全合成的藝術(shù)

1、Tlie Art and Science ofTotal Synthesis at the Dawn of the Tweiily-First CenturyK C. Nicolaou, Dionisios Vourioumis, Nicolas Winssinger. and Phil S BaranDedicated to Professor E. J. Corey for his outstanding contributions to organic synthesis Aiigew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 44 -122文獻(xiàn)來源，.4ngew.Chem.I

2、nt.ED 2000,39,44-122作者 KC.Nicolaou 等。不對作考做過多介紹了。反正是個(gè)眾強(qiáng)的全合成高手。有機(jī)合成從1828年尿素的合成開始。尿素的合成具有劃時(shí)代的意義，它打破了以往認(rèn)為有 機(jī)物是因?yàn)樯どΓa(chǎn)生的觀點(diǎn)，打開了一個(gè)全新的天地。從此人們開始人工合成大 量的有機(jī)化合物。十九世紀(jì)的全合成介紹；十九世紀(jì)的重旻全合成有尿素，前萄糖，乙酸，茜素，辭青.尿素的意義已經(jīng)介纟乩 而這 兩個(gè)染料開創(chuàng)了德國一個(gè)神話般的染料工業(yè)時(shí)代。葡萄糖的全臺成由糖化學(xué)之父費(fèi)歇爾気 成，它的意義不僅僅在于產(chǎn)物的復(fù)雜性，而且在于其含氧的單環(huán)結(jié)構(gòu)以及其五個(gè)手性中 心，其中四個(gè)可控制。眾所周知，旋光異

3、構(gòu)在有機(jī)化學(xué)中很重翌“因?yàn)樵谔穷惢瘜W(xué)的杰出 貢獻(xiàn)，費(fèi)飯爾獲得第二個(gè)諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。二戰(zhàn)前的全合成介紹；文獻(xiàn)提到，除了少數(shù)例子，十九世紀(jì)的全合成多半較簡單.而且主要築中在芳香族化合物 上，合成僅僅是進(jìn)行了一些官能團(tuán)化而己。二戰(zhàn)前的全合成開始涉儀了一些很復(fù)雜的化合 物和合成路線設(shè)計(jì)。比較垂要的有如下化合物；a砧品醇，樟腦，托品酮，血紅素，維生素B6,馬荼雌酮一種性激素）。值得一提的是托品酮的合成。基礎(chǔ)有機(jī)里邊介紹曼尼許反應(yīng)的時(shí)候應(yīng)該提到過這個(gè)物質(zhì)， 它的全合成是相當(dāng)漂亮的，雖然反應(yīng)分為名個(gè)步驟，粗略的看卻可以認(rèn)為是一步，高產(chǎn) 率，原料簡單（甲胺，丁二薛，酮二輕）。而且多個(gè)片斷一個(gè)反應(yīng)連接起來的合成思

4、想影響 深遠(yuǎn)。如果一個(gè)化合物合成的時(shí)候，分為三段，毎段七步，做起來絕對比慢慢接上來，共 十五步輕松，所以后來很多化合物的全合成都釆取了分段然后對接的方法?？傊?，這個(gè)反 應(yīng)充分體現(xiàn)了化學(xué)的科學(xué)和藝術(shù)。血紅素由H Fischer完成。當(dāng)時(shí)還沒有NMEdlR,XRD等測試技術(shù)，該化合物的合成非常漂 亮的分為四個(gè)含毗咯環(huán)的片新，然后兩兩對接，利用了毗咯環(huán)2位的親核性。最酷的就是 在琥珀程中加熱到180-190度，成環(huán)，一步形成兩個(gè)碳碳鍵，還有攝基還原為輕基然后消 除得到雙鍵。雌性激素馬蔡雌酮的合成的意義在于它用的都是些很顯而易見的反應(yīng)，諸如酯縮合啊，還 原等等?；疽塾杏煤芴貏e的試劑，基本沒有本科有機(jī)

