I期臨床試驗(yàn)資料

1、1期臨床試驗(yàn)的定義和目的I期臨床試驗(yàn)是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。I期研究是人體藥理學(xué)研究，通常是非治療目的。一般在健康志愿者或某類患者 中進(jìn)行；具有顯著潛在毒性的藥物通常選擇患者作為研究對象。 I期研究可以是 開放、自身對照的，也可以為了提高觀察有效性，采用隨機(jī)和盲法。I期臨床試驗(yàn)的內(nèi)容根據(jù)我國藥品臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則，I期臨床試驗(yàn)包括：人體耐受性試驗(yàn)單劑量遞增耐受性試驗(yàn)多劑量耐受性試驗(yàn)（視臨床給藥方案而定）人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)3個(gè)不同劑量的單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究推薦臨床劑量的多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)I期臨床試驗(yàn)的一般程序單

2、劑量遞增耐受性試驗(yàn)3個(gè)不同劑量單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究多次給藥的耐受性研究和多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究單劑量遞增耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)一、前言1、背景：臨床前研究摘要（急性毒性、慢性毒性等）2、研究責(zé)任：申辦者、承擔(dān)者3、研究目的4、研究時(shí)間表二、試驗(yàn)1、倫理：倫理委員會(huì)，知情同意書2、臨床數(shù)據(jù)記錄：病例報(bào)告表3、研究志愿者：例數(shù)和性別4、研究藥物：試驗(yàn)藥，安慰劑，藥物計(jì)數(shù)5、試驗(yàn)前程序：志愿者病史、體檢和臨床實(shí)驗(yàn)室分析，接納標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)。6、研究程序：中上和替代程序，給藥途徑，劑量方案，給藥程序。（1）、試驗(yàn)設(shè)計(jì)：治療計(jì)劃，標(biāo)準(zhǔn)化飲食，身體活動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)，體位標(biāo)準(zhǔn)，吸煙限制， 伴隨用藥。、耐受性評(píng)價(jià)和

3、安全性：生命指征和 ECG對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，臨床分 析，不良反應(yīng)，繼續(xù)下一個(gè)較高劑量的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)急程序。7、研究后程序（關(guān)于安全評(píng)價(jià)）：體檢和臨床實(shí)驗(yàn)分析三、數(shù)據(jù)分析四、臨床報(bào)告草案五、遵循GCP詳細(xì)程序，存檔，質(zhì)量保證，歸檔的文件，資料，設(shè)計(jì)書修改規(guī) 定。六、參考文獻(xiàn)單劑量遞增耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)的考慮1、對象篩選標(biāo)準(zhǔn)2、I期臨床試驗(yàn)中健康成人志愿者治療的 最大推薦起始劑量的估算3、起始劑量、最高劑量和劑量遞增方法4、劑量遞增的中止標(biāo)準(zhǔn)5、觀察指標(biāo)6、異常結(jié)果的界定（包括臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室測定值）7、數(shù)據(jù)質(zhì)量保證與數(shù)據(jù)管理8、安全性數(shù)據(jù)的分析方法I期臨床試驗(yàn)的對象1、一般選擇健康成人志愿者（年齡1

4、8-45歲）為受試對象，男女各半。2、毒性較大的藥物，或耐受性在健康人與患者之間差異較大的藥物，選擇符合 藥物治療指征的患者作為對象。3、考慮受試對象利益的某些特殊要求。健康成人志愿者臨床起始劑量的選擇1、改良的Blach Well法：兩種動(dòng)物急性毒性試驗(yàn) LD50的1/600及兩種動(dòng)物長 期毒性中出現(xiàn)毒性劑量的1/60 o2、Dollery法：最敏感動(dòng)物的最效有效劑量的 1/50-1/100 ,或同類藥物臨床治 療劑量的1/10 03、改良的Fibonacci法：以小鼠急性毒性LD50的1/100 ,或大動(dòng)物最低毒性劑 量的 1/40-1/30 。4、2002年12月FD儂布的指導(dǎo)原則中提出

