毒理學(xué)基礎(chǔ)070912

1、 第一部分 毒理學(xué)原理 第一章 緒論 第一節(jié) 毒理學(xué)概述一、描述毒理學(xué)二、機(jī)制毒理學(xué)三、管理毒理學(xué)四、毒理學(xué)科學(xué)與藝術(shù)第二節(jié) 毒理學(xué)簡史 一、古代與中世紀(jì)毒理學(xué) 二、啟蒙時代毒理學(xué) 三、現(xiàn)代毒理學(xué)第三節(jié) 毒理學(xué)展望 一、從高度綜合到高度分化 二、從整體動物實(shí)驗(yàn)到替代實(shí)驗(yàn) 三、從閾劑量到基準(zhǔn)劑量 四、從構(gòu)效關(guān)系到定量構(gòu)效關(guān)系 五、從傳統(tǒng)毒理學(xué)到系統(tǒng)毒理學(xué) 六、從危險度評定到危險度管理毒理學(xué)與藥理學(xué)的異同點(diǎn) 毒理學(xué)最先是從藥理學(xué)發(fā)展而來。 毒理學(xué) 接觸相毒物動力相毒作用相 藥理學(xué) 藥劑相藥物動力相藥效相 第二章 毒理學(xué)基本概念 第一節(jié) 毒性和毒效應(yīng) 一、外源化學(xué)物和毒性 幾個基本概念： 毒理學(xué)，外

2、源化學(xué)物，毒性，中毒，毒物 毒物的分類：9大類第二章 毒理學(xué)基本概念 第一節(jié) 毒性和毒效應(yīng)二、損害作用與非損害作用 1. 損害作用：是指影響機(jī)體行為的生物化學(xué)改變，功能紊亂或病理損害，或者降低對外界環(huán)境應(yīng)激的反 應(yīng)能力。 2. 非損害作用第二節(jié) 外源化學(xué)物作用于 人體的毒效應(yīng)譜 一、毒效應(yīng)譜 二、毒作用分類 速發(fā)性或遲發(fā)性作用 局部或全身作用 可逆或不可逆作用 超敏反應(yīng) 特異質(zhì)反應(yīng)第二節(jié) 外源化學(xué)物作用于 人體的毒效應(yīng)譜 三、選擇性毒性、靶器官和高危人群 四、生物學(xué)標(biāo)志 暴露生物學(xué)標(biāo)志 效應(yīng)生物學(xué)標(biāo)志 易感生物學(xué)標(biāo)志第三節(jié) 劑量和劑量-反應(yīng)關(guān)系 一、劑量和暴露特征 二、劑量-反應(yīng)關(guān)系和量-反應(yīng)

3、、質(zhì)反應(yīng) 三、量反應(yīng)和劑量-效應(yīng)曲線 四、質(zhì)反應(yīng)和劑量-反應(yīng)曲線 五、毒物興奮效應(yīng) 六、時間因素第四節(jié) 毒理學(xué)的研究方法 體內(nèi)試驗(yàn) 體外試驗(yàn) 人體觀察 流行病學(xué)調(diào)查第五節(jié) 毒性參數(shù)和安全限值 一、毒性參數(shù)和安全限值 1 致死劑量或濃度 a 絕對致死劑量或濃度 b 半數(shù)致死劑量或濃度(LD50,或LC50) c 最小致死劑量或濃度 d 最大非致死劑量或濃度 2 觀察到有害作用的最低水平（LOAEL） 一、毒性參數(shù)和安全限值 3 未觀察到有害作用水平（NOAEL） 4 觀察到作用的最低水平(LOEL) 5 未觀察到作用水平(NOEL) 6 閾值 7 安全限值 二 、劑量-反應(yīng)關(guān)系比較 （一）比較劑

4、量-反應(yīng)關(guān)系 （二）藥物的治療指數(shù)和安全范圍 （三）安全范圍和暴露范圍 （四）強(qiáng)度和效能第三章 外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化第一節(jié) 外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn) 一 生物膜與生物轉(zhuǎn)運(yùn) 1 被動轉(zhuǎn)運(yùn) a 簡單擴(kuò)散 b 濾過 2 特殊轉(zhuǎn)運(yùn) a 主動轉(zhuǎn)運(yùn) b 易化擴(kuò)散 c 膜動轉(zhuǎn)運(yùn)：吞噬和胞飲作用，胞吐作用第一節(jié) 外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn) 二 吸收 經(jīng)胃腸道吸收 經(jīng)呼吸道吸收 經(jīng)皮膚吸收 經(jīng)其他途徑吸收（如靜脈、腹腔、皮下、肌肉 ）第一節(jié) 外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn) 三 分布 1 外源化學(xué)物在組織器官中的貯存（如血漿蛋 白、 肝臟、腎臟、脂肪組織、骨骼） 2 特殊屏障（血腦屏障、胎盤屏障）

