六、腸道藥物代謝

1、第六章第六章. 腸道藥物代謝腸道藥物代謝F近年來，研究小腸黏膜功能及小腸對口服藥物近年來，研究小腸黏膜功能及小腸對口服藥物生物利用度的影響已經(jīng)成為臨床和藥學的熱點生物利用度的影響已經(jīng)成為臨床和藥學的熱點。F口服藥物經(jīng)胃腸道吸收，必須通過小腸壁才能口服藥物經(jīng)胃腸道吸收，必須通過小腸壁才能進入全身體循環(huán)，從而發(fā)揮藥理作用。小腸不進入全身體循環(huán)，從而發(fā)揮藥理作用。小腸不僅僅是口服藥物吸收的主要部位，同時也是進僅僅是口服藥物吸收的主要部位，同時也是進行藥物一相和二相代謝的重要場所。行藥物一相和二相代謝的重要場所。F在導致口服藥物生物利用度個體差異的諸多因在導致口服藥物生物利用度個體差異的諸多因素中，小

2、腸的藥物代謝功能起著不可忽視的作素中，小腸的藥物代謝功能起著不可忽視的作用。用。 F對于大多數(shù)口服給藥制劑，腸道吸收和代對于大多數(shù)口服給藥制劑，腸道吸收和代謝的主要部位是在近端小腸。近端小腸具謝的主要部位是在近端小腸。近端小腸具有較大的表面積，并含有大量的轉(zhuǎn)運蛋白有較大的表面積，并含有大量的轉(zhuǎn)運蛋白及和藥物代謝相關(guān)的代謝酶。及和藥物代謝相關(guān)的代謝酶。F有學者建議將轉(zhuǎn)運蛋白與藥物的相互作用有學者建議將轉(zhuǎn)運蛋白與藥物的相互作用，稱為藥物的，稱為藥物的“第三相代謝第三相代謝”。F能引起藥物口服生物利用度降低的因素：能引起藥物口服生物利用度降低的因素：F 藥物的理化性質(zhì)藥物的理化性質(zhì)F 給藥劑量、給藥

3、劑量、F 腸道的生理功能、腸道的生理功能、F 腸道內(nèi)容物、腸道內(nèi)容物、F 藥物相互作用、藥物相互作用、F 疾病進程疾病進程F 肝和小腸引起的肝和小腸引起的“首過效應(yīng)首過效應(yīng)”F所有這些因素都在一定程度上影響藥物的臨床療效。所有這些因素都在一定程度上影響藥物的臨床療效。 小腸藥物代謝F小腸是消化道中最長的一段，上端起自小腸是消化道中最長的一段，上端起自從幽門，下端經(jīng)回盲瓣與大腸相接，分從幽門，下端經(jīng)回盲瓣與大腸相接，分為十二指腸，空腸和回腸，成人全長約為十二指腸，空腸和回腸，成人全長約57m。F小腸的管壁由內(nèi)向外分為小腸的管壁由內(nèi)向外分為4層：黏膜、黏層：黏膜、黏膜下層、肌層和漿膜膜下層、肌層和

4、漿膜 小腸解剖結(jié)構(gòu)小腸解剖結(jié)構(gòu)（一）（一） 小腸黏膜小腸黏膜F食物的消化和吸收主要發(fā)生在小腸的黏膜層，黏食物的消化和吸收主要發(fā)生在小腸的黏膜層，黏膜形成許多環(huán)形皺襞（膜形成許多環(huán)形皺襞（kerch-ring）和大量的絨）和大量的絨毛毛(villi)。F絨毛被以單層柱狀上皮細胞絨毛被以單層柱狀上皮細胞(epithelium cell)，其，其中大多數(shù)為吸收細胞中大多數(shù)為吸收細胞(enterocyte)，每個吸收細胞，每個吸收細胞又含有約又含有約3000個小突起，稱為微絨毛個小突起，稱為微絨毛(microvilli) F絨毛內(nèi)含有豐富的血管、毛細血管和乳絨毛內(nèi)含有豐富的血管、毛細血管和乳糜淋巴管，