5、選擇毒理學(xué)相關(guān)種屬和或最敏感動(dòng) 物的NOAEIL勺一個(gè)分?jǐn)?shù)作為最大推薦起始劑量 MRSD以前兩種多見，NOAEL沒有觀測到不良作用的水平。健康成人志愿者臨床起始劑量的選擇步驟1、回顧和評(píng)價(jià)所有動(dòng)物研究數(shù)據(jù)， 確定未觀察到不良作用的水平（NOACL）即不 會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)明顯增加的最高劑量水平。2、一般根據(jù)體表面積從NOAE換算人類相當(dāng)劑量（HED）。其假設(shè)和依據(jù)是體表面 積標(biāo)準(zhǔn)化劑量（mg/m2）不同種屬之問成比例。3、最合適的動(dòng)物種屬選擇（不一定是最敏感動(dòng)物廣指與評(píng)價(jià)人類危險(xiǎn)度最相關(guān) 的4、安全系數(shù)：一般采用10。根據(jù)情況增加或降低。實(shí)際上是 10 -100005、藥理學(xué)作用劑量的考慮。不同動(dòng)

6、物之間不采用mg/m2定標(biāo)的情況其他給藥途徑劑量受局部毒性限制。這些治療應(yīng)當(dāng)被標(biāo)準(zhǔn)化到濃度（如mg/使用 面積）或在應(yīng)用部位的藥量（mg）。Mr>100000道爾頓的生物制品靜脈給藥，這類 藥物應(yīng)當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)化為mg/Kg=某些反義藥物，CmaXf非臨床種屬之間以mg/Kg齊量 相關(guān)，有理由用mg/Kg定標(biāo)。相關(guān)或合適的嚙齒類和非嚙齒類種屬， 證明預(yù)測已 知藥理學(xué)分類的種屬。體外代謝與人相似。與人相似的生物化學(xué)和藥理學(xué)。安全系數(shù)考慮安全系數(shù)提供一個(gè)安全界限，以保護(hù)接受起始臨床劑量的人類對象。安全系數(shù)在 10-1000之間，設(shè)安全系數(shù)的考慮是：與動(dòng)物相比，人類對藥物敏感性增加不確 定，某些毒性在

7、動(dòng)物種難以檢測，如頭痛，肌痛，精神障礙等。受體密度和親和 力的差異，非預(yù)期毒性，藥物 ADME勺種屬間差異。ADMEI吸收分布代謝。需要大的安全系數(shù)的情況1、陡峭的劑量-毒性曲線2、對一個(gè)器官系統(tǒng)有嚴(yán)重毒性3、不能通過實(shí)驗(yàn)室測試監(jiān)測的毒性4、沒有前驅(qū)癥狀的毒性5、生物利用度/藥代動(dòng)力學(xué)（在不同的動(dòng)物中）高度易變6、不可逆毒性7、不能解釋的死亡率8、可疑的研究設(shè)計(jì)和研究實(shí)施（如：劑量水平數(shù)目很少，劑量間隔很大，給藥組 內(nèi)動(dòng)物反應(yīng)差異很大）9、新的治療靶細(xì)胞10、沒有相關(guān)/合適的動(dòng)物模型安全系數(shù)可以降低的情況1、毒理學(xué)試驗(yàn)的誰和實(shí)施都具有最高水平2、候選藥物屬于已經(jīng)被充分表征的類別3、該類藥物以同

8、樣途徑、方案給藥，給藥間隔相同4、相似的代謝特征和 生物利用度5、包括人類在內(nèi)的不同種屬具有相似的毒性特征6、毒性容易檢測、可逆、可預(yù)期；所有試驗(yàn)動(dòng)物一致顯示毒性有中等到微弱的 劑量反應(yīng)關(guān)系7、所治療病人的疾病尚沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方法藥理學(xué)作用劑量的考慮1、最大推薦起始劑量確定后，應(yīng)當(dāng)將它與從動(dòng)物體內(nèi)研究的藥理學(xué)有效劑量換 算的人相當(dāng)劑量進(jìn)行比較2、如果藥理學(xué)HED、于MRSD應(yīng)當(dāng)降低臨床起始齊I量3、對血管擴(kuò)張劑，抗凝血?jiǎng)?，單克隆抗體或生長因子等藥物或生物制品，毒性 可能出自過大的藥理作用，也需要根據(jù)藥理學(xué)作用HE冰降低起始劑量抗月中瘤藥物用于癌癥病人的起始劑量1、嚙齒類動(dòng)物L(fēng)D10劑量的1/10

