹、腹痛、便秘、腹瀉、消化不良、胃腸脹氣（Flatu

23、lence）、惡心、泌尿道感染、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、背痛、關(guān)節(jié)炎、鼻竇炎、咽喉炎（Pharyngitis）、支氣管炎、鼻炎、感染、流感樣綜合征和過(guò)敏性反應(yīng)。小部分服用本藥和/或其它他汀類(lèi)藥物病者曾引致失憶，特別是女性。因膽固醇的合成，是正常的神經(jīng)元功能所必需的。在少數(shù)情況下，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）水平會(huì)升高。有報(bào)告指出高劑量阿托伐他汀能使血糖控制惡化。減少不良反應(yīng)的措施10：1.掌握強(qiáng)化降脂的適應(yīng)癥，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。并非所有血脂異常的患者均需積極強(qiáng)化降脂治療。對(duì)大多數(shù)冠心病患者，用標(biāo)準(zhǔn)降脂治療LDL-C降至100 mg/dl一下或降幅達(dá)30%就可以使患者獲得強(qiáng)化降脂相似的臨床

24、效果。只有冠心病高危和極高?；颊卟判枰獙DL-C降至70 mg/dl以下。用藥前化驗(yàn)肝功能和CK，服藥期間應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，出現(xiàn)不適癥狀或肝功、肌酶異常時(shí)，及時(shí)采取相應(yīng)措施。2.聯(lián)合用藥。目前多數(shù)強(qiáng)化降脂研究通過(guò)增加他汀劑量來(lái)獲得臨床效果，但要達(dá)到較大幅度降低LDL-C必須將他汀劑量增加到常規(guī)劑量的數(shù)倍。這使藥物不良反應(yīng)和治療費(fèi)用相應(yīng)增加。因此期望單用一種他汀藥物將LDL-C降至70mg/dl以下并不現(xiàn)實(shí)，聯(lián)合其他降脂藥物可能會(huì)成為未來(lái)調(diào)脂治療的發(fā)展趨勢(shì)。聯(lián)合用藥的優(yōu)點(diǎn)是減小用藥劑量、降低毒副作用、提高療效。他汀藥與煙酸、貝特類(lèi)降脂藥、膽固醇吸收抑制劑聯(lián)用。3.補(bǔ)充輔酶Q10 。補(bǔ)充輔酶能抵消與他

25、汀有關(guān)的肌痛和肝臟損傷，還能逆轉(zhuǎn)他汀類(lèi)藥物引起的左室舒張功能障礙。4.基因降脂。通過(guò)化學(xué)修飾小RNA成功阻斷了載體蛋白B（ApoB）基因的表達(dá)，達(dá)到降脂效果。他汀類(lèi)藥物治療已經(jīng)成為當(dāng)代動(dòng)脈粥樣硬化疾病治療的基礎(chǔ)藥物。冠心病高?；颊卟徽撗懝檀继幱谏摺⑵骄踔恋陀谥委熤改现薪ㄗh的目標(biāo)水平，均能從他汀類(lèi)藥物的治療中獲益。他汀類(lèi)藥物臨床獲益主要來(lái)源于LDL-C降低。但是，對(duì)大多數(shù)血脂水平增高的患者而言，期望單用一種他汀類(lèi)藥物來(lái)將LDL-C降低至1.8mmol·L-1以下并不現(xiàn)實(shí)，而且并非所有血脂異常的患者均需如此積極地強(qiáng)化降脂治療，只有那些冠心病高危和極高?；颊卟判枰紤]將LDL-C降低

26、至1.8mmol·L-1以下。對(duì)大多數(shù)的冠心病患者，標(biāo)準(zhǔn)降脂治療使得LDL-C降低至2.6mmol·L-1以下或降低幅度達(dá)到30，已經(jīng)能使患者獲得與更加強(qiáng)化降脂治療相似的心血管致死和致殘事件減少，并且安全性也已經(jīng)得到充分證實(shí)和保障。對(duì)那些需要采用更加積極的他汀類(lèi)藥物降脂治療的冠心病高危和極高危患者應(yīng)強(qiáng)調(diào)小心謹(jǐn)慎并密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)和安全性15。2.6阿托伐他汀與食物的相互作用此藥物和安妥明（Clofibrate）、非諾貝特（Fenofibrate）、吉非貝齊（Gemfibrozil）（一些治療高膽固醇血癥藥物）有相互作用，可增加引致肌病和橫紋肌溶解癥風(fēng)險(xiǎn)14。和CYP3A4抑

27、制劑（伊曲康唑，泰利和伏立康唑）共同用藥，可能會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)。和CYP3A4誘導(dǎo)劑（波生坦，磷苯妥英鈉，苯妥英）聯(lián)合用藥，可能減少阿托伐他汀的血液濃度。煙酸也被證明增加肌病或橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)。他汀也能令其他藥物（如華法林或地高辛）的濃度發(fā)生改變。補(bǔ)充維生素D可降低阿托伐他汀和活性代謝物濃度。葡萄柚汁是腸道CYP3A4的抑制劑，葡萄柚汁與阿托伐他汀共服可能會(huì)導(dǎo)致Cmax和AUC增加，從而導(dǎo)致不良反應(yīng)或藥物過(guò)量并產(chǎn)生毒性。綜上所述，由于高脂血癥及其相關(guān)的心腦血管性疾病的迅速增多刺激了降脂藥物的研究和開(kāi)發(fā)。從降脂的新機(jī)制、作用新靶點(diǎn)到新劑型改造再到復(fù)方制劑的開(kāi)發(fā)都顯得蒸蒸日上、如火如茶。但就目前來(lái)

