抗腫瘤藥物的分類和臨床應(yīng)用

1、抗腫瘤藥物的分類和臨床應(yīng)用惡性腫瘤是危害人類健康的最危險的疾病之一， 腫瘤的治療強(qiáng)調(diào)綜合治療的原則，化療是其中的一個重要手段。近年來抗腫瘤藥物的研究取得了飛速發(fā)展，出現(xiàn)了一些新型的抗腫瘤藥物， 作用于腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的不同環(huán)節(jié)和新靶點。 按照抗腫瘤藥物的傳統(tǒng)分類和研究進(jìn)展， 將抗腫瘤藥物分為細(xì)胞毒藥物； 影響激素平衡的藥物； 其他抗腫瘤藥物， 包括生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和新型分子靶向藥物等； 抗腫瘤輔助用藥。一、細(xì)胞毒藥物1破壞 DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物氮芥 烷化劑類的代表藥物， 高度活潑，在中性或弱堿條件下迅速與多種有機(jī)物質(zhì)的親核基團(tuán)結(jié)合， 作用強(qiáng)但缺乏選擇性。 進(jìn)入血中后水解或與細(xì)胞的某些成分結(jié)合，在

2、血中停留的時間只有幾分鐘，作用短暫而迅速。 G1期及 M 期細(xì)胞對氮芥的作用最敏感， 大劑量時對各周期的細(xì)胞和非增殖細(xì)胞均有殺傷作用。 主要用于惡性淋巴瘤及癌性胸膜、 心包及腹腔積液。 目前已很少用于其他腫瘤。 不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)、骨髓抑制脫發(fā)、注射于血管外可引起潰瘍。環(huán)磷酰胺 周期非特異性藥， 作用機(jī)制與氮芥相同。 在體外無活性， 主要通過肝 p450 酶水解成醛磷酰胺再形成磷酰胺氮芥發(fā)揮作用?？沽鲎V廣，對白血病和實體瘤都有效。 環(huán)磷酰胺口服后易被吸收， 約 1 小時后血漿濃度達(dá)最高峰， 在體 t 1/2 46 小時，約 50%由腎臟排出，對泌尿道有毒性。大部分不能透過血腦屏障。環(huán)磷酰胺

3、臨床廣泛應(yīng)用，對惡性淋巴瘤、白血病、多發(fā)性骨髓瘤均有效，乳腺癌、睪丸腫瘤、卵巢癌、肺癌、鼻咽癌，神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌瘤、骨肉瘤等也有一定療效。2靜脈注射，聯(lián)合用藥一次 500mg/m，每周靜脈注射 1 次，連用 2 次， 34周為一療程?？诜?50 100mg，每日 23 次，一療程總量 1015g。不良反應(yīng)有骨髓抑制、脫發(fā)、消化道反應(yīng)、口腔炎膀胱炎等。超高劑量時可引起心肌損傷及腎毒性 . 。肝功能異常時可使 CTX毒性加強(qiáng)，藥酶誘導(dǎo)劑巴比妥類、皮質(zhì)激素、別嘌呤醇及氯霉素等影響 CTX代， CTX代物對尿路有刺激，應(yīng)用 CTX時應(yīng)多飲水。順鉑 DDP 高效廣譜的抗腫瘤藥， 抗腫瘤作用強(qiáng)， 對男

4、性睪丸腫瘤、 卵巢癌、頭頸部腫瘤、宮頸癌、肺癌、胃癌、骨肉瘤、間皮瘤、子宮膜癌等都有效。血漿半衰期長，不良反應(yīng)主要是腎毒性和消化道反應(yīng)，惡心嘔吐等，大劑量有耳毒性。臨床常與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用，有協(xié)同作用。卡鉑 作用機(jī)制與順鉑相同， 不良反應(yīng)小，可以替代順鉑用于某些癌癥的治療，但與順鉑交叉耐藥。 主要不良反應(yīng)是骨髓抑制。 這是其主要的劑量限制性毒性。其他不良反應(yīng)包括腎毒性、胃腸道反應(yīng)、聽力下降、神經(jīng)毒性等，均遠(yuǎn)低于順鉑。近幾年來對含卡鉑的化療方案臨床研究日益增多， 在治療晚期肺癌、 晚期卵巢癌等方面的應(yīng)用值得注意。奧沙利鉑 第三代鉑類抗腫瘤藥，有廣譜的體外細(xì)胞毒性和體抗腫瘤作用，臨床與 5-

5、Fu 和甲酰四氫葉酸聯(lián)合一線應(yīng)用治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。對某些鉑類耐藥患者仍有作用。最顯著的不良反應(yīng)是外周感覺神經(jīng)異常，表現(xiàn)為末端感覺障礙，痛性痙攣，通常遇冷會激發(fā)。在治療間歇期，癥狀通常會減輕，但隨著治療周期的增加，癥狀也會逐漸加重。癥狀持續(xù)的時間，疼痛和 / 或功能障礙的發(fā)生是進(jìn)行劑量調(diào)整的指征， 有時需要中止治療。 劑量限制性毒性是神經(jīng)系統(tǒng)毒性。 沒有表現(xiàn)出嚴(yán)重的骨髓抑制或胃腸道反應(yīng)， 也沒有表現(xiàn)出腎臟毒性、 心臟毒性及嚴(yán)重的聽覺損傷。2給予奧沙利鉑 130 mg/m，靜脈輸注 2 小時，在 2 小時輸液結(jié)束時， 15%的鉑存在于周圍循環(huán)中，剩余的 85%迅速擴(kuò)散到組織或者隨尿排出。奧沙利鉑