9、2、非嚙齒類動(dòng)物MTD勺1/10單劑量遞增試驗(yàn)的最高劑量1、動(dòng)物長期毒性試驗(yàn)中引起中毒癥狀或臟器出現(xiàn)可逆性變化量的1/102、動(dòng)物長期毒性試驗(yàn)最大耐受劑量的 1/51/23、同類藥物或結(jié)構(gòu)相近藥物的單次給藥最大劑量4、藥物呈現(xiàn)飽和藥代動(dòng)力學(xué)特征時(shí) AUM現(xiàn)坪值的劑量5、抗癌藥物：一般以達(dá)到 MTM最高劑量劑量遞增方法1、在健康志愿者中的計(jì)量遞增2、在病人中的計(jì)量遞增3、在癌癥病人中的劑量遞增修改的Fibonacci法藥代動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)的遞增方法平方根方法<BR< p>Z系數(shù)2增加加速滴定設(shè)計(jì)決定健康志愿者劑量遞增步驟的因素1、起始劑量2、劑量一毒性曲線的陡峭程度3、起始劑量與藥理

10、學(xué)活性劑量和毒性劑量之間的距離4、藥代動(dòng)力學(xué)變異性和/或非線性特征5、起始劑量后的暴露與毒代動(dòng)力學(xué)的最高限度病人中的劑量遞增步驟1、與健康志愿者中的劑量遞增方案相似，如細(xì)胞因子首次應(yīng)用于人體研究時(shí)，在哮喘病人中的劑量是：0.07,0.7,2,7 和10mg2、沒有其他治療辦法的病人，可以接受更快的劑量遞增3、出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PDD可減緩劑量遞增4、出現(xiàn)劑量限制性耐受減緩或完全停止劑量遞增癌癥病人中的劑量遞增步驟1、修改的Fibonacci方法（最常用）2、藥代動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)的劑量遞增3、加速遞增設(shè)計(jì)癌癥病人：修改的Fibonacci劑量遞增1、一般用于細(xì)胞毒制劑2、劑量按下列方法增加100%, 67

11、% , 50% , 40%和 33% 如果起始劑量為50mg,則后續(xù)齊1J量為100mg 167mg,251mg,351m（f口 466mg1、可以推薦用于臨床前劑量一毒性曲線陡峭的新分子實(shí)體（ NME2、癌癥必須作最大耐受劑量，治療劑量最靠近耐受劑量健康志愿者單劑量耐受性試驗(yàn)一個(gè)劑量水平需10天左右1、我國新藥臨床研究指導(dǎo)原則規(guī)定，每位受試者只用一種劑量，不得再次用其他劑量。2、從起始劑量開始試驗(yàn)。劑量采用遞增方式。3、一般每一劑量水平6 8例，雙盲隨機(jī)分配其中12例使用安慰劑。使用盲 法及安慰劑對照有利于判斷不良事件是否與藥物有關(guān)， 避免受知情同意書所列不 良反應(yīng)或風(fēng)險(xiǎn)的影響。4、一個(gè)劑量

12、水平試驗(yàn)結(jié)束，確定本次試驗(yàn)劑量安全后，方繼續(xù)下一個(gè)較高劑量 的試驗(yàn)。一個(gè)劑量需十天左右。5、試驗(yàn)在達(dá)到設(shè)計(jì)的最大劑量后結(jié)束；或因 1/3-1/2對象發(fā)生2級(jí)或2級(jí)以上 不良事件而終止。癌癥：藥代動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)的劑量遞增。平方根法：（1）、動(dòng)物最大耐受量的 AUC寸人首劑量后AUX的平方根。（2）、修改的 Fibonacci 法以因子2增加：評(píng)價(jià)給藥后的AUC以彳數(shù)2增加而達(dá)到動(dòng)物最大耐受劑量。健康志愿者：繼續(xù)下一個(gè)較高劑量的標(biāo)準(zhǔn)1、前一個(gè)劑量水平中沒有危重不良事件（與研究藥物無關(guān)的不良事件除外）2、生命指征沒有臨床上的明顯改變，或在前一個(gè)治療的志愿者中出現(xiàn)毒性指征 和癥狀者不多于1/3 （WHOK

