I期臨床試驗資料

1、1期臨床試驗的定義和目的I期臨床試驗是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。I期研究是人體藥理學(xué)研究，通常是非治療目的。一般在健康志愿者或某類患者 中進行；具有顯著潛在毒性的藥物通常選擇患者作為研究對象。 I期研究可以是 開放、自身對照的，也可以為了提高觀察有效性，采用隨機和盲法。I期臨床試驗的內(nèi)容根據(jù)我國藥品臨床試驗指導(dǎo)原則，I期臨床試驗包括：人體耐受性試驗單劑量遞增耐受性試驗多劑量耐受性試驗（視臨床給藥方案而定）人體藥物代謝動力學(xué)試驗3個不同劑量的單次給藥的藥代動力學(xué)研究推薦臨床劑量的多次給藥藥代動力學(xué)I期臨床試驗的一般程序單

2、劑量遞增耐受性試驗3個不同劑量單次給藥的藥代動力學(xué)研究多次給藥的耐受性研究和多次給藥的藥代動力學(xué)研究單劑量遞增耐受性試驗設(shè)計要點一、前言1、背景：臨床前研究摘要（急性毒性、慢性毒性等）2、研究責(zé)任：申辦者、承擔者3、研究目的4、研究時間表二、試驗1、倫理：倫理委員會，知情同意書2、臨床數(shù)據(jù)記錄：病例報告表3、研究志愿者：例數(shù)和性別4、研究藥物：試驗藥，安慰劑，藥物計數(shù)5、試驗前程序：志愿者病史、體檢和臨床實驗室分析，接納標準，排除標準。6、研究程序：中上和替代程序，給藥途徑，劑量方案，給藥程序。（1）、試驗設(shè)計：治療計劃，標準化飲食，身體活動標準，體位標準，吸煙限制， 伴隨用藥。、耐受性評價和

3、安全性：生命指征和 ECG對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，臨床分 析，不良反應(yīng)，繼續(xù)下一個較高劑量的標準，應(yīng)急程序。7、研究后程序（關(guān)于安全評價）：體檢和臨床實驗分析三、數(shù)據(jù)分析四、臨床報告草案五、遵循GCP詳細程序，存檔，質(zhì)量保證，歸檔的文件，資料，設(shè)計書修改規(guī) 定。六、參考文獻單劑量遞增耐受性試驗設(shè)計的考慮1、對象篩選標準2、I期臨床試驗中健康成人志愿者治療的 最大推薦起始劑量的估算3、起始劑量、最高劑量和劑量遞增方法4、劑量遞增的中止標準5、觀察指標6、異常結(jié)果的界定（包括臨床癥狀和實驗室測定值）7、數(shù)據(jù)質(zhì)量保證與數(shù)據(jù)管理8、安全性數(shù)據(jù)的分析方法I期臨床試驗的對象1、一般選擇健康成人志愿者（年齡1

4、8-45歲）為受試對象，男女各半。2、毒性較大的藥物，或耐受性在健康人與患者之間差異較大的藥物，選擇符合 藥物治療指征的患者作為對象。3、考慮受試對象利益的某些特殊要求。健康成人志愿者臨床起始劑量的選擇1、改良的Blach Well法：兩種動物急性毒性試驗 LD50的1/600及兩種動物長 期毒性中出現(xiàn)毒性劑量的1/60 o2、Dollery法：最敏感動物的最效有效劑量的 1/50-1/100 ,或同類藥物臨床治 療劑量的1/10 03、改良的Fibonacci法：以小鼠急性毒性LD50的1/100 ,或大動物最低毒性劑 量的 1/40-1/30 。4、2002年12月FD儂布的指導(dǎo)原則中提出