6、可與紅細(xì)胞和血漿蛋白結(jié)合。主要經(jīng)尿排出，當(dāng)腎功能不全，清除率明顯下降，其分布體積也顯著下降。奧沙利鉑主要用于以5- 氟脲嘧啶持續(xù)輸注為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案中，推薦劑量為 85 mg/m2 靜脈輸注，每 2 周重復(fù) 1 次。應(yīng)按照病人的耐受程度進(jìn)行劑量調(diào)整。使用中不要與堿性藥物或氯化物， 包括任何濃度的氯化鈉一起使用。 不能用鋁制容器。奧沙利鉑與鋁接觸后會降解。2影響核酸生物合成的藥物2.1 胸苷酸合成酶抑制劑5- 氟尿嘧啶 氟尿嘧啶是目前臨床上應(yīng)用最廣的抗嘧啶類藥物，對多種腫瘤如消化道腫瘤、乳腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、絨毛膜上皮癌、肝癌、膀胱癌等均有一定療效。體轉(zhuǎn)化為 5氟脫氧尿嘧啶核苷酸，抑制胸腺嘧

7、啶核苷酸合成酶而抑制 DNA的合成。對 RNA的合成也有一定抑制作用。5 FU可以靜脈及腔注射?？诜詹煌耆?。一次快速推注 5FU后，血漿濃度高，清除迅速，血漿半衰期為 1020 分鐘，主要在肝中進(jìn)行代，由呼吸和尿中排出。在緩慢靜脈滴注時，其分解代比快速注射明顯，毒性降低。不良反應(yīng)有骨髓抑制，消化道反應(yīng)，腹瀉等。用藥期間應(yīng)嚴(yán)格檢查血象?？ㄅ嗨麨I 口服后經(jīng)腸黏膜迅速吸收， 在腫瘤組織中轉(zhuǎn)化成 5 氟尿嘧啶發(fā)揮細(xì)胞毒作用。臨床前研究表明： 口服后腫瘤組織的 5FU的濃度明顯高于血液水平，降低了 5 氟尿嘧啶對正常細(xì)胞的損害。 對多種動物腫瘤療效顯著高于 5 FU。主要用于晚期乳腺癌、 大腸癌，及

8、紫杉醇和蒽環(huán)類化療方案治療無效的晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的進(jìn)一步治療。 和多種抗腫瘤藥物有協(xié)同作用。 每日 2.5g/m 2，連用 2 周休息 1 周。每日總劑量分早晚兩次于飯后半小時用水吞服。 如病情惡化或產(chǎn)生不能耐受的毒性應(yīng)停止治療。不良反應(yīng)可有手足綜合征、腹瀉，惡心，嘔吐，胃炎。脫發(fā)、疲乏，黏膜炎，發(fā)熱，虛弱，嗜睡，頭疼，味覺障礙，眩暈，失眠，中性粒細(xì)胞減少，貧血，脫水。近半數(shù)接受本品治療者會誘發(fā)腹瀉， 對發(fā)生脫水的嚴(yán)重腹瀉者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測并給予補(bǔ)液之治療。雷替曲塞新一代水溶性胸苷酸合酶抑制劑，能在細(xì)胞潴留，長時間發(fā)揮作用，它對結(jié)腸直腸癌細(xì)胞系的抑制作用強(qiáng)于25- 氟尿嘧啶?；颊呓o予本品 3

9、 mg/m治療后，藥物濃度與時間呈三室模型， Cmax的平均值為 833 g/L ，AUC為 1090 g/L*h ，分布相半衰期 T1/2 為 0.8 3 h ，最終消除半衰期 T1/2 為 8.2 105 h 。主要消除途徑是以原型藥物形式從腎臟排出， 患有輕、中度腎功能不全的患者的 T1/2 明顯延長， AUC比正常腎功能患者增加 2 倍；約 314%隨糞便排出。臨床用于晚期直腸結(jié)腸癌的一線治療。推薦給藥劑量為每次 3 mg/m2，每 3 周重復(fù)給藥 1 次。不良反應(yīng)有血液毒性包括骨髓抑制，中性粒細(xì)胞減少、血小板減少；胃腸道反應(yīng)，腹瀉，惡心、嘔吐、口腔炎。中樞神經(jīng)系統(tǒng)，劑量相關(guān)性的乏力和