13、 NCL建議的急性或亞急性毒性分級(jí)中的 2級(jí)）。3、在治療后24小時(shí)，臨床分析數(shù)據(jù)未顯示有與治療可能相關(guān)的毒性（ WHO、性 或亞急性毒性分級(jí)高于2）。4、如果根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)不能進(jìn)行下一個(gè)較高劑量研究，應(yīng)由臨床研究者與中辦者 磋冏決定。臨床數(shù)據(jù)收集：病例記錄表1、試驗(yàn)前：病史，體檢結(jié)果和實(shí)驗(yàn)室分析結(jié)果，納入或排除標(biāo)準(zhǔn)檢查表，對志 愿者參加研究的認(rèn)可。2、試驗(yàn)中：真正服藥時(shí)間，取樣時(shí)間和樣品采集時(shí)間，生命和 ECG ,臨床癥 狀，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的檢查和實(shí)驗(yàn)室分析結(jié)果。3、不良反應(yīng)4、伴隨用藥5、試驗(yàn)結(jié)束后：體檢和試驗(yàn)室檢查結(jié)果。包括：體格檢查、生命體征、 ECG12 對聯(lián)、血液學(xué)、血液生化、尿分析

14、、病毒學(xué)、除上述指標(biāo)外，對免疫系統(tǒng) 有影 響，要進(jìn)行免疫學(xué)檢查不同的藥物加不同的指標(biāo)。 6、觀察時(shí)間： 試驗(yàn)前和服藥24、72小時(shí)做上述全部指標(biāo)。必要時(shí)，7-10天對某些指標(biāo)進(jìn) 行復(fù)查。 生命指征和臨床癥狀（不良事件）：按指導(dǎo)原則規(guī)定需觀察 24小時(shí)。（處于 監(jiān)護(hù)狀態(tài)下）ECG7、試驗(yàn)中最好固定人，固定儀器，因?yàn)檫@樣誤差小。8、原始數(shù)據(jù)：原始實(shí)驗(yàn)室報(bào)告，EC曲。I期臨床：應(yīng)該獲得高精度的數(shù)據(jù)1、I期臨床試驗(yàn)是評(píng)價(jià)藥物安全性的重要研究， 所收集到的AE數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)室測 定結(jié)果的精確度和準(zhǔn)確度直接關(guān)系到數(shù)據(jù)如何被分析和報(bào)告；關(guān)系到藥物安全性 的評(píng)價(jià)。2、在I期臨床的環(huán)境中，研究伴隨高精確的、連續(xù)的醫(yī)

15、學(xué)監(jiān)測。在這種環(huán)境中， 記錄可以準(zhǔn)確到鐘點(diǎn)時(shí)間，因此可以收集 AE開始和消失的精確數(shù)據(jù)，可以計(jì)算 自開始治療過去的時(shí)間和 AE的持續(xù)時(shí)間。3、I期臨床：應(yīng)該獲得高精度的數(shù)據(jù)。實(shí)驗(yàn)室測定是安全性評(píng)價(jià)的一個(gè)重要依 據(jù)。試驗(yàn)正常范圍是否可靠、以及測定都是影響評(píng)價(jià)的因素。I期臨床試驗(yàn)是評(píng) 價(jià)藥物安全性的重要指標(biāo)。CRFS計(jì)是能否收集試驗(yàn)中的設(shè)計(jì)。4、實(shí)驗(yàn)室測定是安全性評(píng)價(jià)的另一個(gè)重要依據(jù)。實(shí)驗(yàn)室正常范圍是否可靠，測 定的準(zhǔn)確性都是影響評(píng)價(jià)的因素。5、CRF勺設(shè)計(jì)要能夠收集試驗(yàn)方案中所規(guī)定的數(shù)據(jù)，以及對數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)的要 求。安全性數(shù)據(jù)一、最低標(biāo)準(zhǔn)1、保證遵守管理規(guī)定；2、保證數(shù)據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)支持?jǐn)?shù)據(jù)的應(yīng)用；