5、四 排泄 1 經(jīng)腎臟排泄 2 經(jīng)糞便排泄 3 經(jīng)肺排泄 4 其他途徑排泄第二節(jié) 外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化 生物轉(zhuǎn)化的意義 生物轉(zhuǎn)化酶 生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型 相反應(yīng) 氧化反應(yīng) 還原反應(yīng) 水解反應(yīng) 生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型 相反應(yīng)（結(jié)合反應(yīng)） 葡萄糖醛酸結(jié)合 硫酸結(jié)合 谷胱甘肽結(jié)合 甲基化反應(yīng) 乙酰化反應(yīng) 氨基酸結(jié)合 影響外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化的某些因素 毒物代謝酶的遺傳多態(tài)性 毒物代謝酶的抑制和激活第三節(jié) 毒物動力學(xué) 經(jīng)典毒物動力學(xué)基本概念： 速率類型 、 房室類型 房室模型和時-量曲線 基本參數(shù)： 表觀分布容積( Vd) 消除速率常數(shù)( Ke) 曲線下面積 (AUC) 半減期 (t1/2) 清除率 (CL)

6、 生物利用度 (F) 生理毒物動力學(xué)模型第四章 毒作用機(jī)制第一節(jié) 毒物的ADME過程與靶器官 一 從接觸部位進(jìn)入血液循環(huán) （一）毒物的吸收 （二）毒物進(jìn)入體循環(huán)前的清除 二 從血液循環(huán)進(jìn)入靶部位 （一）促進(jìn)毒物分布到靶部位的機(jī)制 1 毛細(xì)血管內(nèi)皮的多孔性 2 專一化的膜轉(zhuǎn)運(yùn) 3 細(xì)胞器內(nèi)的積蓄 4 可逆性細(xì)胞內(nèi)結(jié)合 第一節(jié) 毒物的ADME過程與靶器官 二 從血液循環(huán)進(jìn)入靶部位 （二）妨礙毒物分布到靶部位的機(jī)制 1 血漿蛋白結(jié)合 2 專一化屏障 3 貯存部位的分布 4 與細(xì)胞內(nèi)結(jié)合蛋白結(jié)合 5 從細(xì)胞中排出 （三）排泄與重吸收 1 排泄 2 重吸收第一節(jié) 毒物的ADME過程與靶器官三 增毒與解毒

7、 （一） 終毒物的形成 1 終毒物的概念 2 終毒物的分類（4類） 親電子劑 自由基 親核物 活性氧化還原反應(yīng)物第一節(jié) 毒物的ADME過程與靶器官三 增毒與解毒 （二） 解毒作用 1 解毒的概念 2 分類 無功能基團(tuán)毒物的解毒 核物的解毒 親電子劑的解毒 自由基的解毒蛋白質(zhì)毒素的解毒 3 解毒失敗的原因 解毒能力耗竭 解毒酶失活 某些結(jié)合反應(yīng)可被逆轉(zhuǎn) 解毒過程有時產(chǎn)生潛在有害副產(chǎn)物第二節(jié) 靶分子的反應(yīng) 反應(yīng)的類型 非共價結(jié)合 共價結(jié)合 去氫反應(yīng) 電子轉(zhuǎn)移 酶促反應(yīng) 毒物對靶分子的影響 靶分子的功能失調(diào) 靶分子的結(jié)構(gòu)破壞第三節(jié) 細(xì)胞調(diào)節(jié)功能障礙 毒物引起細(xì)胞調(diào)節(jié)功能障礙 （一）基因表達(dá)調(diào)節(jié)異常