10、不適；個別患者因腹瀉和長時間的嘔吐引起血容量下降， 可導(dǎo)致腎功能不全和急性腎衰竭；也有因肺出血引起死亡的報道。體外研究表明，本要與 5-FU 可產(chǎn)生協(xié)同作用，作用的大小依賴于給藥方案和劑量。 建議不與亞葉酸鈣、 葉酸和維生素制劑聯(lián)合用藥，以免發(fā)生相互作用。2.2DNA多聚酶抑制劑阿糖胞苷作用于 S 期的周期特異性藥物，并對 G1/S 及 S/G2 轉(zhuǎn)換期也有作用。抑制 DNA多聚酶活性從而影響DNA合成，對 RNA和蛋白質(zhì)的合成無顯著作用。主要用于急性白血病及消化道癌，但對少數(shù)實體瘤也有效。 阿糖胞苷可使細(xì)胞部分同步化，繼續(xù)應(yīng)用柔紅霉素、阿霉素、環(huán)磷酰胺及亞硝脲類藥物可以增效。不應(yīng)與 5FU并

11、用。不良反應(yīng)主要有骨髓抑制、 消化道反應(yīng)常見， 少數(shù)病人可有肝功異常、發(fā)熱、皮疹。用藥期間應(yīng)嚴(yán)格檢查血象。雙氟脫氧胞苷（吉西他濱） 雙氟脫氧胞苷是一個新的胞嘧啶核苷衍生物。作用機(jī)制和阿糖胞苷相似，代物在細(xì)胞參入 DNA，作用于 G1/S 期。同時能抑制核苷酸還原酶和脫氧胞嘧啶脫氨酶，有自我增效的作用。對多種實體腫瘤有效。用于晚期胰腺癌病人在氟尿嘧啶類失敗后作為二線用藥，能改善病人的生活質(zhì)量；對局部晚期 ( 期 ) 和已經(jīng)有轉(zhuǎn)移 ( 期 ) 的非小細(xì)胞肺癌作為一線應(yīng)用。 雙氟脫氧胞苷對卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、子宮頸癌、肝癌等具有姑息性療效。劑量限制性毒性是骨髓抑制， 對中性粒細(xì)胞的抑制和血小板均

12、較常見。 輕到中度的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)如便秘、腹瀉，口腔炎、發(fā)熱皮疹等。2.3二氫葉酸還原酶抑制劑甲氨蝶呤抗葉酸藥物， 使細(xì)胞阻斷在 S 期，并引起 DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成的抑制。用于急性白血病、絨毛膜癌、骨肉瘤、乳腺癌、睪丸腫瘤等。可以口服、肌注射、動脈靜脈注射或滴注，鞘注射。吸收良好， 14 小時達(dá)峰，消除曲線呈三相型， 50與血清蛋白結(jié)合， 24 小時以原形排出 50 90。在肝、腎及胸腹腔積液中潴留數(shù)周排除很慢。 不良反應(yīng)有骨髓抑制， 口腔炎，惡心嘔吐，腹瀉，皮疹，肝腎功能損傷脫發(fā)、肺炎、吸收不良，骨質(zhì)疏松，色素沉著等。用藥期間應(yīng)嚴(yán)格檢查血象，肝、腎功能不全患者禁用。培美曲塞抗葉酸代

13、藥物，它通過干擾細(xì)胞復(fù)制過程中葉酸依賴性代過程而發(fā)揮作用。 體外試驗可以抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶、 甘氨酸核糖核苷甲酰基轉(zhuǎn)移酶等葉酸依賴性酶， 這些酶參與胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成。在給藥后的第一個小時， 70%90%培美曲塞主要以原藥形式從尿路排泄。系統(tǒng)清除率為 91.8 ml/min 。與順鉑、葉酸、維生素 B12 聯(lián)合應(yīng)用時不影響本品的藥代動力學(xué)。聯(lián)合順鉑用于治療不可切除的惡性胸膜間皮瘤。 僅可靜脈滴注，與順鉑聯(lián)用，推薦劑量為每 21 天 500 mg/m2，滴注超過 10 分鐘。順鉑推薦劑量為 75 mg/m2，在本品滴注結(jié)束后 30 分鐘開始滴注，時間超過 2 小時。主

14、要不良反應(yīng)為骨髓抑制， 表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少癥、 血小板減少癥和貧血；也可見惡心、嘔吐、厭食、疲乏、腹瀉、便秘、肝功能指標(biāo)一過性升高、腎功能損害、胸痛、發(fā)熱、感染、口腔炎、咽炎、皮疹。治療必須同時服用低劑量葉酸或其它含有葉酸的復(fù)合維生素制劑。第一次給藥開始前 7 天至少服用 5 次日劑量的葉酸， 一直服用整個治療周期， 在最后一次給藥后 21 天可停服。第一次給藥前 7 天肌肉注射維生素 B12 一次，以后每 3 個周期肌注一次，維生素 B12 給藥可與本品用藥在同一天進(jìn)行。葉酸給藥劑量：3501000g；維生素 B12 劑量 1000g。預(yù)服地塞米松可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。 地塞

15、米松 4mg口服每日 2 次，使用培美曲塞前一天、 給藥當(dāng)天和給藥后 1 天連服 3 天。2.4 核苷酸還原酶抑制劑羥基脲 周期特異性藥物，選擇性殺滅 S 期細(xì)胞。主要用于慢性粒細(xì)胞性白血病，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤， 可作為同步化藥物提高腫瘤對放化療的敏感性。 口服吸收迅速，主要經(jīng)腎排泄，可通過血腦屏障。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等。2.5 嘌呤核苷酸合成酶抑制劑6- 巰嘌呤 抑制嘌呤的生物合成，對 DNA和 RNA的合有作用?？诜詹蝗蘸髲V泛地分布于各組織，約 20%與血漿蛋白結(jié)合，在腦脊液中濃度很低?？诜胨テ诩s為 1.5 小時， 24 小時 50%由尿中排出。對急性白血病、絨毛膜