16、3、保證能從數(shù)據(jù)庫可靠地獲得一個(gè)化合物的安全性特征；4、確保準(zhǔn)確地識(shí)別和報(bào)告安全性風(fēng)險(xiǎn)；5、確保正常范圍適當(dāng)?shù)嘏c實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)。如果正常范圍不可獲得，保證所 用的參考范圍同樣被記錄在案。這在頻繁更新正常范圍時(shí)特別重要。二、最佳實(shí)踐1、由研究者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計(jì)、管理官員等各方人員組成的團(tuán)隊(duì)一起發(fā)展CRFs保證充分注意收集安全性數(shù)據(jù)；2、考慮研究中能達(dá)到的精密度水平并選擇 CF"收集AE的可是適合于這種水平, 還要考慮分析中的精密度水分；3、定義嚴(yán)重程度，了解其用法與局限性；4、檢查試驗(yàn)室數(shù)據(jù)的類別改變、治療組的量值改變，個(gè)人有意義的值或變化；，并列表；5、考慮實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)

17、；6、考慮獲取和報(bào)告安全性數(shù)據(jù)的精密度水平，減少過度屆時(shí)或者錯(cuò)誤屆時(shí)的可 能性；7、只有可靠的了解事件發(fā)生的時(shí)間，分析到事件發(fā)生時(shí)間才有意義；8、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的分析和報(bào)告要考慮類別改變（從正常到異常）和量的變化兩方面。檢查有意義的值和檢查有意義的變化可能給出不同的信息；9、如果依靠該資料作出重要決定，確信數(shù)據(jù)的質(zhì)量水平和適當(dāng)性。不良事件的隨訪要求1、所有不良事件都應(yīng)進(jìn)行隨訪以獲得反應(yīng)結(jié)果。研究者的責(zé)任是保證不良反應(yīng) 的志愿者在必要時(shí)接受權(quán)威性的治療。并應(yīng)提供隨訪的詳細(xì)情況。2、對不良反應(yīng)提供充分隨訪的責(zé)任還包括在研究評(píng)價(jià)結(jié)束時(shí)，對產(chǎn)生異常結(jié)果的實(shí)驗(yàn)室測定項(xiàng)目的定時(shí)重復(fù)測定。對不良反應(yīng)的這種隨訪應(yīng)

18、記錄在CFR中。耐受性分析和報(bào)告1、志愿者的人口特征2、生命指征作描述性統(tǒng)計(jì)3、畫出生命指征對時(shí)間曲線，并作適當(dāng)摘要。采用與實(shí)驗(yàn)室異常結(jié)果相似的方 法進(jìn)行分析4、實(shí)驗(yàn)室測定數(shù)據(jù)的病理改變根據(jù)研究者提供的正常值范圍判斷。每個(gè)測定時(shí)間點(diǎn)的參數(shù)：組的平均值/中值；范圍，異常病例數(shù)，有特定異常病 例數(shù)。個(gè)體病例的變化。臨床上重要的個(gè)體異常情況（如考慮為危重不良事件或其他重要不良事件的實(shí)驗(yàn)室異常）。評(píng)價(jià)變化的重要性和治療相關(guān)性。<BR< p液全性評(píng)價(jià)中的身體系統(tǒng)劃分心血管、胃腸道、血液和淋巴、代謝和內(nèi)分泌、肌肉骨骼、神經(jīng)、呼吸、皮膚、特殊感覺、泌尿生殖器、其他。多次給藥耐受性研究1、一般選擇

19、臨床推薦劑量和給藥方案進(jìn)行。如：鹽酸氧氟沙星：200mg bid x 7天耐受性研究2、分次給藥和多療程給藥。JM216單劑量給藥的I期臨床試驗(yàn)劑量從 60遞增至700mg/m2寸，但是，由于飽 和藥代動(dòng)力學(xué)，研究在達(dá)到 MTEB停止。當(dāng)劑量>200mg/ m2時(shí)，總鋁和超濾柏峰 值血漿濃度和AUC是易變的并達(dá)到一個(gè)坪值。3、在體內(nèi)研究中，JM216顯示與時(shí)間安排有關(guān)的抗月中瘤流行性，提示 5天是臨 床使用最佳安排，計(jì)劃的賽特柏I期臨床試驗(yàn)給予病人每天一次口服給藥， 連續(xù) 5天；劑量遞增為每天50、75、100和120 mg/ m2。根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果推薦H期臨床劑量是 100 mg/ m2/