5、選擇毒理學(xué)相關(guān)種屬和或最敏感動 物的NOAEIL勺一個分數(shù)作為最大推薦起始劑量 MRSD以前兩種多見，NOAEL沒有觀測到不良作用的水平。健康成人志愿者臨床起始劑量的選擇步驟1、回顧和評價所有動物研究數(shù)據(jù)， 確定未觀察到不良作用的水平（NOACL）即不 會產(chǎn)生不良反應(yīng)明顯增加的最高劑量水平。2、一般根據(jù)體表面積從NOAE換算人類相當劑量（HED）。其假設(shè)和依據(jù)是體表面 積標準化劑量（mg/m2）不同種屬之問成比例。3、最合適的動物種屬選擇（不一定是最敏感動物廣指與評價人類危險度最相關(guān) 的4、安全系數(shù)：一般采用10。根據(jù)情況增加或降低。實際上是 10 -100005、藥理學(xué)作用劑量的考慮。不同動

6、物之間不采用mg/m2定標的情況其他給藥途徑劑量受局部毒性限制。這些治療應(yīng)當被標準化到濃度（如mg/使用 面積）或在應(yīng)用部位的藥量（mg）。Mr>100000道爾頓的生物制品靜脈給藥，這類 藥物應(yīng)當標準化為mg/Kg=某些反義藥物，CmaXf非臨床種屬之間以mg/Kg齊量 相關(guān)，有理由用mg/Kg定標。相關(guān)或合適的嚙齒類和非嚙齒類種屬， 證明預(yù)測已 知藥理學(xué)分類的種屬。體外代謝與人相似。與人相似的生物化學(xué)和藥理學(xué)。安全系數(shù)考慮安全系數(shù)提供一個安全界限，以保護接受起始臨床劑量的人類對象。安全系數(shù)在 10-1000之間，設(shè)安全系數(shù)的考慮是：與動物相比，人類對藥物敏感性增加不確 定，某些毒性在

7、動物種難以檢測，如頭痛，肌痛，精神障礙等。受體密度和親和 力的差異，非預(yù)期毒性，藥物 ADME勺種屬間差異。ADMEI吸收分布代謝。需要大的安全系數(shù)的情況1、陡峭的劑量-毒性曲線2、對一個器官系統(tǒng)有嚴重毒性3、不能通過實驗室測試監(jiān)測的毒性4、沒有前驅(qū)癥狀的毒性5、生物利用度/藥代動力學(xué)（在不同的動物中）高度易變6、不可逆毒性7、不能解釋的死亡率8、可疑的研究設(shè)計和研究實施（如：劑量水平數(shù)目很少，劑量間隔很大，給藥組 內(nèi)動物反應(yīng)差異很大）9、新的治療靶細胞10、沒有相關(guān)/合適的動物模型安全系數(shù)可以降低的情況1、毒理學(xué)試驗的誰和實施都具有最高水平2、候選藥物屬于已經(jīng)被充分表征的類別3、該類藥物以同

8、樣途徑、方案給藥，給藥間隔相同4、相似的代謝特征和 生物利用度5、包括人類在內(nèi)的不同種屬具有相似的毒性特征6、毒性容易檢測、可逆、可預(yù)期；所有試驗動物一致顯示毒性有中等到微弱的 劑量反應(yīng)關(guān)系7、所治療病人的疾病尚沒有標準治療方法藥理學(xué)作用劑量的考慮1、最大推薦起始劑量確定后，應(yīng)當將它與從動物體內(nèi)研究的藥理學(xué)有效劑量換 算的人相當劑量進行比較2、如果藥理學(xué)HED、于MRSD應(yīng)當降低臨床起始齊I量3、對血管擴張劑，抗凝血劑，單克隆抗體或生長因子等藥物或生物制品，毒性 可能出自過大的藥理作用，也需要根據(jù)藥理學(xué)作用HE冰降低起始劑量抗月中瘤藥物用于癌癥病人的起始劑量1、嚙齒類動物L(fēng)D10劑量的1/10

9、2、非嚙齒類動物MTD勺1/10單劑量遞增試驗的最高劑量1、動物長期毒性試驗中引起中毒癥狀或臟器出現(xiàn)可逆性變化量的1/102、動物長期毒性試驗最大耐受劑量的 1/51/23、同類藥物或結(jié)構(gòu)相近藥物的單次給藥最大劑量4、藥物呈現(xiàn)飽和藥代動力學(xué)特征時 AUM現(xiàn)坪值的劑量5、抗癌藥物：一般以達到 MTM最高劑量劑量遞增方法1、在健康志愿者中的計量遞增2、在病人中的計量遞增3、在癌癥病人中的劑量遞增修改的Fibonacci法藥代動力學(xué)指導(dǎo)的遞增方法平方根方法<BR< p>Z系數(shù)2增加加速滴定設(shè)計決定健康志愿者劑量遞增步驟的因素1、起始劑量2、劑量一毒性曲線的陡峭程度3、起始劑量與藥理