16、癌和惡性葡萄胎有效， 對惡性淋巴病和多發(fā)性骨髓瘤也有一定療效。 不良反應(yīng)主要是消化道反應(yīng)及骨髓抑制。用藥期間應(yīng)嚴(yán)格檢查血象。3干擾轉(zhuǎn)錄過程抑制RNA合成的藥物阿霉素 干擾轉(zhuǎn)錄過程， 抑制 RNA的合成也抑制 DNA的合成，對細(xì)胞周期各階段均有作用?？沽鲎V廣，對乏氧細(xì)胞也有效。靜脈注射后血漿濃度迅速下降，呈三室模型， t1/2 分別為 8-25 分鐘， 1.5-10 小時， 24-48 小時。大部分由膽汁排出，少量由尿中排出，其中絕大部分以原形及阿霉素醇排出。廣譜抗腫瘤抗生素，對急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌及多種其他實體腫瘤均有效。不良反應(yīng)骨髓抑制、 脫發(fā)、消化道反應(yīng)均較常見， 可引起心臟毒

17、性，重者可出現(xiàn)心肌炎而發(fā)生心力衰竭。 與所用總劑量相關(guān)， 與原先存在的心臟疾病無關(guān)，輔酶 Q10、維生素 C、 E 等可降低心臟毒性。柔紅霉素 主要用于對常用抗腫瘤藥耐藥的急性淋巴細(xì)胞或粒細(xì)胞白血病，緩解期短，需與其他藥物合并應(yīng)用。 在血中半衰期為 30-50 小時，由尿和膽汁中排出。不良反應(yīng)包括：骨髓抑制，口腔潰瘍反應(yīng)多發(fā)生在骨髓毒性之前，應(yīng)即停藥。胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹痛、口腔潰瘍。心臟毒性：可引起心肌損害，心律失常，嚴(yán)重者可有心力衰竭。表柔比星 多柔比星的同分異構(gòu)體，其療效與多柔比星相似，毒性尤其是心臟毒性低于多柔比星。 動物實驗發(fā)現(xiàn)本品在心臟、 脾臟、腎臟的濃度低于多柔比星；在體代

18、排出均較多柔比星快。血漿蛋白結(jié)合率大于 90，血漿清除率高，不能透過血腦屏障。 主要經(jīng)膽道排泄， 對有肝轉(zhuǎn)移和肝功能受損的病人， 在血漿中的濃度維持時間較長，應(yīng)適當(dāng)減低劑量。臨床適應(yīng)證與多柔比星相同。吡柔比星 用于頭頸部癌、乳腺癌、膀胱癌、輸尿管癌、腎盂癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性淋巴瘤和急性白血病等。體分布較快，主要經(jīng)膽道從糞便排出。毒副作用為骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞減少和血小板減少，食欲不振、惡心、嘔吐、口腔炎、乏力、發(fā)熱，少數(shù)有腹瀉、肝腎功能損傷。脫發(fā)、心臟毒性和胃腸道反應(yīng)較 ADM為輕。靜脈注射時藥液漏出，可引起局部炎癥。4作用于 DAN復(fù)制拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑羥喜樹堿 (HCPT) 喜樹堿的羥

19、基衍生物， 抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶 I ，主要作用于 DNA 合成期，對多種動物腫瘤有抑制作用。 抗瘤譜較廣， 與常用抗腫瘤藥物無交叉耐藥性。靜脈注射半衰期短，主要從糞便中排出。主要用于肝癌、大腸癌、肺癌和白血病。不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制， 白細(xì)胞下降。少數(shù)病人有脫發(fā)、心電圖改變及泌尿道刺激癥狀，但遠(yuǎn)較喜樹堿為輕。伊立替康 半合成喜樹堿的衍生物，特異性抑制 DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶。體被代為有活性的 SN-38。SN-38 和伊立替康可誘導(dǎo)單鏈 DNA損傷，從而阻斷 DNA復(fù)制叉，由此產(chǎn)生細(xì)胞毒性，呈時間依賴性的，并特異性作用于S 期。用于晚期大腸癌患者的治療。與5- 氟尿嘧啶和亞葉酸聯(lián)合治療既往未

20、接受化療的晚期大腸癌患者，或作為單一用藥，治療經(jīng)含5- 氟尿嘧啶化療方案治療2失敗的患者。在單藥治療中350mg/m，靜脈滴注 3090分鐘，每三周一次。在聯(lián)2合治療中，加 5-FU/ 亞葉酸（ FA）的 2 周治療方案：治療推薦劑量 180mg/m，每 2 周 1 次，持續(xù)靜脈滴注 3090 分鐘，隨后滴注亞葉酸和 5-FU。持續(xù)使用直到出現(xiàn)客觀的病變進(jìn)展或難以承受的毒性時停藥。不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)：遲發(fā)性腹瀉是劑量限制性毒性反應(yīng)，一旦發(fā)生，應(yīng)立即開始適當(dāng)?shù)闹委煛?第一次稀便， 患者需開始飲用大量含電解質(zhì)的飲料，并馬上開始抗腹瀉治療。推薦的抗腹瀉高劑量的氯苯哌酰胺（首次服用 4mg，然后每