20、天, 連續(xù)5天，間隔3-4周。4、觀察指標(biāo)同單劑量遞增耐受性研究，各項(xiàng)指標(biāo)觀察時(shí)間有所調(diào)整。新藥臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究內(nèi)容1、I期臨床試驗(yàn)中健康志愿者的藥代動(dòng)力學(xué)研究單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究（新藥將連續(xù)多次應(yīng)用或t1/2較長）口服制劑進(jìn)行進(jìn)食對藥物吸收影響的研究2、II期或田期臨床試驗(yàn)期間的藥代動(dòng)力學(xué)研究在相應(yīng)病人體內(nèi)的單次給藥和多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究 在人體內(nèi)主要以代謝方式進(jìn)行消除的藥物，需進(jìn)行新藥代謝途徑、代謝物結(jié)構(gòu)及其藥代動(dòng)力學(xué)的研究。 選擇性地進(jìn)行新藥與其他藥物相互作用、特殊代謝和特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)和血藥濃度與藥理效應(yīng)相關(guān)性等研究。 影響一級(jí)藥代動(dòng)力學(xué)的生理因素：吸

21、收速率常數(shù)；生物利用度；肝消除率； 腎消除率；分布容積。3種劑量單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究1、藥代動(dòng)力學(xué)研究中，臨床研究應(yīng)當(dāng)遵循 GCP生物樣品測定應(yīng)當(dāng)遵循 GLP2、與其他臨床試驗(yàn)一樣，應(yīng)當(dāng)有 CRF記錄對象篩選、體檢、臨床實(shí)驗(yàn)室檢查、 不良事件、取血（尿）樣的實(shí)際時(shí)間和血（尿）藥濃度數(shù)據(jù)。同時(shí)，藥代研究還必須 提供生物樣品分析方法的驗(yàn)證數(shù)據(jù)。3、3個(gè)劑量水平依據(jù)單劑量遞增耐受性試驗(yàn)結(jié)果確定，包括推薦R期臨床的劑量，高劑量必須小于最大耐受劑量。/p4、3種劑量水平單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)設(shè)計(jì)宜采用交叉研究設(shè)計(jì)，每個(gè)對象以 自己為對照，允許不同制劑間的對象內(nèi)比較，制劑間比較時(shí)排除了對象間變異， 對象

22、隨機(jī)分配到不同給藥序列，提供了制劑間差異的最佳無偏差估算。BR卬5、 測定方法要足夠靈敏，否則得出的參數(shù)不準(zhǔn)確。生物樣品分析方法：研究前的方法驗(yàn)證1、參考標(biāo)準(zhǔn)：包括母體藥物和代謝物2、特異性3、標(biāo)準(zhǔn)曲線：每個(gè)分析物應(yīng)當(dāng)有一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)曲線，一般包括一個(gè)空白樣品、一個(gè) 零樣品（有內(nèi)標(biāo)的處理過的基質(zhì)）和 5 8個(gè)包括定量限（LOQ在內(nèi)的、覆蓋預(yù) 期濃度范圍的非零樣品。定量限：在分析物的保留時(shí)間該濃度的典型響應(yīng)為任何干擾的 5倍以上；分析物 的峰可以鑒別、分立，可以在20%精密度和80- 120%的準(zhǔn)確度內(nèi)重現(xiàn)。要求能 測出 CmaX勺 1/10-1/20線性：采用最簡單、能工作、最小或無權(quán)重的回歸方程，