5、書上沒提到的反應(yīng)。它是第一個(gè)人 工合成的當(dāng)體激素。更多細(xì)節(jié)參閱本文獻(xiàn)。下邊的介紹開始進(jìn)入Woodward和Corey時(shí)代了。作者高度評價(jià)了馬蔡雌酮的合成，認(rèn)為 他是Woodward和Corey時(shí)代以前一個(gè)極其漂亮的工作。E.J.Corey和R.B.Woodward是二十世紀(jì)最偉大的兩個(gè)有機(jī)化學(xué)家。復(fù)雜化合物的合成絕對 不是輕松的活，言能團(tuán)的保護(hù)，活化，區(qū)域選擇，立體選擇，都是極其頭痛的活。車復(fù)文 獻(xiàn)都能搞得人焦頭爛額，呵呵。全合成是有機(jī)化學(xué)整個(gè)學(xué)科的精華所在，一切的工作都是為了制造對人類有用的，天然無 法大量提供的化合物。EJ.Corey的重要貢獻(xiàn)是合成子分析，勒合成反應(yīng)，以及合成重要的天然產(chǎn)

6、物。番木鱉堿(stiychninc),種有名的劇毒物質(zhì)，By Woodward? J.Am.Chcm.Soc 1954,76.4749- 4751 和 Tetrahedron 1963,1947-288 °在Woodwaid合成它以前，有一位化學(xué)家說，因?yàn)槠潺嫶蟮姆肿咏Y(jié)構(gòu)它是目前最復(fù)雜的物 質(zhì)。Woodwarxi的成功打開了有機(jī)合成的一個(gè)新時(shí)代。后來還有工作考對他的工作有一些 改進(jìn)。合成路線因?yàn)镋ES這個(gè)媒體的關(guān)系，難以精確描述。路線：苯耕和3,4-二甲氧基苯甲醛用 PPA關(guān)環(huán)，得到喝唏衍生物，曼尼許反應(yīng)合成胺，接下來的四步因?yàn)殡s環(huán)化學(xué)學(xué)得不好沒 看僮/blush。然后是保護(hù)其它集團(tuán)

7、后斷裂苯環(huán)得到鍍酸.和喝味環(huán)上的氮成酰胺，異構(gòu)化 后換個(gè)保護(hù)基，迪克曼縮合。這就得到了五個(gè)環(huán)的骨架了。然后幾步是官能團(tuán)轉(zhuǎn)換，手性 翻轉(zhuǎn)，氧化，得到a讖基醛，和環(huán)外的氮縮合，剩下的就是善后工作了。唉，不詳細(xì)描述 合成路線了，寫的人和看的入一樣累。青需素(Penicillin)大家知道其意文吧。從1928年發(fā)現(xiàn)它開始到后來在白衣天使的手中發(fā)揮 其作用，它拯救了成千上萬人的生命，應(yīng)該是第一個(gè)抗生素，B內(nèi)瞬胺的四員環(huán)結(jié)構(gòu)到現(xiàn) 在為止也是一個(gè)重要的抗生素結(jié)構(gòu)，我最近就參與了一個(gè)B 內(nèi)酰胺抗生素的有關(guān)工作。完成者* Sheehan and Heneiy-Logan J.Am.ChemSoc 1957,79

8、,1262-1263, J.AmChem.Soc 1959.813089-3094。利血平(reserpine),能夠?qū)Ω哐獕海o張和精神失調(diào)起作用。該物質(zhì)有6個(gè)環(huán)，其中三個(gè)芳 環(huán)，三個(gè)脂環(huán)。Woodward 合成了它(JACS 1956,78,2023-2055;同期 2657, TETRAHEDRON 1958?2,l-57)o其可圈可點(diǎn)之處就是用D-A反應(yīng)鐵后斷開雙鋌得到了一個(gè)多官能團(tuán)化而且 具有立體選擇性的六員環(huán)(六個(gè)碳上有五個(gè)官能團(tuán))。雖Woodward沒有提到在后來被 EJ.Cor號發(fā)展的合成子分析，他肯定在頭腦中逬行了詳細(xì)的計(jì)劃。該化合物的合成被認(rèn)為 無論觀點(diǎn)還是付諸實(shí)眩都極其漂