10、學(xué)活性劑量和毒性劑量之間的距離4、藥代動力學(xué)變異性和/或非線性特征5、起始劑量后的暴露與毒代動力學(xué)的最高限度病人中的劑量遞增步驟1、與健康志愿者中的劑量遞增方案相似，如細胞因子首次應(yīng)用于人體研究時，在哮喘病人中的劑量是：0.07,0.7,2,7 和10mg2、沒有其他治療辦法的病人，可以接受更快的劑量遞增3、出現(xiàn)疾病進展（PDD可減緩劑量遞增4、出現(xiàn)劑量限制性耐受減緩或完全停止劑量遞增癌癥病人中的劑量遞增步驟1、修改的Fibonacci方法（最常用）2、藥代動力學(xué)指導(dǎo)的劑量遞增3、加速遞增設(shè)計癌癥病人：修改的Fibonacci劑量遞增1、一般用于細胞毒制劑2、劑量按下列方法增加100%, 67

11、% , 50% , 40%和 33% 如果起始劑量為50mg,則后續(xù)齊1J量為100mg 167mg,251mg,351m（f口 466mg1、可以推薦用于臨床前劑量一毒性曲線陡峭的新分子實體（ NME2、癌癥必須作最大耐受劑量，治療劑量最靠近耐受劑量健康志愿者單劑量耐受性試驗一個劑量水平需10天左右1、我國新藥臨床研究指導(dǎo)原則規(guī)定，每位受試者只用一種劑量，不得再次用其他劑量。2、從起始劑量開始試驗。劑量采用遞增方式。3、一般每一劑量水平6 8例，雙盲隨機分配其中12例使用安慰劑。使用盲 法及安慰劑對照有利于判斷不良事件是否與藥物有關(guān)， 避免受知情同意書所列不 良反應(yīng)或風(fēng)險的影響。4、一個劑量

12、水平試驗結(jié)束，確定本次試驗劑量安全后，方繼續(xù)下一個較高劑量 的試驗。一個劑量需十天左右。5、試驗在達到設(shè)計的最大劑量后結(jié)束；或因 1/3-1/2對象發(fā)生2級或2級以上 不良事件而終止。癌癥：藥代動力學(xué)指導(dǎo)的劑量遞增。平方根法：（1）、動物最大耐受量的 AUC寸人首劑量后AUX的平方根。（2）、修改的 Fibonacci 法以因子2增加：評價給藥后的AUC以彳數(shù)2增加而達到動物最大耐受劑量。健康志愿者：繼續(xù)下一個較高劑量的標準1、前一個劑量水平中沒有危重不良事件（與研究藥物無關(guān)的不良事件除外）2、生命指征沒有臨床上的明顯改變，或在前一個治療的志愿者中出現(xiàn)毒性指征 和癥狀者不多于1/3 （WHOK

13、 NCL建議的急性或亞急性毒性分級中的 2級）。3、在治療后24小時，臨床分析數(shù)據(jù)未顯示有與治療可能相關(guān)的毒性（ WHO、性 或亞急性毒性分級高于2）。4、如果根據(jù)上述標準不能進行下一個較高劑量研究，應(yīng)由臨床研究者與中辦者 磋冏決定。臨床數(shù)據(jù)收集：病例記錄表1、試驗前：病史，體檢結(jié)果和實驗室分析結(jié)果，納入或排除標準檢查表，對志 愿者參加研究的認可。2、試驗中：真正服藥時間，取樣時間和樣品采集時間，生命和 ECG ,臨床癥 狀，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的檢查和實驗室分析結(jié)果。3、不良反應(yīng)4、伴隨用藥5、試驗結(jié)束后：體檢和試驗室檢查結(jié)果。包括：體格檢查、生命體征、 ECG12 對聯(lián)、血液學(xué)、血液生化、尿分析