5、是物質(zhì)吸收和粘液分泌的主糜淋巴管，是物質(zhì)吸收和粘液分泌的主要部位。要部位。F黏膜層的特殊結(jié)構(gòu)增大了小腸黏膜的總黏膜層的特殊結(jié)構(gòu)增大了小腸黏膜的總面積，使吸收效率達到最大化。面積，使吸收效率達到最大化。人體小腸絨毛結(jié)構(gòu)人體小腸絨毛結(jié)構(gòu)胃胃十二指腸十二指腸空腸空腸回腸回腸結(jié)腸結(jié)腸二、二、 口服藥物吸收口服藥物吸收F口服給藥是臨床上最常用的給藥方法之口服給藥是臨床上最常用的給藥方法之一，它簡便易行，痛苦小，安全性高，一，它簡便易行，痛苦小，安全性高，在各種疾病的治療中廣泛應(yīng)用。在各種疾病的治療中廣泛應(yīng)用。F影響口服藥物吸收的因素影響口服藥物吸收的因素F 處方配制、處方配制、F 藥物的穩(wěn)定性和溶解性、

6、藥物的穩(wěn)定性和溶解性、F 消化道內(nèi)容物、消化道內(nèi)容物、F 腸道滯留時間、腸道滯留時間、F 小腸被動擴散速率、小腸被動擴散速率、F 小腸代謝、小腸代謝、F 轉(zhuǎn)運蛋白。轉(zhuǎn)運蛋白。 F口服藥物藥物吸收始于口腔和胃，但大部分由小腸吸收，吸收的最佳位置在近端小腸的小腸絨毛部位。F小腸中藥物可以通過跨細胞轉(zhuǎn)運(transcellular transport)或細胞間轉(zhuǎn)運(intercellular transport)等方式吸收進入細胞，或幾種方式同時發(fā)生 。藥物進入細胞的方式：（藥物進入細胞的方式：（1）細胞間轉(zhuǎn)運，）細胞間轉(zhuǎn)運， （2）跨細胞轉(zhuǎn)運，（）跨細胞轉(zhuǎn)運，（3）胞飲作用，）胞飲作用，（4）載體

7、介導的轉(zhuǎn)運）載體介導的轉(zhuǎn)運腸中代謝的藥物及其代謝酶腸中代謝的藥物及其代謝酶底物底物代謝酶代謝酶乙酰羥基洋地黃毒甙，普魯卡因乙酰羥基洋地黃毒甙，普魯卡因脫羥酶脫羥酶阿司匹林，氯貝丁酯，匹氨西林阿司匹林，氯貝丁酯，匹氨西林酯酶酯酶乙醇乙醇醇脫氫酶醇脫氫酶氨基水楊酸，氨基水楊酸，5一氨基水楊酸，一氨基水楊酸，異煙肼，磺胺類藥異煙肼，磺胺類藥乙?；敢阴；傅匚襞撩鞯匚襞撩鱊-脫甲基酶脫甲基酶炔雌醇炔雌醇CYP450，硫酸轉(zhuǎn)移酶，硫酸轉(zhuǎn)移酶氟西泮，非那西丁氟西泮，非那西丁CYP450異丙腎上腺素，撲熱息痛異丙腎上腺素，撲熱息痛硫酸轉(zhuǎn)移酶硫酸轉(zhuǎn)移酶嗎啡，睪丸素嗎啡，睪丸素葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶

8、奧索地平，環(huán)孢霉素奧索地平，環(huán)孢霉素CYP3A4腸道代謝的特點：F(1)腸黏膜藥物代謝大多具有解毒性質(zhì)F(2)藥物的腸代謝常常引起“首過效應(yīng)”導致藥物的生物利用度降低。F(3)腸黏膜藥物代謝酶具有飽和性和可誘導性。許多肝藥酶誘導劑也可誘導腸黏膜中相應(yīng)酶的活性。肝臟及小腸中細胞色素P450酶含量的大體比例肝臟中肝臟中CYP450含量含量小腸中小腸中CYP450含量含量CYP3A40%CYP3A82%CYP2C25%CYP2C914%CYP2D62%CYP2C192%CYP2A66%CYP2D60.7%CYP2B61%CYP2J21.4%CYP2E19%CYP1A218%影響小腸藥物代謝的因素（一