21、2 小時服用 2mg），治療持續(xù)到最后一次稀便結(jié)束后 12 小時，中途不得更改劑量。此藥有導(dǎo)致麻痹性腸梗阻的危險，所有患者以此劑量用藥不得少于12 小時，也不得連續(xù)用藥超過48 小時。當(dāng)腹瀉合并嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥時，應(yīng)用廣譜抗生素預(yù)防性治療。中性粒細(xì)胞減少癥是劑量限制性毒性，是可逆轉(zhuǎn)和非積蓄的。急性膽堿能綜合征：主要癥狀為：早發(fā)性腹瀉及腹痛、結(jié)膜炎、鼻炎、低血壓、血管舒、出汗、寒戰(zhàn)、全身不適、頭暈、視力障礙、瞳孔縮小等癥狀，應(yīng)用阿托品后好轉(zhuǎn)。藥物相互作用： 伊立替康與神經(jīng)肌肉阻滯劑之間的相互作用不可忽視， 本藥具有抗膽堿酯酶活性， 可延長湖泊膽堿的神經(jīng)肌肉阻滯作用， 而非去極化藥物的神經(jīng)肌

22、肉組織作用可能被拮抗。拓?fù)涮婵?水溶性半合成喜樹堿衍生物， 抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶。 臨床用于初始化療或序貫化療失敗的轉(zhuǎn)移性卵巢癌病人。 對化療敏感，一線化療失敗的小細(xì)胞肺癌病人。在體呈二室模型，分布非?？欤苋菀追植嫉礁?、腎等血流灌注好的組織，2單次 30 分鐘靜脈滴注 1.5mg/m ，總 t1/2 為 2.4-4.3小時，可進(jìn)入腦脊液， 在腦脊液中有蓄積。大部分經(jīng)腎排泄，其中90在用藥后 12 小時排泄，小部分經(jīng)膽首次使用本品前， 病人須有一定水平的基礎(chǔ)中性粒細(xì)胞數(shù)和血小板數(shù)。 推薦劑量為每日一次，每次 1.5mg/m2 ，靜脈輸注 30 分鐘，連續(xù)用藥 5 天，每 21 日為一個療程。對病情未

23、進(jìn)展的病例， 由于治療起效較慢， 建議至少使用本品 4 個療程。在任何療程中，如出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少，下一療程治療劑量應(yīng)減少0.25mg/m2。也可先不考慮減量，而在下一療程治療第6 天使用 G-CSF。不良反應(yīng)包括血液學(xué)不良反應(yīng)骨髓抑制白細(xì)胞減少是托泊替康劑量限制性毒性反應(yīng)。胃腸道反應(yīng)惡心嘔吐。脫發(fā)、神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)頭痛等。5影響蛋白質(zhì)合成和功能的藥物新堿 作于微管蛋白， 干擾蛋白質(zhì)代， 抑制 RNA多聚酶的活性， 抑制細(xì)胞膜類脂質(zhì)的合成和氨基酸在細(xì)胞膜的運(yùn)轉(zhuǎn)。 用于惡性淋巴瘤、 急慢性白血病、 小細(xì)胞肺癌及乳腺癌，也用于卵巢癌、睪丸腫瘤、消化道癌及惡性黑色素瘤等。神經(jīng)系統(tǒng)毒性較大，骨髓抑

24、制和消化道反應(yīng)輕。用藥期間應(yīng)嚴(yán)格檢查血象 注射局部有刺激作用。對光敏感，應(yīng)避光保存，靜脈時應(yīng)避免日光直接照射。地辛 抗瘤譜較廣， 與堿和新堿無交叉耐藥性。 周期特異性藥物， 用于肺癌、惡性淋巴瘤、食管癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤等。對白血病、頭頸部癌、生殖細(xì)胞腫瘤和軟組織肉瘤也有一定療效。 骨髓抑制介于堿與新堿之間。 引起白細(xì)胞減少，對血小板影響不明顯。神經(jīng)毒性較輕，主要表現(xiàn)為感覺異常、深腱反射消失或降低、肌肉疼痛和肌無力。與劑量有關(guān)，停藥后可逐漸恢復(fù)。瑞濱 作用近似新堿。主要用于非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等。骨髓抑制較明顯， 主要是白細(xì)胞減少。 神經(jīng)毒性較新堿要輕， 主要表現(xiàn)為腱反射減