23、應(yīng)符合以下因素：LOQ偏離給定濃度應(yīng)0 20%;其他樣品偏離0 15%; 6個(gè)非零樣品中至少有4個(gè)必須 符合上述標(biāo)準(zhǔn)；相關(guān)系數(shù)（r）大于0.954、精密度，準(zhǔn)確性和回收率精密度：精密度包括日內(nèi)/批內(nèi)和日間/批問精密度。在預(yù)期濃度范圍內(nèi)建議最少有低、 中、高3個(gè)濃度，每個(gè)濃度應(yīng)當(dāng)最少有5個(gè)測 定，每個(gè)濃度所測得的精密度變異系數(shù)（CV應(yīng)當(dāng)不大于15%,低濃度（接近） LOQ勺變異系數(shù)應(yīng)不超過20%。準(zhǔn)確度：（相對回收率）與真值的偏離作為準(zhǔn)確度的測定。回收率：（絕對回收率）低、中、高三個(gè)濃度的提取回收率應(yīng)一致，一般應(yīng)高于50% （藥典規(guī)定70%）5、質(zhì)控樣品LOQ羊品低QC羊品：03XLOQ低QC羊

24、品：大致在低、高QCft度之間；高QC羊品：標(biāo) 準(zhǔn)曲線最高點(diǎn)的75K90%6、穩(wěn)定性：生物體液中藥物穩(wěn)定性是儲(chǔ)存條件、藥物的化學(xué)特性、生物基質(zhì)和 容器的函數(shù)。穩(wěn)定性測試包括：凍融穩(wěn)定性；室溫下短期穩(wěn)定性；長期穩(wěn)定性；儲(chǔ)存液的穩(wěn)定性；自動(dòng)取樣器穩(wěn)定性。7、當(dāng)符合下列標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，可認(rèn)為一個(gè)分析方法已得到充分驗(yàn)證：(1)精密度：三種濃度最少 3批的批問CVSC 15% LOQ QC20%(2)準(zhǔn)確度：三種濃度QC的批問均值在標(biāo)定值的15犯內(nèi)，LOQQC偏離不超過 20%(3)靈敏度：最低標(biāo)準(zhǔn)視為方法的 LOQ如果LOQ QC比問CVC 20%(4)特異性：在分析物保留時(shí)間干擾峰與 LOQ勺響應(yīng)比較0 2

25、0%在內(nèi)標(biāo)保留時(shí)間干擾峰的響應(yīng)與內(nèi)標(biāo)濃度響應(yīng)相比0 5%(5)穩(wěn)定性：長期、短期、凍融、儲(chǔ)存液和自動(dòng) 取樣器的穩(wěn)定性符合SOM說 明的標(biāo)準(zhǔn)。生物樣品分析方法：研究中的驗(yàn)證在生物樣品測定過程中：1、每一個(gè)分析批中分析樣品的每一個(gè)分析物都應(yīng)有一條標(biāo)準(zhǔn)曲線，用于計(jì)算該批未知樣品中分析物的濃度。2、一個(gè)分析批由作為一批處理的待分析樣品組成，通常包括一個(gè)對象的全部未知樣品，QC羊品和標(biāo)準(zhǔn)曲線。3、每一批分析中應(yīng)當(dāng)有3個(gè)濃度的雙份QC羊品(一個(gè)0 3XLOQ 一個(gè)中等范圍， 一具接近高端范圍)。這6個(gè)QC樣品中至少有4個(gè)應(yīng)在其標(biāo)定值的土 20%U內(nèi)； 兩個(gè)QC樣品可能超出該范圍，但不能是同一個(gè)濃度水平。試

26、驗(yàn)設(shè)計(jì)：對象1、一般為男性和女性兼有。2、年齡19 45周歲；同一試驗(yàn)中對象年齡相差不宜超過 10歲。3、體重在標(biāo)準(zhǔn)體重± 10流圍內(nèi)；或體重指數(shù) 20-27Kg/m24、不吸煙，不嗜酒。5、身體健康，無主要臟器及代謝異常等病史；體檢顯示血壓、心率、心電圖、 呼吸、心肝、腎功能無異常，血液學(xué)、血液生化、尿檢無異常；婦女不在妊娠期 或經(jīng)期。6、試驗(yàn)前2周未服用任何其它藥物。7、最近3個(gè)月內(nèi)未獻(xiàn)過血也未參加過取血量較多的臨床試驗(yàn)。8、同意簽署知情同意書。試驗(yàn)設(shè)計(jì)：樣本及取樣時(shí)間選擇1、一般情況下，血樣優(yōu)于尿樣，取血漿、血清或全血視實(shí)際需要而定。2、血樣采集時(shí)間的選擇應(yīng)能描述藥物的 吸收、