9、亮。葉綠素a,比血紅素更復(fù)雜的一個(gè)分子結(jié)構(gòu)，由Woodward完成。(JACS 1960,823800-3802)。這個(gè)工作的完成比血紅素更為了不起，它涉及到了更多的手性中心 以及一個(gè)額外的五員環(huán)。給了他信心和定夠的經(jīng)驗(yàn)搞定VB12(后邊再描述片打亂順序講一下VB12利?？M素，呵呵。VB12和海葵毒素(palytoxin)的分子結(jié)構(gòu)都是令入眼花繚亂的.先數(shù)一下?？舅氐氖中灾?心。果然是64個(gè)手性碳，老寥的雙鍵和徑基，足夠人暈菜的。幸好合成過程中這些徑基都 是用三甲基硅氧基統(tǒng)一保護(hù)統(tǒng)一淸除的，否則蠱死人了。VB12的合成由Woodward和Eschenmoser合作完成。所有與全合成有關(guān)的可

10、以去看看這篇 文獻(xiàn)作者的大作 U：lassicsm total anthesish應(yīng)該會詳細(xì)介紹這些化合物的合成的。相關(guān) 文獻(xiàn)：Pure Appl Chem,1968?17,519-547 ； Pure Appl Chem, 1971,25,283-304 ； Pure Appl Chem4973,33,145-177 ? Science 1977,1964410-1420 等。其它文章通過相關(guān)引用去査吧。VB12的合成被視為有機(jī)合成的一塊里程碑，事實(shí)上這個(gè)東西的合成也是暴強(qiáng)的。其貢獻(xiàn) 在于，新的成鍵方法和策略，獨(dú)創(chuàng)的對于根其困難的合成問題的解決方法，對具生物合成 方法的考慮和推測，以及Woo

11、dward和Hotfiman定律。VB12合成中最值得稱道的是，其中一步引入了光致咕啡環(huán)的環(huán)化，直線結(jié)構(gòu)以金屬為樓 板形成了壞。模板合成是一個(gè)非常重要的概念，通過不同的模板有時(shí)候可以合成出壞的規(guī) 格不冋的化合物。有點(diǎn)躱現(xiàn)在流行的超分子，自組裝等等了，呵呵。合成路線沒法寫了，很多反應(yīng)沒見過，找機(jī)會慢慢學(xué)這些反應(yīng).其中不少是以作者名字命 名的，在這個(gè)工作中新創(chuàng)的反應(yīng)。海英垂素紿一篇文獻(xiàn)吧，JACS 1994, 116, 11205-11206 s JACS 1989111J525-7J533 ; JACS 1989 111,7525-7530。據(jù)說海葵毒素的毒性大約可以排名前十。無論其結(jié)構(gòu)測定還是

12、全合成都是極大的挑戰(zhàn)，因 為它有64個(gè)手性中心，一百多個(gè)碳，幾十個(gè)宮能團(tuán)。合成井非從基本原料開始，就是說不 是我們出題老師經(jīng)常給的4個(gè)磯以下啊，甲苯啦，手性中心和骨架在基本原料中就已經(jīng)帶 有了。思想仍然是先合成片斷，怒后用恰當(dāng)?shù)姆椒▽舆@么多碳和手性中心的玩意誰敢 慢慢搔上來。很多礦碳鍵都是用Wittig反應(yīng)然后氫化得到的。還有一些鉗系元素的催化反應(yīng)。1959年31歲的Corey在Illionis大學(xué)得到了教授職位。他的活力和智慧使他成為和 R.B.Woodward 一樣的全合成大師。并且二十年兩人如同雙星一起照樓君全合成這個(gè)領(lǐng)域的 廣闊宇宙。他對干全合成的創(chuàng)新是，逆合成分析和新合成方法。從那