9、）、（一）、 小腸吸收的效率和程度小腸吸收的效率和程度F小腸和肝臟的血管是相互連通的，動脈血通過腸系膜小腸和肝臟的血管是相互連通的，動脈血通過腸系膜動脈進入小腸，然后由門靜脈流出，其中動脈進入小腸，然后由門靜脈流出，其中75%的血液的血液進入肝臟進入肝臟F小腸的代謝作用和程度直接影響肝臟的首過代謝小腸的代謝作用和程度直接影響肝臟的首過代謝F藥物吸收的位置和形式會影響其首過代謝的程度藥物吸收的位置和形式會影響其首過代謝的程度F 在小腸和大腸被吸收的藥物會進入門靜脈在小腸和大腸被吸收的藥物會進入門靜脈F 在遠端直腸吸收的藥物能繞過門靜脈，直接進入體在遠端直腸吸收的藥物能繞過門靜脈，直接進入體循環(huán)循

10、環(huán)影響小腸藥物吸收的因素藥物學因素藥物學因素生理學因素生理學因素藥物理化性質(zhì)藥物理化性質(zhì)腸道排空率腸道排空率藥物穩(wěn)定性藥物穩(wěn)定性膜通透性膜通透性劑型：快速或持續(xù)釋放劑型：快速或持續(xù)釋放腸道腸道pH復(fù)方制劑復(fù)方制劑腸蠕動能力腸蠕動能力腸道血流量腸道血流量腸道腸道“首過效應(yīng)首過效應(yīng)”腸內(nèi)容物腸內(nèi)容物（二）、轉(zhuǎn)運蛋白（二）、轉(zhuǎn)運蛋白F小腸黏膜中含有兩類轉(zhuǎn)運蛋白：內(nèi)排轉(zhuǎn)運蛋白小腸黏膜中含有兩類轉(zhuǎn)運蛋白：內(nèi)排轉(zhuǎn)運蛋白（轉(zhuǎn)運方向由腸腔側(cè)到基膜側(cè)）和外排蛋白（轉(zhuǎn)運方向由腸腔側(cè)到基膜側(cè)）和外排蛋白（轉(zhuǎn)運方向從基膜側(cè)到腸腔側(cè)轉(zhuǎn)運方向從基膜側(cè)到腸腔側(cè)F某些藥物進入細胞后會被某些特定轉(zhuǎn)運蛋白外某些藥物進入細胞后會被

11、某些特定轉(zhuǎn)運蛋白外排到腸腔，然后又被吸收到小腸上皮細胞中。排到腸腔，然后又被吸收到小腸上皮細胞中。這種這種“吸收外排再吸收吸收外排再吸收”的循環(huán)導致藥物的循環(huán)導致藥物與小腸粘膜上的藥物代謝酶接觸的頻率和時間與小腸粘膜上的藥物代謝酶接觸的頻率和時間增多，從而引起藥物代謝量增加。增多，從而引起藥物代謝量增加。 小腸上皮細胞中的和藥物轉(zhuǎn)運相關(guān)的轉(zhuǎn)運蛋白小腸上皮細胞中的和藥物轉(zhuǎn)運相關(guān)的轉(zhuǎn)運蛋白外排作用外排作用F小腸黏膜中所含的多種藥物外排蛋白，如小腸黏膜中所含的多種藥物外排蛋白，如P-gp、MRPs、BCRP等等，對小腸中藥物的代謝起很大作用。等等，對小腸中藥物的代謝起很大作用。F一些藥物如速眠安和環(huán)

12、孢菌素，雖然在腸道完全吸收一些藥物如速眠安和環(huán)孢菌素，雖然在腸道完全吸收，但它們的生物利用度仍很低，主要原因是它們是，但它們的生物利用度仍很低，主要原因是它們是P-gp的良好底物，吸收進入細胞的藥物在的良好底物，吸收進入細胞的藥物在P-gp的作用下的作用下，形成吸收排出循環(huán)，從而增加了代謝酶對藥物進，形成吸收排出循環(huán)，從而增加了代謝酶對藥物進行代謝的幾率和作用時間，導致代謝增加，生物利用行代謝的幾率和作用時間，導致代謝增加，生物利用度降低。度降低。F中性的黃酮化合物兒茶酮同時為中性的黃酮化合物兒茶酮同時為MRP1和和MRP2的底物的底物，從而導致其口服生物利用度較差。，從而導致其口服生物利用度

