高磷血癥的治療

1、v高磷血癥如何產(chǎn)生的？v高磷血癥的危害有哪些？LOGO吸收吸收部位小腸、空腸吸收形式：酸性磷酸鹽(H2PO4-)影響吸收的因素pH-酸性條件不溶性鹽：Ca2+，Mg2+，Al3+，F(xiàn)e2+ ，La3+食物中的鈣量磷的排泄腎臟 70%腸道 30%LOGOGFR60ml/min血磷磷排除PTH分泌腎小管排磷血磷血磷正常GFR30ml/min腎單位腎小管對(duì)PTH反應(yīng)血磷腎臟排磷 DOPPS(Dialysis Outcomes and Practice Pattern Study )研究顯示，我國血液透析患者的高磷血癥患病率為57.4%，腹膜透析患者高磷血癥患病率為47.4%。BMC Nephrol.

2、 2012 Sep 21;13:116LOGO直接刺激PTH合成直接刺激甲狀旁腺細(xì)胞減低腎臟1-羥化酶的活性，降低血漿1，25(OH)2D3 的水平加重代謝性酸中毒鈣磷乘積增高，軟組織鈣化誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為類成骨細(xì)胞，血管鈣化l繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)l礦物質(zhì)和骨代謝異常l心血管合并癥（心臟瓣膜、血管等轉(zhuǎn)移性鈣化）LOGO血磷的目標(biāo)值是多少？ 14項(xiàng)研究109670例CKD（主要是接受透析治療）患者，結(jié)果顯示患者血清磷增高與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，血清磷水平每增加1mg/dl，其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加18%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加10%納入22937例血液透析患者的隊(duì)列研究，隨訪至少2年。旨在評(píng)估血液透析患

3、者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)(甲狀旁腺激素、鈣、磷)達(dá)標(biāo)情況及其對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響。死亡相對(duì)危險(xiǎn)(RR)3/12個(gè)月6/12個(gè)月9/12個(gè)月12/12個(gè)月血磷水平維持在3.5-5.5mg/dL的時(shí)間死亡風(fēng)險(xiǎn)下降38%Danese MD, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(5):1423-1429.持續(xù)降低血磷水平顯著降低透析患者死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)38%LOGOGFR為1559 mL/min （CKD 3、4期）患者，血磷維持在正常范圍內(nèi)。GFR15mL/min（CKD 5期）或接受血液透析治療的患者，血磷1.78mmol/L，鈣磷乘積55。LOGO 14項(xiàng)研究109670例C

4、KD（主要是接受透析治療）患者，結(jié)果顯示CKD患者血清磷升高（血清磷升高（1.78 1.78 mmol/Lmmol/L）會(huì)導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，血清磷每升高1 mg/dl， CKD患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加18%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加10%LOGO 歐洲的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究(7970例CKD 5期的HD患者，隨訪21個(gè)月)發(fā)現(xiàn)，血清磷水平低于低于1.13 1.13 mmol/Lmmol/L會(huì)增加患者的死亡率如何治療高磷血癥？臨床上常用的三種治療策略包括1 ：n控制飲食磷攝入（800-1000mg/天）n透析清除體內(nèi)蓄積的磷n磷結(jié)合劑治療（減少磷經(jīng)胃腸道吸收） Bellinghieri G, et al

5、. Expert Opin Emerg Drugs 2007;12:355365.LOGO 通過查找不同食物磷/蛋白質(zhì)比值表讓患者來選擇合適的食物，以達(dá)到既保證營養(yǎng)狀況又不增加磷負(fù)荷的目的v 磷主要分布于細(xì)胞和組織中，從細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)速度很慢。每周3次，每次4h的普通血液透析對(duì)血清磷的清除是不充分的，因此，建議使用長時(shí)間的透析或者夜間8h透析，以及每日透析的方法，以提高血磷的清除率。v 對(duì)血液透析的患者，無論使用高通量透析膜還是低通量透析膜，他們對(duì)血磷的清除沒有明顯的差別1。v 臨床觀察表明持續(xù)性不臥床腹膜透析對(duì)血磷的控制效果優(yōu)于普通的血液透析。1.Jorge BNephrol Dial

6、Transplant，2002，17：16 19限磷飲食及透析治療不足以控制血磷水平，尤其對(duì)于CKD 5 期的患者，需使用磷結(jié)合劑控制血磷水平1,2 Hutchison AJ. Oral phosphate binders. Kidney Int 2009;75:906914. Emmett M. Kidney Int 2004;66(Suppl. 90):S2532.磷結(jié)合劑如何選擇？v含鋁磷結(jié)合劑，如：氫氧化鋁。v含鈣磷結(jié)合劑，如：碳酸鈣、醋酸鈣。v非鋁非鈣類磷結(jié)合劑，如：碳酸鑭、司維拉姆，新一代磷結(jié)合劑，不含鋁和鈣元素，是高磷血癥患者的新選擇。LOGO含鋁制劑血清磷 2.26 mmol/