13、時(shí)候到他獲得1990年 諾貝爾獎(jiǎng)，他合成了上百種化合物。和冋時(shí)代的其他化學(xué)家一起，到1990年人們己經(jīng)征服 了一些結(jié)構(gòu)；前列腺素，多冊，生物堿，B-內(nèi)醜胺（車娶的抗生素），大環(huán)內(nèi)酯（另外一種 重要抗生素），?？舅兀瑖樳莸鹊?。前面提到過E.J.Corey的一大貢獻(xiàn)是逆合成分析。長葉松菇烯（longifolene）的全合成發(fā)表于 1961年，是EJ.Corey的使用這一觥的方法的處女作。該物質(zhì)是個(gè)多環(huán)化合物，在雙環(huán) 2,2,1庚烷骨架上的兩個(gè)非橋頭碳原子乂連了一個(gè)環(huán)。合成是從荼骨架開始的。保護(hù)裁基 后wittig反應(yīng)，OsO4氧化,pinacol片吶醇垂排后就得到了擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物，及生成了那個(gè)雙環(huán) 2

14、,2JJ庚烷骨架外的七員環(huán)。形成骨架的一步是分子內(nèi)麥克爾加成。骨架形成后官能團(tuán)修 飾就不描述了。我就怎么都沒想到用麥克爾加成去再搭一個(gè)環(huán)出來弱死了。前列腺素的功能可不像它的名字，它的命名來源于其發(fā)現(xiàn)地，功能倒不是完全和性掛鉤。 它在醫(yī)學(xué)上的作用很大，嗯，具體的學(xué)醫(yī)的解釋昭。作耆夸耀了 EJ在逆合成分析方面的英 名神武，以及贊揚(yáng)了用D-A反應(yīng)經(jīng)典啊9）來構(gòu)造一個(gè)雙環(huán)化合物作為前列腺素合成中 間體的方法。EJ開始的方法涉及了不對稱合戍，不對稱合成的發(fā)展有他不小的貢獻(xiàn)，井且 在二十此紀(jì)九十年代達(dá)到頂點(diǎn)。不對稱合成，儲們老板干得不錯(cuò).開始EJ的前列腺素合 成是非立體控制的，得到消旋體。后來開始用手性輔

15、肋試劑進(jìn)行不對稱合成以后再介紹 不對稱合成的知識，還是不對稱傕化可能好玩點(diǎn)）。后來的幾十年，天熱產(chǎn)物合成中多半用 輔助試劑進(jìn)行立體控制。這里是用這一方法得到光學(xué)純的雙環(huán)2,2,1庚烷骨架，再把得到 的酮用過氧酸氧化掉，水解，進(jìn)行幾次官能團(tuán)變換，用術(shù)t跑反應(yīng)延長碳鏈。大環(huán)內(nèi)酯的人工合成似乎是一個(gè)難以達(dá)到的目標(biāo)，連Woodward都在1956年說，因?yàn)樗^ 多的手性中心。除了關(guān)干立體化學(xué)的困難外，還有如何形成一個(gè)大環(huán)的問題。基礎(chǔ)有機(jī)里 應(yīng)該提到，五、六員環(huán)的構(gòu)造是相對來說，很窖易的，而大環(huán)就困難了。經(jīng)常旻用稀洛液來 讓分子內(nèi)反應(yīng)可能性遠(yuǎn)大于分子間反應(yīng)。eiytluomycin B （査不到中文名字

16、，faint）的糖昔 衍生物，eiythrofide,EJ合成的時(shí)候再次顯示了以環(huán)為模板的手性控制的威力。他以一個(gè)全 取代的環(huán)己烷骨架作為中間體，經(jīng)過幾步后用過氧酸氧化得到了酯，在開環(huán)，進(jìn)行下面的最新資料推»WBB W MBM*«W aMMM *»«WOMHVaHBV MMM «* W«MHMM W埜乂sy “=*=”* ”s=s轉(zhuǎn)換。從三甲基苯酚開始，破壞掉苯環(huán)的共扼結(jié)構(gòu)，使其對位成為一個(gè)季碳，然后經(jīng)過幾 次轉(zhuǎn)換成為一個(gè)雙環(huán)內(nèi)醋（沒看岀具手性怎么控制的.不看原始文獻(xiàn)恐怕不行），然后是幾 次鬼斧神工的言能團(tuán)變換，巧妙的獲得了一個(gè)6取代