13、較差。 （三）、（三）、 給藥形式和給藥劑量給藥形式和給藥劑量F小腸中藥物吸收的非線性藥代動力學行為可小腸中藥物吸收的非線性藥代動力學行為可以用以用飽和生理學飽和生理學機制來描述，包括小腸上皮機制來描述，包括小腸上皮細胞的主動轉(zhuǎn)運，腸腔外排和小腸代謝。細胞的主動轉(zhuǎn)運，腸腔外排和小腸代謝。F不同的給藥形式或給藥劑量，將會導致藥物不同的給藥形式或給藥劑量，將會導致藥物口服生物利用度差異性。口服生物利用度差異性。F 一天服用次一天服用次-受體阻斷劑普萘洛爾，其受體阻斷劑普萘洛爾，其生物利用度要比一天服用生物利用度要比一天服用2次的生物利用度低次的生物利用度低31.4%（4次和次和2次給藥的藥物總量一

14、樣）？次給藥的藥物總量一樣）？F 普萘洛爾緩釋制劑的生物利用度要低于快普萘洛爾緩釋制劑的生物利用度要低于快速釋放制劑的生物利用度：由于緩釋制劑釋放速釋放制劑的生物利用度：由于緩釋制劑釋放出來的普萘洛爾量不能飽和小腸代謝酶導致藥出來的普萘洛爾量不能飽和小腸代謝酶導致藥物代謝量增加。物代謝量增加。 （四）、 小腸血流量F血液從小腸經(jīng)門靜脈流入肝臟的速度血液從小腸經(jīng)門靜脈流入肝臟的速度約為約為500ml/min，小腸組織中的血流，小腸組織中的血流速度影響著藥物在小腸的清除效率。速度影響著藥物在小腸的清除效率。F人體攝入食物能引起小腸血流量改變?nèi)梭w攝入食物能引起小腸血流量改變。進餐后的小腸血流量可以增

15、加。進餐后的小腸血流量可以增加30到到130。F一些一些“首過效應(yīng)首過效應(yīng)”較大的藥物飯后服用會提高生較大的藥物飯后服用會提高生物利用度，如普萘洛爾和美托洛爾飯后服用，其物利用度，如普萘洛爾和美托洛爾飯后服用，其生物利用度可增加生物利用度可增加4050。F劇烈運動可降低小腸的血流量。一項人體實驗表劇烈運動可降低小腸的血流量。一項人體實驗表明，健康志愿者口服米達唑侖后，運動可影響米明，健康志愿者口服米達唑侖后，運動可影響米達唑侖的吸收速度，但對吸收程度無影響。運動達唑侖的吸收速度，但對吸收程度無影響。運動組和非運動組相比，組和非運動組相比，Cmax從從112 ng/ml降到降到76 ng/ml，

16、Tmax 從從73min增加到增加到123min，而，而AUC并并未有顯著改變。未有顯著改變。 影響小腸代謝的因素和相關(guān)臨床結(jié)果影響小腸代謝的因素和相關(guān)臨床結(jié)果影響因素影響因素臨床結(jié)果臨床結(jié)果代謝途徑代謝途徑遺傳因素遺傳因素藥物相互作用藥物相互作用:治療指數(shù)治療指數(shù)藥物相互作用藥物相互作用酶抑制酶抑制生物利用度生物利用度食物間相互作用食物間相互作用酶誘導酶誘導給藥途徑給藥途徑年齡和疾病情況年齡和疾病情況代謝變化代謝變化CYP3A4和P-gp的共同底物種類種類藥物藥物鈣通道阻斷劑鈣通道阻斷劑維拉帕米，地爾硫卓，米貝地爾維拉帕米，地爾硫卓，米貝地爾其他心血管類其他心血管類藥物藥物奎尼丁，卡維地洛奎

