腫瘤分子靶向藥物簡介-歷史及上市藥物(共5頁)

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上腫瘤的靶向藥物選擇 國內(nèi)外已經(jīng)上市的分子靶向(MTT)藥物.一、靶向藥物（targeted medicine）簡介靶向藥物是目前最先進(jìn)的用于治療癌癥的藥物，是隨著當(dāng)代分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生的高科技藥物。靶向藥物與常規(guī)化療藥物最大的不同在于其作用機(jī)理：常規(guī)化療藥物通過對(duì)細(xì)胞的毒害發(fā)揮作用，由于不能準(zhǔn)確識(shí)別腫瘤細(xì)胞，因此在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)殃及正常細(xì)胞，所以產(chǎn)生了較大的毒副作用。而靶向藥物是針對(duì)腫瘤基因開發(fā)的，它能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞上由腫瘤細(xì)胞特有的基因所決定的特征性位點(diǎn)，通過與之結(jié)合（或類似的其他機(jī)制），阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)控制細(xì)胞生長、增殖的信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而殺滅

2、腫瘤細(xì)胞、阻止其增殖。由于這樣的特點(diǎn)，靶向藥物不僅效果好，而且副作用要比常規(guī)的化療方法小得多。靶向藥物可以分為以下幾類：（一）小分子藥物小分子藥物通常是信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑，它能夠特異性地阻斷腫瘤生長、增殖過程中所必需的信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而達(dá)到治療的目的。例如諾華制藥生產(chǎn)的格列衛(wèi)（Gleevec，通用名Imitinib）、阿斯利康生產(chǎn)的易瑞沙（Iressa，通用名Gefitinib）均屬此類；（二）細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)藥物通過特異性地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，達(dá)到治療的目的。如美國千年制藥公司生產(chǎn)的Velcade（通用名bortezomib）、Genta公司生產(chǎn)的Genasense（oblimersen）；（三）單克

3、隆抗體例如赫塞汀（Herceptin，通用名Trastuzumab），用于治療HER2基因陽性（過量表達(dá)）的乳腺癌。這類藥物是通過抗原抗體的特異性結(jié)合來識(shí)別腫瘤細(xì)胞的。除上述列舉的已經(jīng)進(jìn)入臨床使用的靶向藥物外，另外還有多種靶向藥物正在開發(fā)中。二、腫瘤的靶向藥物上市歷史回顧：白血病 費(fèi)城染色體開啟靶向治療之門早在1960年，美國費(fèi)城的研究者發(fā)現(xiàn)慢性髓性白血?。–ML）患者中存在一個(gè)染色體異常。數(shù)年后，研究者發(fā)現(xiàn)這是9號(hào)和22號(hào)染色體長臂易位的結(jié)果。由于這個(gè)染色體異常首先在費(fèi)城（Philadelphia）發(fā)現(xiàn)，故命名為費(fèi)城（Ph）染色體。該染色體也成為了40年后上市的CML靶向治療的靶點(diǎn)。2001

4、年，首個(gè)被證實(shí)可對(duì)抗費(fèi)城染色體分子缺陷的藥物伊馬替尼以FDA史上最快的速度（僅經(jīng)過3個(gè)月評(píng)審）獲批上市，自此成為CML的標(biāo)準(zhǔn)治療，使CML成為一種可控制的慢性病。第2個(gè)治療CML的靶向藥物是達(dá)沙替尼，2006年被FDA批準(zhǔn)用于伊馬替尼不耐受或耐藥的CML，2010年其適應(yīng)證擴(kuò)展至早期CML的初始治療。同年，尼洛替尼獲批用于CML。2012年，伯舒替尼（bosutinib）和普納替尼（ponatinib）陸續(xù)獲批治療CML。肺癌 從EGFR到VEGF、ALK1987年，研究者首次證實(shí)腫瘤細(xì)胞上的受體表皮生長因子受體（EGFR）在非小細(xì)胞肺癌的生長和擴(kuò)散中發(fā)揮重要作用。短短6年之后，首個(gè)靶向EGF