8、1 基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)障礙 2 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)障礙 3 細(xì)胞外信號產(chǎn)生的調(diào)節(jié)障礙 （二）細(xì)胞瞬息活動的調(diào)節(jié)障礙 1 電可興奮細(xì)胞的調(diào)節(jié)障礙 2 其他細(xì)胞活動的調(diào)節(jié)障礙 毒物引起細(xì)胞維持功能障礙 （一）細(xì)胞內(nèi)部維持的損害 （二）細(xì)胞外部維持的損害第四節(jié) 修復(fù)障礙 損傷修復(fù)機(jī)制 （一） 分子修復(fù) （二） 細(xì)胞修復(fù) （三） 組織修復(fù) 修復(fù)障礙及其引起的毒作用 （一） 修復(fù)障礙 （二） 修復(fù)障礙引起的毒性 1 炎癥 2 壞死 3 纖維化 4 致癌作用第五章 毒作用影響因素 第一節(jié) 化學(xué)物因素 第二節(jié) 機(jī)體因素 第三節(jié) 環(huán)境因素 第四節(jié) 化學(xué)物的的聯(lián)合作用 第一節(jié) 化學(xué)物因素一 化學(xué)結(jié)構(gòu) （一）取代基不同毒性不

9、同 （二）異構(gòu)體和立體構(gòu)型的影響 （三）同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響二 理化性質(zhì) （一）脂/水分配系數(shù) （二）大小 （三）揮發(fā)性 （四）氣態(tài)物質(zhì)的血/氣分配系數(shù) （五）比重 （六）電離度和荷電性第二節(jié) 機(jī)體因素一 物種、品系及個體的遺傳學(xué)差異 （一）解剖、生理的差異 （二）代謝的差異 （三）修復(fù)能力的個體差異二 宿主其他因素對于毒性作用敏感性的影響 （一）健康狀況 （二）年齡 （三）性別 （四）營養(yǎng)條件第三節(jié) 環(huán)境因素一 氣象條件二 季節(jié)或晝夜節(jié)律三 動物籠養(yǎng)形式四 外源化學(xué)物的接觸特征和賦形劑 （一）接觸途徑 （二）接觸持續(xù)時間 （三）接觸頻率 （四）溶劑或助溶劑第四節(jié) 化學(xué)物的聯(lián)合作用一

10、非交互作用 （一）相加作用 （二）獨(dú)立作用二 交互作用 （一）協(xié)同作用 （二）加強(qiáng)作用 （三）拮抗作用第十二章 血液毒理學(xué) 第一節(jié) 外源化學(xué)物對血液的損害作用 造血作用 血液毒性第二節(jié) 紅細(xì)胞毒理學(xué) 對紅細(xì)胞生成的影響 對血紅蛋白呼吸功能的影響 對紅細(xì)胞存活期的影響第三節(jié) 白細(xì)胞毒理學(xué) 對粒細(xì)胞生成的影響 對粒細(xì)胞功能的影響 中毒性白血病第四節(jié) 血小板及凝血毒理學(xué) 對血小板生成的影響 對血小板功能的影響 對凝血功能的影響第五節(jié) 血液毒理學(xué)研究方法 動物模型與血液檢測 體外骨髓實(shí)驗(yàn)及應(yīng)用第十三章 免疫毒理學(xué)第一節(jié) 免疫生物學(xué)基礎(chǔ)概述 免疫系統(tǒng)的組成及其功能 免疫應(yīng)答過程及其病理反應(yīng)第二節(jié) 免疫毒

11、性作用及其機(jī)制 免疫抑制 超敏反應(yīng) 自身免疫第三節(jié) 免疫毒性作用的試驗(yàn)方法與評價 檢測方案 檢測方法 評價第十四章 生殖毒理學(xué)第一節(jié) 概述 生殖毒理學(xué) 環(huán)境內(nèi)分泌干擾物 生殖危害第二節(jié) 外源化學(xué)物對雄性生殖能力的損害作用與機(jī)制 下丘腦-垂體-睪丸軸 支持細(xì)胞 間質(zhì)細(xì)胞 成熟精子第三節(jié) 外源化學(xué)物對雌性生殖能力 的損害作用與機(jī)制 下丘腦-垂體-卵巢軸 卵泡發(fā)育 卵母細(xì)胞第四節(jié) 外源化學(xué)物對生殖能力影響的檢測與評價 雄性生殖能力檢測與評價 雌性生殖能力檢測與評價 生殖能力綜合評價第十五章 神經(jīng)和行為毒理學(xué) 第一節(jié) 概述 人類最早認(rèn)識的神經(jīng)系統(tǒng)毒物主要是動植物中的天然毒素,如箭毒、蛇毒等。 環(huán)境化學(xué)