14、、病毒學(xué)、除上述指標外，對免疫系統(tǒng) 有影 響，要進行免疫學(xué)檢查不同的藥物加不同的指標。 6、觀察時間： 試驗前和服藥24、72小時做上述全部指標。必要時，7-10天對某些指標進 行復(fù)查。 生命指征和臨床癥狀（不良事件）：按指導(dǎo)原則規(guī)定需觀察 24小時。（處于 監(jiān)護狀態(tài)下）ECG7、試驗中最好固定人，固定儀器，因為這樣誤差小。8、原始數(shù)據(jù)：原始實驗室報告，EC曲。I期臨床：應(yīng)該獲得高精度的數(shù)據(jù)1、I期臨床試驗是評價藥物安全性的重要研究， 所收集到的AE數(shù)據(jù)和實驗室測 定結(jié)果的精確度和準確度直接關(guān)系到數(shù)據(jù)如何被分析和報告；關(guān)系到藥物安全性 的評價。2、在I期臨床的環(huán)境中，研究伴隨高精確的、連續(xù)的醫(yī)

15、學(xué)監(jiān)測。在這種環(huán)境中， 記錄可以準確到鐘點時間，因此可以收集 AE開始和消失的精確數(shù)據(jù)，可以計算 自開始治療過去的時間和 AE的持續(xù)時間。3、I期臨床：應(yīng)該獲得高精度的數(shù)據(jù)。實驗室測定是安全性評價的一個重要依 據(jù)。試驗正常范圍是否可靠、以及測定都是影響評價的因素。I期臨床試驗是評 價藥物安全性的重要指標。CRFS計是能否收集試驗中的設(shè)計。4、實驗室測定是安全性評價的另一個重要依據(jù)。實驗室正常范圍是否可靠，測 定的準確性都是影響評價的因素。5、CRF勺設(shè)計要能夠收集試驗方案中所規(guī)定的數(shù)據(jù)，以及對數(shù)據(jù)進行評價的要 求。安全性數(shù)據(jù)一、最低標準1、保證遵守管理規(guī)定；2、保證數(shù)據(jù)質(zhì)量標準支持數(shù)據(jù)的應(yīng)用；

16、3、保證能從數(shù)據(jù)庫可靠地獲得一個化合物的安全性特征；4、確保準確地識別和報告安全性風(fēng)險；5、確保正常范圍適當?shù)嘏c實驗室數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)。如果正常范圍不可獲得，保證所 用的參考范圍同樣被記錄在案。這在頻繁更新正常范圍時特別重要。二、最佳實踐1、由研究者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計、管理官員等各方人員組成的團隊一起發(fā)展CRFs保證充分注意收集安全性數(shù)據(jù)；2、考慮研究中能達到的精密度水平并選擇 CF"收集AE的可是適合于這種水平, 還要考慮分析中的精密度水分；3、定義嚴重程度，了解其用法與局限性；4、檢查試驗室數(shù)據(jù)的類別改變、治療組的量值改變，個人有意義的值或變化；，并列表；5、考慮實驗室標準化技術(shù)

17、；6、考慮獲取和報告安全性數(shù)據(jù)的精密度水平，減少過度屆時或者錯誤屆時的可 能性；7、只有可靠的了解事件發(fā)生的時間，分析到事件發(fā)生時間才有意義；8、實驗室數(shù)據(jù)的分析和報告要考慮類別改變（從正常到異常）和量的變化兩方面。檢查有意義的值和檢查有意義的變化可能給出不同的信息；9、如果依靠該資料作出重要決定，確信數(shù)據(jù)的質(zhì)量水平和適當性。不良事件的隨訪要求1、所有不良事件都應(yīng)進行隨訪以獲得反應(yīng)結(jié)果。研究者的責(zé)任是保證不良反應(yīng) 的志愿者在必要時接受權(quán)威性的治療。并應(yīng)提供隨訪的詳細情況。2、對不良反應(yīng)提供充分隨訪的責(zé)任還包括在研究評價結(jié)束時，對產(chǎn)生異常結(jié)果的實驗室測定項目的定時重復(fù)測定。對不良反應(yīng)的這種隨訪應(yīng)