25、低、便秘，指 ( 趾) 麻木等。對靜脈有刺激性，應(yīng)避免漏到血管外，注藥完畢后應(yīng)再給 100-250m1生理鹽水沖洗靜脈。紫杉醇 抗微管藥物，對 G2和 M期敏感，有放射增敏作用。 靜脈滴注消除半衰期 5.3-17.4 小時，血漿蛋白結(jié)合率 90%，主要經(jīng)肝臟代。用于卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌。 對頭頸部癌、食管癌、胃癌等也有一定的療效。 不良反應(yīng)有：過敏反應(yīng)；劑量限制性毒性是骨髓抑制，主要為中性粒細(xì)胞減少；神經(jīng)毒性；心血管毒性等。使用前應(yīng)預(yù)防給藥防止過敏， 在治療過程中應(yīng)觀察是否有過敏發(fā)生。輸注時應(yīng)采用一次性非聚乙烯材料。多西紫杉醇 促進(jìn)小管聚合成穩(wěn)定的微管并抑制其解聚， 使小管的數(shù)量顯著減

26、少，并可破壞微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。在細(xì)胞濃度高，且潴留時間長。臨床前研究表明本品與 CTX、VP-16、5-FU 聯(lián)用有協(xié)同作用， 但與 DDP、ADM聯(lián)合未顯示協(xié)同作用。有放射增敏作用。 用于晚期乳腺癌、 卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌， 對頭頸部癌、胃癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、黑色素瘤、軟組織肉瘤也有一定的療效。不良反應(yīng)有： 劑量限制性毒性是骨髓抑制， 主要為中性粒細(xì)胞減少； 過敏反應(yīng)；體液潴留和水腫；皮膚反應(yīng)等。治療期間要密切監(jiān)測血象。為預(yù)防液體潴留綜合征和過敏反應(yīng)推薦在用藥前 1 天開始口服地塞米松，每次 8mg，1 日 2 次，連用 3天或 5天。二、影響激素平衡的藥物1抗雌激素類托瑞米芬非甾體類三苯乙

27、烯抗雌激素衍生物，對雌激素受體有較高的親和力?？诜蟊谎杆傥?，約 3 小時血藥濃度峰值。藥物血漿蛋白結(jié)合率大于 99.5%，食物對吸收程度無影響， 但可使達(dá)峰時間延遲 1.52 小時。大部分在肝臟代， 主要通過 CYP3A形成 N-去甲基代物，代物與原藥具有相似的抗雌激素作用，但不如原藥的抗腫瘤作用強(qiáng)。 排泄緩慢，主要以代產(chǎn)物形式隨糞便排出， 可有腸肝循環(huán)，約 10%以代產(chǎn)物的形式隨尿液排出。適用于治療絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性/ 或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。 推薦劑量為每日一次， 每次 60 毫克。常見的不良反應(yīng)一般都為輕微，為面部潮紅、多汗、子宮出血、白帶、疲勞、惡心、皮疹、瘙癢、頭暈、抑郁等。

28、2芳香化酶抑制劑依西美坦Exemestane不可逆的甾體芳香化酶選擇性抑制劑，通過抑制芳香化酶來減低雌激素以治療絕經(jīng)后婦女激素依賴型乳腺癌。在絕經(jīng)后婦女， 5 mg 開始就顯著地降低血清雌激素水平， 10-25 mg 時達(dá)到最大抑制。絕經(jīng)后的乳腺癌病人用每日 25 mg 劑量治療，其全身的芳香化酶作用可降低 98%?？诜院罂焖俣鴱V泛地吸收。餐后單次給予25 mg劑量，血漿平均峰濃度2小時之達(dá)到 18 ng/mL 。食物有利于提高吸收，血漿水平比空腹情況下提高40%。終末相半衰期約為24 小時。廣泛分布于各組織，血漿蛋白結(jié)合率約為90%。由CYP 3A4代，不抑制主要的CYP同功酶，清除率很高

29、，主要是代清除。用于經(jīng)他莫昔芬治療后， 其病情仍有進(jìn)展的自然或人工絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌?？诜?，推薦劑量為一次 25 mg，1 日 1 次，宜飯后服用。采用依西美坦的治療應(yīng)堅持直至腫瘤進(jìn)展。對肝腎功能不全患者無需劑量調(diào)整。不良事件通常為輕度至中度。最常見的是面部潮紅和惡心。其它包括疲勞、出汗增加和頭暈等。 處于絕經(jīng)前分泌狀態(tài)的婦女不可使用， 所以，臨床使用前應(yīng)通過評估 LH、FSH和雌二醇水平來確認(rèn)婦女處于絕經(jīng)后狀態(tài)。來曲唑 Letrozole選擇性的、非甾體類的芳香化酶抑制劑。在絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者中，0.1 5 mg劑量，可以使血漿雌二醇、雌酮從基線水平下降75-95%。當(dāng)劑量更高時，抑制

30、率升高。胃腸道吸收迅速完全，平均絕對生物利用度為 99.9%，進(jìn)食可輕度降低來曲唑的吸收率，但對其吸收程度無影響。血漿蛋白結(jié)合率 60%，在組織中分布迅速廣泛，由細(xì)胞色素 P450同功酶 3A4和 2A6代，血漿的終末半衰期為 75-110 小時。每日服用來曲唑 2.5 mg ，在 2-6 周可達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平。治療絕經(jīng)后、雌激素受體和 / 或孕激素受體陽性或受體狀況不明的晚期乳腺癌患者。推薦劑量為 2.5 mg ，每日 1 次。服用時可不考慮進(jìn)食時間。不良反應(yīng)均為輕度到中度， 多是由于雌激素減少引起。 疲乏、胸痛、體重減輕全身痛惡心、嘔吐等。3抗雄激素類比卡魯胺 Bicalutamide 非甾體