5、R的非小細(xì)胞肺癌治療藥物EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）吉非替尼獲FDA批準(zhǔn)，次年同類藥物厄洛替尼獲批。在我國，自主研發(fā)的埃克替尼于2011年用于臨床。以血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）為靶點(diǎn)的貝伐珠單抗于2006年獲FDA批準(zhǔn)與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合，作為不可手術(shù)的非鱗癌、已發(fā)生肺內(nèi)或肺外播散，或已復(fù)發(fā)非小細(xì)胞肺癌的初始治療。2011年，靶向間變性淋巴瘤激酶（ALK）通路藥物克唑替尼（crizotinib）獲準(zhǔn)用于ALK陽性晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療。乳腺癌 HER2陽性患者的靶向治療獲益以人類表皮生長因子受體2（HER2）為靶點(diǎn)的首個(gè)乳腺癌治療靶向藥物曲妥珠單抗，可謂改變了HER2陽性乳腺癌患者的

6、命運(yùn)。從1998年到2006年，其適應(yīng)證從HER2陽性的晚期乳腺癌擴(kuò)展至早期乳腺癌。2007年，拉帕替尼獲準(zhǔn)用于對(duì)曲妥珠單抗無效的HER2陽性乳腺癌；2012年，帕妥珠單抗也獲FDA批準(zhǔn)，其HER2結(jié)合位點(diǎn)不同于曲妥珠單抗，二者聯(lián)用顯示更好療效。2013年新近獲批的曲妥珠單抗-微管蛋白抑制劑DM1嵌合藥物（T-DM1）是一類新藥，顯示用于晚期HER2陽性乳腺癌，可顯著延長患者無進(jìn)展生存期和總生存期。結(jié)直腸癌 晚期結(jié)直腸癌患者的治療選擇2004年，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)了貝伐珠單抗和西妥昔單抗用于結(jié)直腸癌治療。前者靶定VEGF，后者則為EGFR抑制劑。這兩種藥物也是目前我國臨床主要使用的結(jié)直腸癌靶向治療

7、藥物。此外，F(xiàn)DA于2008年批準(zhǔn)了EGFR抑制劑帕尼單抗（panitumumab）、于2012年批準(zhǔn)血管生成抑制劑阿柏西普（aflibercept）和多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑瑞格非尼（regorafenib）用于晚期結(jié)直腸癌治療。肝癌 多分子通路異常，艱難中突破肝癌分子通路研究在2000年后取得較大進(jìn)展。研究結(jié)果提示，肝癌發(fā)生與多種通路異常相關(guān)，即肝癌存在很多不同的基因型。這些結(jié)果解釋了為何針對(duì)肝癌的分子靶向藥物研發(fā)十分困難，但也為研究者提供了潛在的可探索治療靶點(diǎn)。突破點(diǎn)來自索拉非尼，其在大規(guī)模研究中顯示可延長不可手術(shù)晚期肝細(xì)胞癌患者的生存期，于2007年獲得FDA批準(zhǔn)，作為肝癌的首個(gè)靶向治療

8、藥物，很快成為標(biāo)準(zhǔn)治療。三、目前上市的主要腫瘤靶向藥物簡介（2011）：（一）血管生成抑制劑 Angiogenesis inhibitors： 1羅氏的 阿瓦斯汀 (Avastin，bevacizumab，貝伐單抗)阿瓦斯汀與化療聯(lián)合能明顯改善晚期結(jié)腸癌和非小細(xì)胞肺癌的生存。 （二）單激酶抑制劑 Single-target signal transduction inhibitors： 1百時(shí)美施貴寶和默克公司的 Erbitux (Erbitux，cetuximab，西妥昔單抗)Erbitux是第一支用于結(jié)直腸癌的單克隆抗體，它可和另一抗癌藥物irinotecan聯(lián)合使用治療直腸癌，如果病人對(duì)