18、記錄在CFR中。耐受性分析和報告1、志愿者的人口特征2、生命指征作描述性統(tǒng)計3、畫出生命指征對時間曲線，并作適當摘要。采用與實驗室異常結(jié)果相似的方 法進行分析4、實驗室測定數(shù)據(jù)的病理改變根據(jù)研究者提供的正常值范圍判斷。每個測定時間點的參數(shù)：組的平均值/中值；范圍，異常病例數(shù)，有特定異常病 例數(shù)。個體病例的變化。臨床上重要的個體異常情況（如考慮為危重不良事件或其他重要不良事件的實驗室異常）。評價變化的重要性和治療相關(guān)性。<BR< p液全性評價中的身體系統(tǒng)劃分心血管、胃腸道、血液和淋巴、代謝和內(nèi)分泌、肌肉骨骼、神經(jīng)、呼吸、皮膚、特殊感覺、泌尿生殖器、其他。多次給藥耐受性研究1、一般選擇

19、臨床推薦劑量和給藥方案進行。如：鹽酸氧氟沙星：200mg bid x 7天耐受性研究2、分次給藥和多療程給藥。JM216單劑量給藥的I期臨床試驗劑量從 60遞增至700mg/m2寸，但是，由于飽 和藥代動力學(xué)，研究在達到 MTEB停止。當劑量>200mg/ m2時，總鋁和超濾柏峰 值血漿濃度和AUC是易變的并達到一個坪值。3、在體內(nèi)研究中，JM216顯示與時間安排有關(guān)的抗月中瘤流行性，提示 5天是臨 床使用最佳安排，計劃的賽特柏I期臨床試驗給予病人每天一次口服給藥， 連續(xù) 5天；劑量遞增為每天50、75、100和120 mg/ m2。根據(jù)試驗結(jié)果推薦H期臨床劑量是 100 mg/ m2/

20、天, 連續(xù)5天，間隔3-4周。4、觀察指標同單劑量遞增耐受性研究，各項指標觀察時間有所調(diào)整。新藥臨床藥代動力學(xué)研究內(nèi)容1、I期臨床試驗中健康志愿者的藥代動力學(xué)研究單次給藥的藥代動力學(xué)研究多次給藥的藥代動力學(xué)研究（新藥將連續(xù)多次應(yīng)用或t1/2較長）口服制劑進行進食對藥物吸收影響的研究2、II期或田期臨床試驗期間的藥代動力學(xué)研究在相應(yīng)病人體內(nèi)的單次給藥和多次給藥藥代動力學(xué)研究 在人體內(nèi)主要以代謝方式進行消除的藥物，需進行新藥代謝途徑、代謝物結(jié)構(gòu)及其藥代動力學(xué)的研究。 選擇性地進行新藥與其他藥物相互作用、特殊代謝和特殊人群藥代動力學(xué)和血藥濃度與藥理效應(yīng)相關(guān)性等研究。 影響一級藥代動力學(xué)的生理因素：吸

21、收速率常數(shù)；生物利用度；肝消除率； 腎消除率；分布容積。3種劑量單次給藥的藥代動力學(xué)研究1、藥代動力學(xué)研究中，臨床研究應(yīng)當遵循 GCP生物樣品測定應(yīng)當遵循 GLP2、與其他臨床試驗一樣，應(yīng)當有 CRF記錄對象篩選、體檢、臨床實驗室檢查、 不良事件、取血（尿）樣的實際時間和血（尿）藥濃度數(shù)據(jù)。同時，藥代研究還必須 提供生物樣品分析方法的驗證數(shù)據(jù)。3、3個劑量水平依據(jù)單劑量遞增耐受性試驗結(jié)果確定，包括推薦R期臨床的劑量，高劑量必須小于最大耐受劑量。/p4、3種劑量水平單次給藥的藥代動力學(xué)設(shè)計宜采用交叉研究設(shè)計，每個對象以 自己為對照，允許不同制劑間的對象內(nèi)比較，制劑間比較時排除了對象間變異， 對象