17、尼丁，卡維地洛免疫抑制劑免疫抑制劑環(huán)孢素，他克莫，環(huán)孢素，他克莫，抗癌藥抗癌藥多西他賽，依托泊苷，紫杉醇，替尼泊甙，長春堿，長春多西他賽，依托泊苷，紫杉醇，替尼泊甙，長春堿，長春新堿新堿皮質(zhì)類固醇類皮質(zhì)類固醇類藥物藥物地塞米松，甲基強的松龍地塞米松，甲基強的松龍他汀類調(diào)脂藥他汀類調(diào)脂藥阿伐他汀，洛伐他汀阿伐他汀，洛伐他汀HIV蛋白酶抑蛋白酶抑制劑制劑茚地那韋，沙奎那韋，利托那韋，安潑那韋茚地那韋，沙奎那韋，利托那韋，安潑那韋其他藥物其他藥物利福平，阿米替林，伊曲康唑，特菲那定，嗎啡，紅霉素利福平，阿米替林，伊曲康唑，特菲那定，嗎啡，紅霉素 遺傳多態(tài)性 BCRP野生型和突變體有不同的底物譜野生型

18、和突變體有不同的底物譜轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運蛋白 P-gp二級結(jié)構(gòu)二級結(jié)構(gòu)FP-gp作為膜上的一種轉(zhuǎn)運蛋白，其作用具有飽和性和作為膜上的一種轉(zhuǎn)運蛋白，其作用具有飽和性和較廣的底物譜。如在腸道內(nèi)藥物濃度較低時，較廣的底物譜。如在腸道內(nèi)藥物濃度較低時，P-gp可可將藥物從上皮細胞轉(zhuǎn)運到腸腔內(nèi)將藥物從上皮細胞轉(zhuǎn)運到腸腔內(nèi)F若腸道內(nèi)藥物濃度較高時，這種分泌就被飽和，表面若腸道內(nèi)藥物濃度較高時，這種分泌就被飽和，表面上增加了這種藥物的生物利用度。上增加了這種藥物的生物利用度。F較廣的底物譜表現(xiàn)在較廣的底物譜表現(xiàn)在P-gp可以轉(zhuǎn)運許多結(jié)構(gòu)和功能均可以轉(zhuǎn)運許多結(jié)構(gòu)和功能均不相同的藥物不相同的藥物, 這些藥物結(jié)構(gòu)各不相

19、同，有的具有芳香這些藥物結(jié)構(gòu)各不相同，有的具有芳香雜環(huán)，有的具有帶正電荷的氮殘基，但大多是疏水化雜環(huán)，有的具有帶正電荷的氮殘基，但大多是疏水化合物。合物。部分部分P-gp底物和抑制劑底物和抑制劑底物底物抑制劑抑制劑誘導劑誘導劑抗癌藥物、免疫抑制劑、降抗癌藥物、免疫抑制劑、降脂藥、類固醇、脂藥、類固醇、HIV抑制劑、抑制劑、免疫抑制劑、免疫抑制劑、抗真菌藥、拓抗真菌藥、拓撲異構(gòu)酶撲異構(gòu)酶利福平利福平地塞米松地塞米松心臟藥物、抗腹瀉藥、抗痛心臟藥物、抗腹瀉藥、抗痛風藥風藥LY335979利托那韋利托那韋抗蠕蟲藥、抗結(jié)核藥、抗生抗蠕蟲藥、抗結(jié)核藥、抗生素素鈣通道拮抗劑鈣通道拮抗劑金絲桃提取物金絲桃提

20、取物熒光染料（羅丹明熒光染料（羅丹明123，H33342）黃體酮拮抗劑黃體酮拮抗劑安潑那韋安潑那韋P-gp藥物外排機制三種假設(shè)模型藥物外排機制三種假設(shè)模型: :（1） 藥物進入細胞后，與藥物進入細胞后，與P-gp結(jié)合，結(jié)合，ATP水解提供能量，將藥物泵出細胞外；水解提供能量，將藥物泵出細胞外；（2） “疏水真空泵疏水真空泵”；（3） 藥物進入細胞內(nèi)先被藥物進入細胞內(nèi)先被P-gp泵入胞質(zhì)內(nèi)泵入胞質(zhì)內(nèi)膜腔，再排到細胞外。膜腔，再排到細胞外。 P-gp抑制劑抑制劑類抑制劑類型型化合物化合物結(jié)構(gòu)式結(jié)構(gòu)式作用特點作用特點第一代維拉帕米維拉帕米該類外排泵抑制劑與膜該類外排泵抑制劑與膜糖蛋白結(jié)合的特異性、糖