7、L,可以短期（4周）氫氧化鋁和碳酸鋁含1000 mg鋁的碳酸鋁混懸液約可結(jié)合食物中磷200mg長期服用產(chǎn)生鋁中毒，加重腎性骨病和老年癡呆、難治性小細(xì)胞貧血LOGO含鈣制劑血鈣濃度2.38 mmol/L每日攝入的元素鈣量不得超過1500mg碳酸鈣含1000mg鈣的碳酸鈣結(jié)合磷110mg，需要藥量較大易發(fā)生血鈣濃度增加，高鈣血癥，鈣磷乘積增加，增加轉(zhuǎn)移性鈣化和心血管死亡率與活性維生素D合用可過度抑制PTH分泌，增加鈣的吸收，導(dǎo)致低轉(zhuǎn)換型骨病和高鈣血癥LOGO含鈣制劑 醋酸鈣比碳酸鈣更有效，因?yàn)楹芏嗦阅I臟病患者有胃酸缺乏或使用抑酸劑，碳酸鈣只能在酸性環(huán)境中溶解而醋酸鈣則在酸性或堿性環(huán)境中都能溶解。

8、LOGO含鈣制劑醋酸鈣含1000 mg鈣的醋酸鈣結(jié)合磷170mg發(fā)生血鈣濃度增加，高鈣血癥，增加血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)，使用受限制。鈣磷乘積增加的風(fēng)險(xiǎn)較碳酸鈣低枸櫞酸鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣和酮酸鈣，作用有限。KDIGO CKD-MBD Work group. Kidney Int Suppl. 2009;(113):S1-130.nCKD3-5期伴高磷血癥的患者，下列四類患者應(yīng)限制使限制使用含鈣磷結(jié)合劑用含鈣磷結(jié)合劑：n老年患者n血管鈣化的患病率隨著年齡的增長而增加。n糖尿病患者n易發(fā)生低動(dòng)力性骨病。n糖尿病通常被認(rèn)為是血管鈣化的危險(xiǎn)因素。n慢性炎癥患者n炎癥增加鈣化風(fēng)險(xiǎn)。n絕經(jīng)后患者n雌激素的存在有助

9、于女性腎病患者較少發(fā)生動(dòng)脈鈣化，絕經(jīng)后的女性動(dòng)脈鈣化的發(fā)生率顯著升高。Cozzolino M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(2)402-407.v血清校正鈣2.5 mmol/LviPTH 持續(xù)降低v血管（冠狀動(dòng)脈、主動(dòng)脈管壁）鈣化LOGO新型磷結(jié)合劑司維拉姆 包括鹽酸司維拉姆和新近的碳酸司維拉姆，是一種不含鋁與鈣的非吸收的聚合物，通過離子交換作用有效地吸附磷。且不被腸道吸收。 與其他磷結(jié)合劑比較，司維拉姆在死亡率、血管鈣化、腎性骨病及高鈣血癥發(fā)生率等方面具有優(yōu)勢。 可與活性維生素D合用，更好地控制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。 與含鈣磷結(jié)合劑合用，

10、更有效地控制血清磷水平。LOGO RCT研究方法：方法：109例新透析患者被隨機(jī)分派使用司維拉姆和含鈣的磷結(jié)合劑，觀察時(shí)間：觀察時(shí)間：平均隨訪44個(gè)月結(jié)果：結(jié)果： 1、司維拉姆可以顯著減慢冠狀動(dòng)脈鈣化的進(jìn)展速度，原因可能在 于其可顯著地降低FGF-23水平。 2、司維拉姆由于減少了鈣的攝入，較少發(fā)生無動(dòng)力骨病 3、司維拉姆組的死亡率明顯較低。Malluche HH，Siami GA，Swanepoel C.Clin Nephrol，2008，70：284-295LOGO司維拉姆降低血清中總膽固醇和低密度脂蛋白，并增加高密度脂蛋白用法：800-1600mg，3次/日副作用胃腸道反應(yīng)：惡心、腹瀉、