27、分布和消除相：(1)整個(gè)取樣期應(yīng)達(dá)到活性藥物 3-5個(gè)半衰期(2)吸收相與分布相應(yīng)至少各有 34個(gè)取樣點(diǎn)(3)消除相應(yīng)有68個(gè)取樣點(diǎn)3、正式試驗(yàn)前應(yīng)先做3-4例預(yù)試驗(yàn)，確定取樣時(shí)間點(diǎn)。取樣點(diǎn)的選擇應(yīng)能精確 估算藥物的Cmax、Kel和至少80%勺AUC<BR< p>式驗(yàn)設(shè)計(jì)：研究管理1、藥品3個(gè)不同劑量包括臨床用藥劑量。2、兩次給藥之間的洗脫期要足夠長。3、試驗(yàn)前48小時(shí)至試驗(yàn)結(jié)束禁止茶、咖啡、含酒精或黃喋吟的飲料食品。4、禁食 研究在試驗(yàn)服藥前需禁食過夜10小時(shí)。5、藥品用150 200ml溫開水送服；服藥后1小時(shí)方可適量飲水；服藥后24 小時(shí)進(jìn)統(tǒng)一餐。6、對象服藥后避免劇

28、烈運(yùn)動(dòng)，亦不得長期臥床。7、試驗(yàn)工作在I期試驗(yàn)觀察室進(jìn)行。受試者應(yīng)得到醫(yī)護(hù)人員的監(jiān)護(hù)。8、試驗(yàn)期間發(fā)生的不良事件均應(yīng)及時(shí)處理和準(zhǔn)確記錄。要報(bào)告的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)1、采用公認(rèn)的藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算軟件計(jì)算參數(shù)。2、不同取樣時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度實(shí)測值，并計(jì)算均值和SD3、各受試對象的血藥濃度一時(shí)間曲線圖。4、根據(jù)血藥濃度時(shí)間數(shù)據(jù)計(jì)算藥物及其代謝物的藥代參數(shù)Ka Cmax TmaxAUC0-T AUC08、T1/2、Vd/F、CL/F。5、從尿藥濃度估算的藥物經(jīng)腎排泄的速率和總量。6、各受試對象藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，以及參數(shù)的平均值和SB7、對新藥3個(gè)不同劑量水平單劑量給藥的藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律和特點(diǎn)進(jìn)行描述和討論，包括各

29、個(gè)參數(shù)與劑量的關(guān)系。多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)1、多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)主要考慮多次給藥可能引起藥物在體內(nèi)的蓄積，或藥 代動(dòng)力學(xué)規(guī)律改變。2、主要考察新藥多次給藥后的穩(wěn)態(tài)濃度 Css；達(dá)到穩(wěn)態(tài)的速率和程度；藥物的 谷、峰濃度和波動(dòng)系數(shù)DF;藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)是否發(fā)生改變；是否存在藥物蓄積 作用；以及Css和臨床藥理效應(yīng)的關(guān)系。3、受試對象選擇和要求，及例數(shù)：同單次給藥。4、藥物劑量：II期臨床試驗(yàn)擬用劑量。5、給藥方案：根據(jù)單次藥代參數(shù)和R期臨床試驗(yàn)給藥方案確定給藥天數(shù)和總劑 量。6、研究步驟：在I期臨床實(shí)驗(yàn)室監(jiān)護(hù)條件下進(jìn)行服藥、生物樣本采集和活動(dòng)。7、試驗(yàn)管理要求同單次給藥，早、中晚餐均進(jìn)統(tǒng)一飲食。8、連續(xù)取3次谷濃度，證明已經(jīng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。9、在第1次給藥后（取樣至下次給藥前）和末次給藥（已達(dá)到穩(wěn)態(tài)）后參照單 次給藥時(shí)間點(diǎn)取血（尿）樣，測定并計(jì)算藥代參數(shù)。用的軟件要可靠，取樣時(shí)間 0.25 2h達(dá)峰值。多次給藥藥代