22、隨機分配到不同給藥序列，提供了制劑間差異的最佳無偏差估算。BR卬5、 測定方法要足夠靈敏，否則得出的參數(shù)不準確。生物樣品分析方法：研究前的方法驗證1、參考標準：包括母體藥物和代謝物2、特異性3、標準曲線：每個分析物應(yīng)當有一個標準曲線，一般包括一個空白樣品、一個 零樣品（有內(nèi)標的處理過的基質(zhì)）和 5 8個包括定量限（LOQ在內(nèi)的、覆蓋預(yù) 期濃度范圍的非零樣品。定量限：在分析物的保留時間該濃度的典型響應(yīng)為任何干擾的 5倍以上；分析物 的峰可以鑒別、分立，可以在20%精密度和80- 120%的準確度內(nèi)重現(xiàn)。要求能 測出 CmaX勺 1/10-1/20線性：采用最簡單、能工作、最小或無權(quán)重的回歸方程，

23、應(yīng)符合以下因素：LOQ偏離給定濃度應(yīng)0 20%;其他樣品偏離0 15%; 6個非零樣品中至少有4個必須 符合上述標準；相關(guān)系數(shù)（r）大于0.954、精密度，準確性和回收率精密度：精密度包括日內(nèi)/批內(nèi)和日間/批問精密度。在預(yù)期濃度范圍內(nèi)建議最少有低、 中、高3個濃度，每個濃度應(yīng)當最少有5個測 定，每個濃度所測得的精密度變異系數(shù)（CV應(yīng)當不大于15%,低濃度（接近） LOQ勺變異系數(shù)應(yīng)不超過20%。準確度：（相對回收率）與真值的偏離作為準確度的測定。回收率：（絕對回收率）低、中、高三個濃度的提取回收率應(yīng)一致，一般應(yīng)高于50% （藥典規(guī)定70%）5、質(zhì)控樣品LOQ羊品低QC羊品：03XLOQ低QC羊

24、品：大致在低、高QCft度之間；高QC羊品：標 準曲線最高點的75K90%6、穩(wěn)定性：生物體液中藥物穩(wěn)定性是儲存條件、藥物的化學(xué)特性、生物基質(zhì)和 容器的函數(shù)。穩(wěn)定性測試包括：凍融穩(wěn)定性；室溫下短期穩(wěn)定性；長期穩(wěn)定性；儲存液的穩(wěn)定性；自動取樣器穩(wěn)定性。7、當符合下列標準時，可認為一個分析方法已得到充分驗證：(1)精密度：三種濃度最少 3批的批問CVSC 15% LOQ QC20%(2)準確度：三種濃度QC的批問均值在標定值的15犯內(nèi)，LOQQC偏離不超過 20%(3)靈敏度：最低標準視為方法的 LOQ如果LOQ QC比問CVC 20%(4)特異性：在分析物保留時間干擾峰與 LOQ勺響應(yīng)比較0 2

25、0%在內(nèi)標保留時間干擾峰的響應(yīng)與內(nèi)標濃度響應(yīng)相比0 5%(5)穩(wěn)定性：長期、短期、凍融、儲存液和自動 取樣器的穩(wěn)定性符合SOM說 明的標準。生物樣品分析方法：研究中的驗證在生物樣品測定過程中：1、每一個分析批中分析樣品的每一個分析物都應(yīng)有一條標準曲線，用于計算該批未知樣品中分析物的濃度。2、一個分析批由作為一批處理的待分析樣品組成，通常包括一個對象的全部未知樣品，QC羊品和標準曲線。3、每一批分析中應(yīng)當有3個濃度的雙份QC羊品(一個0 3XLOQ 一個中等范圍， 一具接近高端范圍)。這6個QC樣品中至少有4個應(yīng)在其標定值的土 20%U內(nèi)； 兩個QC樣品可能超出該范圍，但不能是同一個濃度水平。試