31、類抗雄激素藥物，臨床使用消旋體，其抗雄激素作用僅僅出現(xiàn)在 (R)- 結(jié)構(gòu)對應(yīng)體上。 本藥經(jīng)口服吸收良好， 血漿蛋白高度結(jié)合率 96%，被廣泛代，其代產(chǎn)物以幾乎相同的比例經(jīng)腎及膽消除。與黃體生成素釋放激素類似物或外科睪丸切除術(shù)聯(lián)合應(yīng)用于晚期前列腺癌的治療。每日1 次，50 mg，應(yīng)與黃體生成素釋放激素類似物或外科睪丸切除術(shù)同時開始。不良反應(yīng)包括面色潮紅，瘙癢，乳房觸痛和男性乳房女性化，腹瀉、惡心、嘔吐，乏力，暫時性肝功改變等，體外研究表明，本藥可以與雙香豆素類抗凝劑如華法令，競爭其血漿蛋白結(jié)合點。其他激素類藥物還包括：孕激素類，甲羥孕酮、甲地孕酮等；性激素類，雌激素己烯雌酚等、雄激素，丙酸睪丸酮

32、等；促黃體生成素釋放激素，戈舍瑞林、亮丙瑞林等三、其他類其他藥物包括生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑， 干擾素、胸腺肽、白細(xì)胞介素等調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的藥物， 細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑維甲酸、 亞砷酸等，及近年來出現(xiàn)的作用于腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的不同環(huán)節(jié)和新靶點新型的抗腫瘤藥物， 單克隆抗體、血管生成抑制劑、表皮生長因子受體拮抗劑等。伊馬替尼 在細(xì)胞水平上抑制 Bcr-Abl 酪氨酸激酶， 膠囊劑的平均絕對生物利用度為 98%，約 95%與血漿蛋白結(jié)合，主要代產(chǎn)物是 N-去甲基哌嗪衍生物，在體外其藥效與原藥相似。伊馬替尼可影響同時給予藥物的代。清除半衰期為18 小時，其活性代產(chǎn)物半衰期為40 小時，從大便中排泄68%，尿中排泄

33、13%。約 25%為原藥，其余為代產(chǎn)物。用于治療慢性粒細(xì)胞白血病急變期、加速期或 - 干擾素治療失敗后的慢性期患者；不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤患者。 對慢性粒細(xì)胞白血病急變期和加速期患者，推薦劑量為 600 mg/日；對干擾素治療失敗的慢性期患者，以及不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤患者，推薦劑量為400mg/日，均為每日 1 次口服，宜在進(jìn)餐時服藥，并飲一大杯水，只要有效，就應(yīng)持續(xù)服用。出現(xiàn)嚴(yán)重非血液學(xué)不良反應(yīng)（如嚴(yán)重水潴留）時，宜停藥，直到不良反應(yīng)消失，隨后再根據(jù)該不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度調(diào)整劑量。常見不良反應(yīng)有輕度惡心，嘔吐，腹瀉、肌痛及肌痙攣，浮腫和水潴留，疲勞周身

34、浮腫發(fā)熱、體重增加、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血，食欲不振。頭痛、結(jié)膜炎、流淚增多、胸水、鼻衄等。大約有 1-2%的患者發(fā)生嚴(yán)重水潴留，應(yīng)定期監(jiān)測體重， 如體重快速增加， 應(yīng)作詳細(xì)檢查， 必要時采取適當(dāng)支持治療和處理措施。開始治療前應(yīng)檢查肝功能， 治療過程中應(yīng)根據(jù)臨床情況檢查肝功能血象，必要時調(diào)整劑量。同時服用伊馬替尼和 CYP3A4抑制劑（如酮康唑、伊曲康唑、紅霉素和克拉仙）時必須謹(jǐn)慎，伊馬替尼暴露量增加；服用 CYP3A4誘導(dǎo)劑苯妥英，伊馬替尼的血漿濃度降低，療效減低。伊馬替尼使 CYP3A4底物（辛伐他?。┑钠骄?Cmax和 AUC分別增加 2 倍和 3.5 倍?？稍黾咏?jīng) CYP3A

35、4代的藥物（如苯二氮類、雙氫吡啶、鈣離子拮抗劑、和 HMGCOA還原酶抑制劑等）的血漿濃度。伊馬替尼在體外可抑制 CYP2D6、CYD2C9和 CYD2C19的活性，同時服用華法令后可見到凝血酶原時間延長。避免同時使用含有撲熱息痛成分的藥品。吉非替尼 Gefitinib 選擇性表皮生長因子受體 (EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，患者口服給藥后，吸收較慢，平均終末半衰期為41 小時。平均絕對生物利用度為 59，進(jìn)食對吉非替尼吸收的影響不明顯。分布廣泛，平均清除半衰期為 48 小時。血漿蛋白結(jié)合率約為 90。主要代物是 O-去甲基吉非替尼。大部分通過糞便排泄，通過腎臟以原型和代物的形式清除少于 4。用