11、胃腸脹氣、便泌和消化不良等 LOGO司維拉姆缺點(diǎn)：藥物的使用劑量大，價(jià)格較高，嚴(yán)重的影響了患者用藥的依從性：鹽酸司維拉姆在pH7時(shí)藥效最佳，pH值較低時(shí)，其結(jié)合磷酸鹽的潛能顯著減低，而在體內(nèi)司維拉姆與磷的結(jié)合主要發(fā)生在胃和近端小腸；研究表明大劑量的鹽酸司維拉姆能顯著降低脂溶性維生素A、D、E、K的吸收。鑭元素：1839年由Mosander發(fā)現(xiàn)分子量：139道爾頓（有兩個(gè)穩(wěn)定同位素）廣泛存在于自然界和食物中，正常人每日可經(jīng)食物攝入微量的鑭1正三價(jià)鑭離子(La3+)與磷酸根離子(PO43-)有高度親和力2311.Crooker BA, et al. J Nutr. 1982;112(7):1353

12、-1361.2.Cetiner ZS, et al. Chem Geol. 2005;217:147-169.v與磷結(jié)合的最佳pH：35，結(jié)合力97%vpH17 范圍內(nèi)仍具有較高的磷結(jié)合能力，胃或十二指腸和空腸均能與磷高效結(jié)合v攝入的鑭經(jīng)膽系從腸道排泄，排泄不依賴于腎功能v幾乎不被人體吸收，無組織的蓄積v無肝臟毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，不抑制促紅細(xì)胞生成素v不良反應(yīng)少0.00.51.01.52.02.52.01.01.00.75相對(duì)碳酸鈣的磷結(jié)合系數(shù)司維拉姆碳酸鈣醋酸鈣碳酸鑭1.5氫氧化鋁vXu J, Zhang YX, Yu XQ, et al. Lanthanum carbonate for

13、 the treatment of hyperphosphatemia in CKD 5D: multicenter, double blind, randomized, controlled trial in mainland China. BMC Nephrol, 2013, 14:29.vChiang SS, Chen JB, Yang WC. Lanthanum carbonate (Fosrenol) efficacy and tolerability in the treatment of hyperphosphatemic patients with end -stage ren

14、al disease. Clin Nephrol, 2005, 63(6):461-470.vShigematsu T, Lanthanum Carbonate Research G. Lanthanum carbonate effectively controls serum phosphate without affecting serum calcium levels in patients undergoing hemodialysis. Ther Apher Dial, 2008, 12(1):55-61.血磷水平血磷水平(mmol/L)碳酸鑭劑量碳酸鑭劑量1.78血磷2.42250

15、mg tid血磷2.42500mg tid血磷水平均值（mmol/L）6個(gè)月對(duì)照研究(n=533)6個(gè)月延長研究(n=333)2年延長研究(n=112)K/DOQI指南推薦血磷達(dá)標(biāo)值1.78mmol/Lu碳酸鑭可在1周內(nèi)使血磷水平下降u碳酸鑭治療3年可使69%的患者血磷達(dá)標(biāo)多中心、隨機(jī)對(duì)照研究，共入組800例血磷1.80mmol/L(5.58mg/dl) 的透析患者，口服碳酸鑭（375-3000mg/天，n=533）或碳酸鈣（1500-9000mg/天，n=267）治療6個(gè)月，隨后碳酸鑭組（n=333）和碳酸鈣組（n=185）均接受碳酸鑭繼續(xù)治療6個(gè)月，對(duì)161例患者再隨訪2年（從入組開始即接

16、受碳酸鑭患者112例）。觀察血磷的變化情況。Hutchison AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2006;102(2):c61-c71.LOGO新型磷結(jié)合劑聚苯乙烯磺酸鑭與磷酸鹽親和力pH3 與碳酸鑭的相同pH57 比碳酸鑭高5倍pH7 比碳酸鑭高50倍在全消化道中均能去除磷酸鹽，是目前最好的磷酸鹽結(jié)合劑具有降低血鉀的作用LOGO其他煙酸體內(nèi)轉(zhuǎn)化為煙胺后，能抑制腸道上皮刷狀緣的鈉依賴的磷酸鹽共同轉(zhuǎn)運(yùn)體,從而降低血清磷水平不影響血清鈣水平治療高脂血癥耐受性好，不良反應(yīng)主要是紅斑、面色潮紅、頭痛等，少見的不良反應(yīng)是血小板減少，一般停藥后可以恢復(fù)。安全性好，價(jià)格低廉LOGO其他考來替蘭陰離子交換樹脂，不被人體吸收降低血清磷、鈣磷乘積和PTH水平不影響血清鈣水平降低低密度脂蛋白，廣泛用于高脂血癥治療副作用胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛和便泌LOGO其他鎂鹽：常用的是氫氧化鎂磷結(jié)合能力較弱可誘發(fā)高鎂血癥有很強(qiáng)的致瀉作用，用于便秘患者