26、驗設(shè)計：對象1、一般為男性和女性兼有。2、年齡19 45周歲；同一試驗中對象年齡相差不宜超過 10歲。3、體重在標準體重± 10流圍內(nèi)；或體重指數(shù) 20-27Kg/m24、不吸煙，不嗜酒。5、身體健康，無主要臟器及代謝異常等病史；體檢顯示血壓、心率、心電圖、 呼吸、心肝、腎功能無異常，血液學(xué)、血液生化、尿檢無異常；婦女不在妊娠期 或經(jīng)期。6、試驗前2周未服用任何其它藥物。7、最近3個月內(nèi)未獻過血也未參加過取血量較多的臨床試驗。8、同意簽署知情同意書。試驗設(shè)計：樣本及取樣時間選擇1、一般情況下，血樣優(yōu)于尿樣，取血漿、血清或全血視實際需要而定。2、血樣采集時間的選擇應(yīng)能描述藥物的 吸收、

27、分布和消除相：(1)整個取樣期應(yīng)達到活性藥物 3-5個半衰期(2)吸收相與分布相應(yīng)至少各有 34個取樣點(3)消除相應(yīng)有68個取樣點3、正式試驗前應(yīng)先做3-4例預(yù)試驗，確定取樣時間點。取樣點的選擇應(yīng)能精確 估算藥物的Cmax、Kel和至少80%勺AUC<BR< p>式驗設(shè)計：研究管理1、藥品3個不同劑量包括臨床用藥劑量。2、兩次給藥之間的洗脫期要足夠長。3、試驗前48小時至試驗結(jié)束禁止茶、咖啡、含酒精或黃喋吟的飲料食品。4、禁食 研究在試驗服藥前需禁食過夜10小時。5、藥品用150 200ml溫開水送服；服藥后1小時方可適量飲水；服藥后24 小時進統(tǒng)一餐。6、對象服藥后避免劇

28、烈運動，亦不得長期臥床。7、試驗工作在I期試驗觀察室進行。受試者應(yīng)得到醫(yī)護人員的監(jiān)護。8、試驗期間發(fā)生的不良事件均應(yīng)及時處理和準確記錄。要報告的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)1、采用公認的藥代動力學(xué)計算軟件計算參數(shù)。2、不同取樣時間點的血藥濃度實測值，并計算均值和SD3、各受試對象的血藥濃度一時間曲線圖。4、根據(jù)血藥濃度時間數(shù)據(jù)計算藥物及其代謝物的藥代參數(shù)Ka Cmax TmaxAUC0-T AUC08、T1/2、Vd/F、CL/F。5、從尿藥濃度估算的藥物經(jīng)腎排泄的速率和總量。6、各受試對象藥代動力學(xué)參數(shù)，以及參數(shù)的平均值和SB7、對新藥3個不同劑量水平單劑量給藥的藥代動力學(xué)規(guī)律和特點進行描述和討論，包括各

29、個參數(shù)與劑量的關(guān)系。多次給藥的藥代動力學(xué)1、多次給藥的藥代動力學(xué)主要考慮多次給藥可能引起藥物在體內(nèi)的蓄積，或藥 代動力學(xué)規(guī)律改變。2、主要考察新藥多次給藥后的穩(wěn)態(tài)濃度 Css；達到穩(wěn)態(tài)的速率和程度；藥物的 谷、峰濃度和波動系數(shù)DF;藥代動力學(xué)參數(shù)是否發(fā)生改變；是否存在藥物蓄積 作用；以及Css和臨床藥理效應(yīng)的關(guān)系。3、受試對象選擇和要求，及例數(shù)：同單次給藥。4、藥物劑量：II期臨床試驗擬用劑量。5、給藥方案：根據(jù)單次藥代參數(shù)和R期臨床試驗給藥方案確定給藥天數(shù)和總劑 量。6、研究步驟：在I期臨床實驗室監(jiān)護條件下進行服藥、生物樣本采集和活動。7、試驗管理要求同單次給藥，早、中晚餐均進統(tǒng)一飲食。8、連續(xù)取3次谷濃度，證明已經(jīng)達到穩(wěn)態(tài)。9、在第1次給藥后（取樣至下次給藥前）和末次給藥（已達到穩(wěn)態(tài)）后參照單 次給藥時間點取血（尿）樣，測定并計算藥代參數(shù)。用的軟件要可靠，取樣時間 0.25 2h達峰值。多次給藥藥代