36、于治療既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。 既往化學(xué)治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。 鉑劑的二聯(lián)化療方案合用本品治療后未顯示任何受益。成人推薦劑量為250 mg，1 日 1 次，口服，空腹或與食物同服。如果有吞咽困難，可將片劑放于半杯飲用水中，不得使用其他液體，攪拌至完全分散 ( 約需 10 分鐘 ) ，口服藥液。以半杯水沖洗杯子飲下。也可通過鼻 - 胃管給予該藥液。常見不良反應(yīng)為腹瀉、惡心嘔吐、口腔粘膜炎，皮疹、瘙癢、皮膚干燥和痤瘡，結(jié)膜炎、鼻衄血尿，呼吸困難等。治療應(yīng)監(jiān)測間質(zhì)性肺病發(fā)生的跡象，有間質(zhì)性肺病時，應(yīng)停止使用，并進(jìn)行的治療。定期檢查肝功能。服用華法林的患者應(yīng)定期監(jiān)

37、測凝血酶原時間或 INR 的改變。吉非替尼主要通過 CYP3A4代，可能會與同一肝酶代的藥物發(fā)生相互作用。吉非替尼很少有酶誘導(dǎo)作用，可有限地抑制 CYP2D6。與伊曲康唑 (CYP 3A4 抑制劑 ) 合用，吉非替尼的平均 AUC升高 80。同類藥物如酮康唑，克霉唑，利托那韋同樣可能抑制吉非替尼的代。 與能明顯持續(xù)升高胃酸的藥物合用， 可使吉非替尼的平均 AUC降低 47。與利福平 (CYP3A4誘導(dǎo)劑 ) 合用吉非替尼的平均AUC降低 83。與 CYP 3A4誘導(dǎo)劑 ( 如苯妥因、卡馬西平、巴比妥類 ) 合用可能降低療效。與美托洛爾 (CYP2D6酶底物 ) 合用，使美托洛爾的暴露量升高 3

38、5。與其他由 CYP2D6代的藥物同服，可能會升高后者的血藥濃度。服用華法林的患者中有 INR 增高和 / 或出血事件，應(yīng)定期監(jiān)測其凝血酶原時間或 INR 的改變。埃羅替尼 Erlotinib 人表皮生長因子受體酪氨酸激酶拮抗劑。 喹唑啉類，抑制磷酸化反應(yīng)， 從而阻滯向下游增殖信號傳導(dǎo)， 抑制腫瘤細(xì)胞配體依賴或配體外依賴的 HER-1/EGFR的活性，達(dá)到抑制癌細(xì)胞增殖作用?？诜?， 60%的埃羅替尼被吸收，食物可以將其生物利用度提高到 100%，血藥濃度達(dá)峰時間為 4 小時，生物半衰期約 36 小時，主要被 CYP3A4代， CYP1A2和 CYP1A1參與部分代。大部分由糞便排出，少量由尿

39、液排出。用于一線化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。 與以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案（卡珀 +紫杉醇 / 順鉑 +吉西他濱）聯(lián)合用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線治療， 療效不優(yōu)于不含本品的化療方案， 因此不推薦如此使用。 推薦劑量 150mg，最好在飯前 1 小時或飯后 2 小時服用，直到病情進(jìn)展或出現(xiàn)無法耐受的毒性。同時使用埃羅替尼和酮康唑， 前者的 AUC增加，氟康唑，伊曲康唑，紅霉素，克拉霉素、茚巴那韋、伊曲康唑、奈法唑酮、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素鈣離子通道阻斷劑如地爾硫卓等都會抑制本品的代。與 CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平同時使用，埃羅替尼的清除率提高， AUC下降，巴比妥鹽，苯妥

40、英、利福噴汀、利福布汀、卡馬西平、苯巴比妥等也能夠加速此藥的代，降低血藥濃度。最常見的不良反應(yīng)為皮疹和腹瀉。定期進(jìn)行肝功能檢測。如果出現(xiàn)嚴(yán)重的肝功能損害，應(yīng)減量或中止使用。 在治療期間如果發(fā)生新的進(jìn)展性的緊急癥狀， 應(yīng)中止使用本品， 并進(jìn)行診斷學(xué)評價。 腹瀉的患者可以用易蒙停對癥治療， 對于脫水或易蒙停無法控制的患者， 可以減量或中止治療。 皮膚反應(yīng)嚴(yán)重的患者也應(yīng)減量或中止治療。同時服用 CYP3A4抑制劑的患者，應(yīng)適當(dāng)減少劑量。如果在治療前使用了 CYP3A4的誘導(dǎo)劑，則應(yīng)考慮增加本品的劑量。曲妥珠單抗 Trastuzumab 重組 DNA衍生的人源化單克隆抗體， 選擇性地作用于人表皮生長因子受體 -2(HER2)的細(xì)胞外部位。抑制 HER2過度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的增殖。也是抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒反應(yīng)的潛在介質(zhì)。適用于治療 HER2過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過 1 個或多個化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌； 與紫杉類藥物合用治療未接受過化