28、看，他汀類(lèi)藥物仍會(huì)以其獨(dú)特的療效占有降脂藥的主導(dǎo)地位，其他類(lèi)藥物與其聯(lián)合應(yīng)用能降低劑量、提高療效、減少不良反應(yīng)。參考關(guān)于阿托伐他汀的各項(xiàng)研究和實(shí)驗(yàn)，可知其調(diào)血脂方面有極其強(qiáng)大的能力。除此之外，其在調(diào)節(jié)免疫、心血管保護(hù)、抗腫瘤方面也有強(qiáng)大的潛力。處方前研究有助于我們更好地認(rèn)識(shí)阿托伐他汀的各項(xiàng)物性數(shù)據(jù)，提高其生物利用度、順應(yīng)性等各方面的性質(zhì)，使我們能更好地利用這種藥物。3.研究?jī)?nèi)容 通過(guò)文獻(xiàn)的查閱，在設(shè)計(jì)制劑處方前對(duì)該藥物進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，即對(duì)藥物的一系列基本的物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)和制劑性質(zhì)的了解、分析、利用或改進(jìn)24。藥物的基本理化性質(zhì)包括化學(xué)結(jié)構(gòu)、熔點(diǎn)、晶型、鹽型、分配系數(shù)、溶解性、溶出速率及解離常

29、數(shù)25,26,27等；藥物的制劑性質(zhì)包括粒子大小、結(jié)晶形狀、結(jié)晶度、純度、吸濕性、流動(dòng)性、壓縮性以及與輔料的相互作用等29-35。3.1 HPLC法測(cè)定阿托伐他汀含量方法學(xué)考察3.1.1阿托伐他汀的標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)繪制精密稱(chēng)取一定量的阿托伐他汀，用流動(dòng)相溶液定容，得到一定量的儲(chǔ)備液。分別準(zhǔn)確吸取儲(chǔ)備液2份，再次定容。分別準(zhǔn)確吸取儲(chǔ)備液5份，用流動(dòng)相定容。以藥物濃度（C）為橫坐標(biāo)，吸收峰面積（A）為縱坐標(biāo)繪制曲線(xiàn)，并進(jìn)行線(xiàn)性回歸，得到標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)。3.1.2精密度試驗(yàn)分別配制阿托伐他汀的標(biāo)準(zhǔn)溶液數(shù)份，在1天之內(nèi)分別進(jìn)樣5次，測(cè)定其峰面積，考察其日內(nèi)精密度。配制一定濃度的阿托伐他汀的標(biāo)準(zhǔn)溶液，在5天內(nèi)進(jìn)樣3次

30、，測(cè)定其峰面積，考察其日間精密度。3.1.3穩(wěn)定性試驗(yàn)配制一定濃度的阿托伐他汀標(biāo)準(zhǔn)溶液，室溫，避光放置，于0，2，4，8和12h分別進(jìn)樣，測(cè)定峰面積，考察穩(wěn)定性，計(jì)算RSD。3.1.4重現(xiàn)性試驗(yàn)配制一定阿托伐他汀的標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)樣，共測(cè)定6次，考察其重現(xiàn)性，計(jì)算RSD。3.1.5回收率試驗(yàn)精確稱(chēng)取阿托伐他汀處方量輔料，加入阿托伐他汀儲(chǔ)備液適量，用無(wú)水乙醇稀釋至一定濃度，用HPLC測(cè)定，計(jì)算峰面積，帶入標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)計(jì)算回收率。3.2 表觀(guān)溶解度的測(cè)定將貨量的阿托伐他汀溶于水、不容pH的PBS緩沖溶液中。搖床72h，取上層清夜進(jìn)高效液相色譜儀，記錄峰面積。帶入標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)計(jì)算。3.3 表觀(guān)油水分配系數(shù)的測(cè)定精

31、密稱(chēng)取一定量的阿托伐他汀溶于飽和正辛醇溶液中，配置成一定濃度的溶液，取該溶液1mL于10mL具塞試管中分別加入1mL正辛醇飽和的水和緩沖溶液，25搖床震蕩72h，取一定量進(jìn)高效液相色譜儀，記錄峰面積帶入標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)，計(jì)算表觀(guān)有水分配系數(shù)。3.4 水溶液穩(wěn)定性考察測(cè)量不同pH、不同溫度、有無(wú)表面活性劑下，阿托伐他汀在水溶液中溶解度，采用分光光度法測(cè)定溶液的穩(wěn)定性。4.進(jìn)度安排13周：阿托伐他汀46周：英文文獻(xiàn)的翻譯；715周：阿托伐他汀的處方前，具體包括：1HPLC法測(cè)定阿托伐他汀含量方法學(xué)考察，包括阿托伐他汀的標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)繪制，精密度試驗(yàn)，穩(wěn)定性試驗(yàn)，重現(xiàn)性試驗(yàn)，回收率試驗(yàn)等。2表觀(guān)溶解度的測(cè)定3表觀(guān)

32、油水分配系數(shù)的測(cè)定4水溶液穩(wěn)定性的考察1618周：畢業(yè)論文的書(shū)寫(xiě)和整理。參考文獻(xiàn)1黃煥莉, 黃守堅(jiān). 調(diào)血脂藥的合理應(yīng)用 J. 新醫(yī)學(xué), 2010 , 10(10): 687.2龔飛, 20062009我國(guó)降血脂藥物市場(chǎng)分析J. 亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥, 2011, 11(7): 218-219.3楊詩(shī)杰, 蘇汝好等. 降血脂藥的應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進(jìn)展J.醫(yī)藥論壇雜志, 2006, 1(27): 90-92.4 FODOR JG, FROHLICH J, JACQUES JG, et al. Recommen- diatoms for the management and treatment of dysl

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