9、irinotecan不能耐受時(shí)，也可單獨(dú)使用。 2諾華的 格列衛(wèi) (Gleevec，imatinib，甲磺酸伊馬替尼)世界上首個(gè)MMT分子耙向治療藥物，抗癌新藥,主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病(CML)急變期、加速期或-干擾素治療失敗后的慢性期患者；不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）患者。諾華生產(chǎn)的格列衛(wèi)一度是治療CML的金標(biāo)準(zhǔn)，但部分患者存在抗藥性，并且隨著治療年數(shù)的增加和病情的加重，出現(xiàn)抗藥性的幾率也增大，而進(jìn)展期Ph陽性ALL患者(包括處于原始細(xì)胞期者)對(duì)伊馬替尼產(chǎn)生抗藥性的速度更快，原因包括Bcr-Abl激酶的序列編譯、抗藥基因的過度表達(dá)或SRC等非Bcr激酶信號(hào)傳導(dǎo)

10、通路的激活。 3羅氏的 赫賽汀 Herceptin (Herceptin，trastuzumab，曲妥珠單抗)選擇性作用于人類表皮生長因子受體2(HER2),可抑制癌細(xì)胞的增生，Herceptin是針對(duì)原癌基因表達(dá)產(chǎn)物HER2受體的人源化單克隆抗體，能特異地作用于伴HER3受體過度的乳腺癌細(xì)胞，臨床研究已評(píng)價(jià)了其藥動(dòng)力學(xué)和治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的客觀療效和安全性。 4阿斯利康的 易瑞沙 （Iressa，gefitinib，吉非替尼）是一種口服表皮生長因子受體-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗劑，屬小分子化合物，2003-5-5被FDA批準(zhǔn)單藥用于經(jīng)含鉑類或泰素帝方案化療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌。EGF

11、R高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞侵襲性強(qiáng)、易轉(zhuǎn)移、療效差，患者預(yù)后不好。EGFR的表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的酪氨酸激酶活性有關(guān)，EGFR過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞接受細(xì)胞生長信號(hào)，激活細(xì)胞內(nèi)某些基因表達(dá)，加速細(xì)胞分化，釋放更多的血管生成因子和促轉(zhuǎn)移因子。抑制EGFR的過度表達(dá)可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長。適用于治療既往接受過化學(xué)治療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。目前Iressa主要用于治療非小細(xì)胞性肺癌(NSCLC)，對(duì)乳腺癌、前列腺癌及頭頸部腫瘤等均證實(shí)有效。 5羅氏的 特羅凱 （Tarceva，erlotinib，埃羅替尼) 全球首肯的 NSCLC 靶向治療藥物，它是一種高效、口服、高特異性、可逆的表

12、皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑( EGFR )。它通過抑制 EGFR(HER1) 自身磷酸化，從而抑制了下游信號(hào)傳導(dǎo)與細(xì)胞增殖。在頭頸部鱗( HNSCC )與非小細(xì)胞肺癌的腫瘤體外移植瘤模型中，特羅凱通過抑制腫瘤細(xì)胞生長或促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡達(dá)到抗腫瘤作用。特羅凱是目前唯一被證實(shí)的對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌具有生存優(yōu)勢的 GER1/EGFR 酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)各類別非小細(xì)胞肺癌患者均有效，且耐受性好，無骨髓抑制和神經(jīng)毒性，能顯著延長生存期，改善患者生活質(zhì)量。 6衛(wèi)材的 Targretin (Targretin，bexarotene蓓薩羅丁)用于早期和晚期難治性皮膚T細(xì)胞淋巴(CTCL)，CTCL是一種罕

13、見的非何杰金氏淋巴瘤，它通常是緩慢進(jìn)展的疾病。 （三）多激酶抑制劑 Multi-targeted inhibitors ： 1拜耳的 多吉美 (Nexavar，sorafenib，索拉非尼) 用于腎癌患者的抗癌治療，是一種多激酶抑制劑。多吉美通過干擾新生血管和細(xì)胞生成過程降低腫瘤的血液供應(yīng)，減慢腫瘤生長，阻止癌細(xì)胞的生長和擴(kuò)散。另外它對(duì)晚期肝癌也顯示出良好的療效，臨床研究表明應(yīng)用多吉美治療可延長肝癌患者的生命時(shí)間。 2百時(shí)美施貴寶的 Sprycel (dasatinib)用于對(duì)伊馬替尼等一線藥物化療不敏感的各期慢性粒細(xì)胞白血病(CML)的成年患者，以及對(duì)其他療法無效或不能耐受的Ph染色體陽性的