17、的環(huán)己烷結(jié)構(gòu)，擁有5個(gè)手性中心。 保護(hù)徑基后用過硫二毗呢/三苯基瞬活化馥基，接上一段兒，得到酮。再打開七員壞六員 的披過氧酸處理以后當(dāng)然七員了，構(gòu)造了一個(gè)開鏈化合物，然后用後基活化試劑給換個(gè)地 方成環(huán)。很奧妙的，一個(gè)10個(gè)手性中心的14 員壞就這么搞出來了?？戳税蛋档呐宸?。如果有機(jī)會一定要看看EJ.Cony的全合成原始文獻(xiàn)，今天看了他的五個(gè)全合成例子，才了 解什么叫做科學(xué)和藝術(shù)的混合。漂亮，簡單的解決復(fù)雜化合物的能力恐怕是別人難以企及 的。解決困難越是輕描淡寫越是需耍實(shí)力。如同當(dāng)年公瑾談笑間槁櫓灰飛煙滅是何等的瀟 灑。而平淡的文字比起聲嘶力竭的大喊，有時(shí)候感情更深沉，比如金老先生在倚天屠龍

18、記結(jié)尾旳一句“只因?yàn)槲夷菚r(shí)候還不明白”藏著多少傷心的枚事.銀杏盍素B,顧名思義是從銀杏樹上提取出來的，是一個(gè)很讓人頭暈的家伙。特點(diǎn)在于看 上去小，緊湊而非常奇特的就骨架上高度官能團(tuán)化，還有自然界很少岀現(xiàn)的叔丁基，11個(gè) 手性中心，具中兩個(gè)是季破，六個(gè)五員環(huán)。這個(gè)家伙上非手性確沒幾個(gè)，才8個(gè)而已，其 中4個(gè)被叔丁基占了。骨架小而奇待，官能團(tuán)和手性中心太多，無慶是有機(jī)合成的天敵。 Cor羅在1988年解決了其全合成。路線從環(huán)戊酮的和保護(hù)一個(gè)醛基的乙二醛的縮合開始， 經(jīng)過幾步得到一個(gè)螺環(huán)化合物其中用了幾次不常用試劑，例如原甲酸季戊三羽酯衍生物 和金屬有機(jī)試劑）。取環(huán)化合物用草酰氯關(guān)環(huán)，構(gòu)造了一個(gè)三環(huán)

19、化合物。然后是一個(gè)2+2 烯和酮的環(huán)加成得到第四個(gè)環(huán)，過氧酸氧化燕基。幾次它能團(tuán)變換以后用特殊試劑（一個(gè)環(huán) 氧化物，但是骨架上有個(gè)氮，沒見過這種玩意）形成第五個(gè)壞，該壞其實(shí)就是用氧播了個(gè) 橋。最后一個(gè)環(huán)是用過氧酸氧化雙鍵得到的環(huán)氧化物開環(huán)生成。cctdnasci（Hn 743,從海洋生物中攝取的一個(gè)物質(zhì)，有若很奇特的分子結(jié)構(gòu)，8個(gè)環(huán)，包括 一個(gè)10員雜環(huán)，了個(gè)手性中心。據(jù)說它有抗癌活性，不過抗癌活性的物質(zhì)發(fā)現(xiàn)的也不止一 個(gè)了，癌癥現(xiàn)在也還沒有完全解決，哈臥Corey看上它是因?yàn)槠涔殴值慕Y(jié)構(gòu).生物活性和 在自然界的稀少。在它的合成中Cor號受到了生物化學(xué)的啟發(fā)。其實(shí)模仿生物合成化合物 的機(jī)理是一

20、種很重曼的方法，通常會帶來一些使用溫和試劑和溫和條件，還能髙收率不干 擾具它官能團(tuán)的方法。我前不久用了一個(gè)反應(yīng)，是從生物合成脂肪酸中得到靈感誕生的， 可以在50度用很溫和的試劑延長兩個(gè)碳鏈得到B-酮酸酯，很多官能團(tuán)不影響。曼尼許反 應(yīng)就是一種仿生合成方法。描述這個(gè)的合成路線似平吃力不討好，不干了。aspidophytine,從發(fā)現(xiàn)開始25年都沒有人解決它的合成。其最大作用是專殺小強(qiáng)等害蟲。 在阿芝泰克時(shí)代（墨西哥被西班牙占領(lǐng)以前的土 1A）就開貽使用。結(jié)構(gòu)直到19了3年才敲 定。EJ和其合作者如行云流水般的死成了它的立體選擇性全合成。原料簡單是個(gè)環(huán)戊烯 酮衍生物，幾步反應(yīng)后開環(huán)得到一個(gè)有季磺的