21、蛋白結(jié)合的特異性、親和性不高親和性不高,在臨床上有在臨床上有各自的適應(yīng)癥且抑制劑各自的適應(yīng)癥且抑制劑量較高量較高,不良反應(yīng)明顯不良反應(yīng)明顯,從從而限制了其在臨床上的而限制了其在臨床上的應(yīng)用。應(yīng)用。環(huán)孢素環(huán)孢素A利血平利血平它莫昔芬它莫昔芬托瑞米芬托瑞米芬第第二二代代PSC 833第二代抑制劑雖然有更好的藥第二代抑制劑雖然有更好的藥理活性理活性,但仍然有很大的缺陷。但仍然有很大的缺陷。如某些第二代如某些第二代P-gp抑制劑抑制劑,包括包括PSC 833和和VX-710,同時還是細同時還是細胞色素氧化酶胞色素氧化酶P4503A4 的底物的底物,因此能夠抑制該酶的活性因此能夠抑制該酶的活性,導致導致

22、經(jīng)該酶代謝的細胞毒藥物的體經(jīng)該酶代謝的細胞毒藥物的體內(nèi)代謝和消除受到抑制內(nèi)代謝和消除受到抑制,使用藥使用藥者體內(nèi)細胞毒藥物濃度升高而者體內(nèi)細胞毒藥物濃度升高而產(chǎn)生嚴重的毒性反應(yīng)。由于這產(chǎn)生嚴重的毒性反應(yīng)。由于這些藥物間的相互作用極其復(fù)雜些藥物間的相互作用極其復(fù)雜,在臨床上難以確定安全有效的在臨床上難以確定安全有效的給藥劑量給藥劑量,限制了第二代抑制劑限制了第二代抑制劑在腫瘤多藥耐藥性治療中的應(yīng)在腫瘤多藥耐藥性治療中的應(yīng)用用VX-710MS-209GF-120918第三代LY335979該類抑制劑具有較該類抑制劑具有較高的抑制活性和選高的抑制活性和選擇性，克服了第二擇性，克服了第二代抑制劑與藥物

23、代代抑制劑與藥物代謝酶相互作用的缺謝酶相互作用的缺點，不影響藥物的點，不影響藥物的動力學性質(zhì)，臨床動力學性質(zhì)，臨床應(yīng)用前景廣泛。應(yīng)用前景廣泛。XR9576OC144-093多藥耐藥相關(guān)蛋白1（MRP1, ABCC1） MRP1轉(zhuǎn)運多種化療藥物同時，有其重要的生理作用。MRP1轉(zhuǎn)運多種有機陰離子，能轉(zhuǎn)運葡萄糖醛酸苷結(jié)合物、硫酸酯結(jié)合物、甾體類激素、膽鹽、谷胱甘肽氧化物、半胱氨酸白三烯、活化的黃曲霉素等 一些常見的一些常見的MRP1底物底物 分類分類藥物藥物鬼臼乙叉苷類鬼臼乙叉苷類依托泊苷依托泊苷替尼泊苷替尼泊苷長春花屬生物堿長春花屬生物堿長春新堿長春新堿長春堿長春堿蒽環(huán)類抗生素蒽環(huán)類抗生素阿霉素