14、急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)。在已批準(zhǔn)上市的藥物中，Sprycel是第一種能夠抑制多種構(gòu)型酪氨酸蛋白激酶Abl的口服化療藥。 3輝瑞的 Sutent (sunitinib)治療腎細(xì)胞腫瘤和胃腸道間質(zhì)腫瘤新藥。2006年1月FDA批準(zhǔn)上市，Sutent通過阻止腫瘤細(xì)胞得到生長所需的血液和養(yǎng)分起到治療作用，既能治療胃腸道間質(zhì)腫瘤，又能抑制晚期腎細(xì)胞癌。臨床試驗(yàn)表明，該藥能延緩胃腸道間質(zhì)腫瘤的生長速度，并能縮小腎細(xì)胞腫瘤的尺寸。 （四）細(xì)胞生長周期和凋亡調(diào)節(jié)劑 Cell cycle and apoptosis targeted agents： 1千年制藥公司的 Velcade (bortezomib

15、)用于治療先前至少用過2種藥物治療和最近1次治療顯示病情加重的多發(fā)性骨髓瘤。Velcade是新一類蛋白酶體抑制劑，蛋白酶體是存在于所有細(xì)胞內(nèi)的酶復(fù)合物，在控制細(xì)胞周期和細(xì)胞處理的降解蛋白質(zhì)中起到重要作用。Velcade通過阻滯蛋白酶體來干擾多條生物途經(jīng)（涉及癌細(xì)胞的生長和存活）。 （五）免疫調(diào)節(jié)和聯(lián)合治療 Immunomodulatory and immunoconjugated therapeutics： 1葛蘭素史克的 Bexxar (tositumomab, 托西莫單抗) 是托西莫單抗131碘標(biāo)記托西莫單抗的復(fù)方制劑（tositumomabIodine I 131 tositumomab

16、）用于治療表達(dá)CD20抗原的復(fù)發(fā)性或難治性低分度濾泡狀或已變形的非霍奇金淋巴瘤患者，包括那些對(duì)利妥昔單抗無應(yīng)答的難治性非霍奇金淋巴瘤患者。 2Berlex公司的 Campath (MabCampath;alemtuzumab)用于對(duì)烷化劑和氟達(dá)拉賓治療無效的B細(xì)胞性慢性淋巴細(xì)胞性白血病的治療。 3惠氏公司的 Mylotarg (gemtuzumab，吉妥組單抗)Mylotarg是重組人源化抗CD33單抗與細(xì)胞毒藥物卡奇霉素的復(fù)合制劑，其中單抗為人鼠源氨基酸序列，與細(xì)胞毒抗腫瘤抗生素（卡奇霉素）偶聯(lián)而成。用于白血病細(xì)胞中CD33表達(dá)80%以上的急性髓性白血病（AML）患者的治療。 4羅氏的 美羅

17、華Rituxan (rituximab，利妥昔單抗)單獨(dú)用于治療復(fù)發(fā)性或難控制的低度或卵泡型CD20陽性的B細(xì)胞非何杰金淋巴瘤，或者和CHOP（環(huán)磷酰胺阿霉素長春新堿潑尼松）或其他的蒽環(huán)類化學(xué)療法聯(lián)合做為一線療法治療巨B細(xì)胞非何杰金淋巴瘤。該藥在美國、日本和加拿大的商品名為Rituxan。在美國，由基因泰克公司和Biogen Idec公司聯(lián)合上市銷售；在日本，由中外制藥Zenyaku Kogyo公司聯(lián)合上市銷售。在歐洲，以MabThera為商品名，由羅氏負(fù)責(zé)上市銷售。 5Biogen Idec/Schering AG的 Zevalin® (ibritumomab)Zevalin

18、74;是世界上第一個(gè)放射性標(biāo)記的單克隆抗體，2002年在美國上市，被批準(zhǔn)用于難治復(fù)發(fā)B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的治療。Zevalin®結(jié)合了單克隆抗體出色的靶向性和放射性同位素強(qiáng)大的放射治療作用，因此可以最大程度地殺滅腫瘤細(xì)胞。Zevalin®由放射性同位素釔90和CD20單抗組成，與其他放射性同位素相比，釔90放射純射線，具有更強(qiáng)的射線能量。同時(shí)，由于釔90不產(chǎn)生射線，對(duì)醫(yī)護(hù)人員及患者家屬非常安全，因此FDA批準(zhǔn)Zevalin®可用于門診病人，并無需隔離防護(hù)。 6衛(wèi)材的 Ontak (Onzar; denileukin)是一種白介素2融合毒素，可以大幅降低癌癥患者體內(nèi)