21、開鏈二醛。然后和咽味衍生物反應(yīng)，一步就 做了三個(gè)環(huán)岀來！這時(shí)俛骨架己定。同樣漂亮的一步就是養(yǎng)酸和烯胺得到內(nèi)酯。合成路線 步驟少，漂亮，一個(gè)有六個(gè)環(huán)，四個(gè)手性中心的復(fù)雜衆(zhòng)環(huán)化合物竟然可以如此簡單的合 成，和當(dāng)年托品酮合成有異曲同工之秒，絕對是天才神來之筆EJ的才氣可見一斑。建議 看看原文，令人驚嘆的路線。這篇文獻(xiàn)畢竟不是Cor專版，講的Cor今的工作不算太多，不過也足夠看出他的天分 了，那些東西看上去通常都是無法下手的.這周到此為止吧，還有實(shí)驗(yàn)?zāi)?，焦頭爛額的。有一些看上去傢?xiàng)l娛蚣的分子挺有趣的，十幾個(gè)環(huán)并起來形成一長條，側(cè)鏈的基團(tuán)就是娛 蚣的腳下周計(jì)劃講講一些結(jié)構(gòu)奇特的分干，比如立方烷什么的。我

22、想科學(xué)不一定是完全追求實(shí)用性，弄出一些很漂亮很奇特的分子也挺有價(jià)值。K.C的工作的確不如EJ.Corey漂 亮，看他的步驟總是比人家多。鑒于個(gè)人水平，還沒辦法更深入的體會他們的差別。實(shí)在是對不起，水平有限加上BBS功能的限制，這個(gè)全合成的精妙之處無法傳達(dá)給大家。 不過我還是建議學(xué)有機(jī)的多看幾個(gè)全合成案例，如果視線局限在自己研究的一小片領(lǐng)域是 不好的。當(dāng)然不等于你妾去做全合成。記得慕客家族的號稱全部精通，其實(shí)不過一高檔菜 鳥而已，好用的還是自己本門的，練到精純的功夫。當(dāng)然單純到只知道自己一派的武功， 初入江湖就可能完蛋。全合成的一個(gè)車大難度在干突然死亡，走了很劣步，一步不通就完蛋。而極其深厚的有

23、機(jī) 合成基礎(chǔ)是必需的，像我這樣連看都無法完全看懂旳就不多說做了。在基礎(chǔ)恰當(dāng)?shù)那闆r 下，有一種“靈"的存在工作會漂亮得多，這應(yīng)該就是FJ和K.C的差別，同樣那么多年 的老油條，知識積累和經(jīng)驗(yàn)不會差的太遠(yuǎn)的。還是算了吧，天才的那1%的靈感最垂旻， 但也是最難得的。前邊介紹了幾個(gè)最有紀(jì)念意義的全合成，下面介紹幾個(gè)分子結(jié)構(gòu)幾乎是最復(fù)雜的吧。這些 分子恐怕連結(jié)構(gòu)測定都不是輕松的事情?；@烷，就是一個(gè)看上去骨架像一個(gè)小菜籃子的家伙，其衍生物合成的關(guān)鍵步驟是光環(huán)化或 #D-A反應(yīng)等協(xié)同反應(yīng)。我們可以猜想立方烷啊什么的可能也是這么干的。作考在合成籃 烷骨架的時(shí)候先做了一個(gè)長鏈的多烯，然后讓它們協(xié)同反應(yīng)關(guān)環(huán)。協(xié)同反應(yīng)在全合成中很 重旻，因?yàn)樗鼈冇斜容^好的立體選擇性。記得E.J就愛用D-A反應(yīng)構(gòu)造中間體。兩性霉素B,個(gè)大環(huán)內(nèi)酯型抗生素，大約環(huán)上有40個(gè)原子，官能