24、阿霉素柔紅霉素柔紅霉素伊達比星伊達比星喜樹堿類抗生素喜樹堿類抗生素拓撲替康拓撲替康SN38重金屬制劑重金屬制劑砷劑砷劑三價銻劑三價銻劑MPR1轉(zhuǎn)運的一些毒性化合物轉(zhuǎn)運的一些毒性化合物 乳腺癌耐藥蛋白（乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein, BCRP/ABCG2） FBCRP二級結(jié)構(gòu)二級結(jié)構(gòu) BCRP抑制劑抑制劑化合物化合物結(jié)構(gòu)式結(jié)構(gòu)式起效濃度起效濃度備注備注利血平利血平5M同時抑制同時抑制P-gpGF 1209180.05M同時抑制同時抑制P-gpFTC1-5M低低P-gp及及MRP1抑制活性抑制活性Ko1340.1M低低P-gp及及MRP1抑制活性

25、抑制活性P-gp和和CYP3A4在小腸藥物吸收過程中的相互作用在小腸藥物吸收過程中的相互作用 轉(zhuǎn)運蛋白在血腦屏障中的作用轉(zhuǎn)運蛋白在血腦屏障中的作用 F血腦屏障位于血液和腦組織之間，主要血腦屏障位于血液和腦組織之間，主要由腦微毛細管內(nèi)皮細胞構(gòu)成，通過緊密由腦微毛細管內(nèi)皮細胞構(gòu)成，通過緊密連接形成親脂性的生理屏障，阻止藥物連接形成親脂性的生理屏障，阻止藥物分子以被動擴散的形式進入腦部。分子以被動擴散的形式進入腦部。F通常隨著脂溶性的增加，藥物在細胞膜通常隨著脂溶性的增加，藥物在細胞膜上的通透性也增加。上的通透性也增加。F許多親脂性很強的藥物，如環(huán)孢菌素、許多親脂性很強的藥物，如環(huán)孢菌素、阿霉素、替

26、尼泊苷、長春新堿和長春花阿霉素、替尼泊苷、長春新堿和長春花堿等卻不能通過血腦屏障。堿等卻不能通過血腦屏障。F除了受血漿蛋白結(jié)合率、分子量等因素除了受血漿蛋白結(jié)合率、分子量等因素影響外，主要是由血腦屏障上的藥物外影響外，主要是由血腦屏障上的藥物外排排“泵泵”引起。引起。血腦及血腦脊液屏障上的轉(zhuǎn)運蛋白血腦及血腦脊液屏障上的轉(zhuǎn)運蛋白 P-gp 調(diào)節(jié)藥物在腦部的通透調(diào)節(jié)藥物在腦部的通透藥物藥物腦部藥物濃度腦部藥物濃度mdr1a(-/-):mdr1a(+/+)藥物用途藥物用途安潑那韋安潑那韋27HIV蛋白酶抑制劑蛋白酶抑制劑阿西馬朵林阿西馬朵林11止痛劑止痛劑阿扎司瓊阿扎司瓊7止吐藥止吐藥卡瑞斯汀卡瑞斯

27、汀8抗組胺藥抗組胺藥環(huán)孢霉素環(huán)孢霉素17免疫抑制劑免疫抑制劑地塞米松地塞米松3糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素地高辛地高辛35強心藥強心藥阿霉素阿霉素3抗腫瘤藥抗腫瘤藥依巴斯汀依巴斯汀7抗組胺藥抗組胺藥格雷沙星格雷沙星3抗菌素抗菌素印地那韋印地那韋11HIV蛋白酶抑制劑蛋白酶抑制劑依維菌素依維菌素87抗生素類藥抗生素類藥洛哌丁胺洛哌丁胺14止瀉藥止瀉藥嗎啡嗎啡2鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥那非那韋那非那韋36HIV蛋白酶抑制劑蛋白酶抑制劑奧丹西隆奧丹西隆4止吐藥止吐藥紫杉醇紫杉醇12抗癌藥抗癌藥奎尼丁奎尼丁29anti-arrythmic沙奎那韋沙奎那韋7HIV蛋白酶抑制劑蛋白酶抑制劑tacroliums33免疫抑制劑免疫抑制劑維拉帕米維拉帕米10免疫抑制劑免疫抑制劑抑制轉(zhuǎn)運蛋白導致藥物間相互作用 藥物藥物抑制劑抑制劑檢測內(nèi)容檢測內(nèi)容作用的轉(zhuǎn)運蛋白作用的轉(zhuǎn)運蛋白地高辛地高辛奎尼丁，維拉奎尼丁，維拉