19、“調(diào)節(jié)T細(xì)胞”的水平，使治療性疫苗發(fā)揮作用。Ontak已經(jīng)被美國FDA批準(zhǔn)用于治療皮膚性T細(xì)胞白血病的患者。（2011新近上市的有：多吉美®用于治療腎癌，易瑞沙®用于治療肺癌，特羅凱®用于治療肺癌）四、靶向藥物應(yīng)用注意事項(xiàng)靶向藥物與常規(guī)化療藥的另一個(gè)不同在于其用藥的判斷上。醫(yī)生在給病人使用常規(guī)藥物時(shí)，一般是根據(jù)病人的身體狀況、癥狀等條件選擇用藥，而藥物的有效性要通過一段時(shí)間的治療觀察才能判定。而靶向藥物通過與腫瘤細(xì)胞的特征性位點(diǎn)結(jié)合，干預(yù)控制腫瘤細(xì)胞生長增殖的基因信號(hào)傳導(dǎo)通路；而腫瘤細(xì)胞是有多樣性的，并非所有腫瘤細(xì)胞都具有一樣的特征性位點(diǎn)（因人而異），因此只要在使

20、用前檢測患者體內(nèi)是否有符合條件的基因，判斷其腫瘤細(xì)胞上是否有符合條件的位點(diǎn)，就可以預(yù)知該藥物是否會(huì)奏效，這從臨床上節(jié)省了金錢和時(shí)間。這樣的檢測被稱為“基因突變檢測”。對(duì)于一些靶向藥物來說，使用前進(jìn)行突變檢測是保證安全、有效用藥的必要步驟。例如，易瑞沙是用于治療非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物，它通過抑制腫瘤生長信號(hào)傳導(dǎo)通路中的表皮生長因子受體（EGFR）的酪氨酸激酶（TK）來阻斷該信號(hào)通路。在易瑞沙的早期使用過程中，曾發(fā)現(xiàn)其有效率并不高，甚至因此而被美國藥監(jiān)局叫停；對(duì)臨床資料的統(tǒng)計(jì)表明，這兩種靶向藥物更適合東方人、不吸煙者、女性和腺癌/肺泡癌患者（這也是文中提到的）；隨后，進(jìn)一步研究結(jié)果表明，只有當(dāng)患者

21、的EGFR（表皮生長因子）基因發(fā)生突變，并且K-RAS基因沒有發(fā)生突變的時(shí)候，易瑞沙才會(huì)收到很好的效果，否則療效不明顯。因此，美國藥監(jiān)局現(xiàn)在已經(jīng)強(qiáng)制要求在選擇使用這兩種靶向藥物之前必須先進(jìn)行EGFR和K-RAS基因的突變檢測，以確定是否適合用藥，這有些像我們打青霉素之前必須做皮試一樣，是安全、合理、有效用藥的保障。符合上述條件的患者在服用易瑞沙之后普遍收到了良好的療效。其他類似的需要進(jìn)行突變檢測的藥物還有默克的特羅凱（Tarceva，用于治療非小細(xì)胞肺癌），用于治療結(jié)直腸癌的愛必妥（Erbitux）和維克替比（Vectibix），用于治療腎細(xì)胞癌的多吉美（Nexavar）等，它們需要檢測的基因不盡相同，但都只有在患者符合相關(guān)條件時(shí)才能奏效。在我國，多種靶向藥物都已經(jīng)進(jìn)入臨床應(yīng)用了，早先醫(yī)生是根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)判斷用藥（女性、不吸煙、腺癌），最近一兩年來用于指導(dǎo)用藥的相關(guān)基因突變檢測也已逐步開展，靶向藥的用藥指導(dǎo)逐漸步入了正軌?，F(xiàn)在的多數(shù)檢測，包括307醫(yī)院的，都是定性檢測，