12、物引起的TOCP中毒 10萬人患周圍神經(jīng)?。?930年北美洲）。 神經(jīng)毒理學(xué)是研究外源化學(xué)物對神經(jīng)系統(tǒng)各部分所引起的結(jié)構(gòu)和功能損害作用的一門學(xué)科。 神經(jīng)行為毒理學(xué)第二節(jié) 神經(jīng)系統(tǒng)對外源化學(xué)物的毒性反應(yīng) 神經(jīng)毒物及分類（按理化性質(zhì)、用途及靶器官分類） 神經(jīng)系統(tǒng)對外源化學(xué)物的毒性反應(yīng) 1. 結(jié)構(gòu)改變：缺氧性損害、毒物特異性損害 2. 功能改變 3. 行為改變 神經(jīng)毒性作用特點(diǎn)：1. 神經(jīng)毒性隨年齡不同而異；2. 神經(jīng)系統(tǒng)的損傷持續(xù)存在；3. 神經(jīng)細(xì)胞損傷的緩沖作用；4. 進(jìn)行性的神經(jīng)毒性反應(yīng)；5. 神經(jīng)系統(tǒng)對不同劑量藥物的不同反應(yīng)；6. 化學(xué)物質(zhì)聯(lián)合接觸的相互作用。第三節(jié) 神經(jīng)毒性作用機(jī)制 神經(jīng)遞

13、質(zhì)與神經(jīng)毒性 通道與神經(jīng)毒性 受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與神經(jīng)毒性 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)毒性 細(xì)胞骨架與神經(jīng)毒性第四節(jié) 神經(jīng)和行為毒理學(xué)研究方法與評價一、動物神經(jīng)系統(tǒng)疾病模型 1. 帕金森病 2. 遲發(fā)性神經(jīng)病二、學(xué)習(xí)和記憶功能測試（一）人體試驗(yàn)：數(shù)字廣度、指向記憶、聯(lián)想 學(xué)習(xí)、數(shù)字譯碼、視覺保留、圖象自由 記憶、無意義圖形再認(rèn)、人像特點(diǎn)聯(lián)系 回憶（二）動物試驗(yàn)：小鼠Y型迷宮實(shí)驗(yàn)；小鼠跳 臺實(shí)驗(yàn)；小鼠避暗實(shí)驗(yàn)；大鼠穿梭箱實(shí) 驗(yàn)（雙向回避實(shí)驗(yàn)）；小鼠水迷宮實(shí)驗(yàn) 三、感覺運(yùn)動功能測試（一）人體試驗(yàn) 1. 手提轉(zhuǎn)速度試驗(yàn)；2. 目標(biāo)瞄準(zhǔn)追擊試驗(yàn)；3. 簡單反應(yīng)時間試驗(yàn)。（二）動物試驗(yàn) 1. 活動度測定；2. 運(yùn)動協(xié)

14、調(diào)功能測試（轉(zhuǎn)棒、游泳耐力、倒掛網(wǎng)格、后肢撐力實(shí)驗(yàn)）；3. 痛覺測定。第十六章 呼吸毒理學(xué)第一節(jié) 概述 呼吸系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)與功能 呼吸系統(tǒng)毒物第二節(jié) 呼吸系統(tǒng)對外源化學(xué)物的毒性反應(yīng) 急性損害 變態(tài)反應(yīng) 慢性損害 肺損傷的適應(yīng)第三節(jié) 肺損傷機(jī)制 肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞損傷 巨噬細(xì)胞損傷 肺表面活性物質(zhì)破壞 細(xì)胞因子在肺損傷中的作用第四節(jié) 呼吸毒理學(xué)研究方法 整體試驗(yàn) 支氣管肺泡灌洗 體外試驗(yàn)第十七章 肝臟毒理學(xué)第一節(jié) 肝臟作為毒作用靶器官 肝臟作為靶器官的原因 常見的肝毒物第二章 肝對外源化學(xué)物的毒性反應(yīng)與機(jī)制 肝細(xì)胞死亡 脂肪變性 膽汁淤積 肝竇狀隙損害 肝纖維化與肝硬化 肝癌變第三節(jié) 肝損害所

15、致的生物功能障礙 物質(zhì)代謝障礙 凝血功能障礙 免疫功能障礙第四節(jié) 化學(xué)性肝損傷的檢測與評價 肝損傷的體內(nèi)試驗(yàn)評價 肝損傷的體外試驗(yàn)評價第十八章 腎臟毒理學(xué)第一節(jié) 概述 腎臟那個是毒物的重要靶器官 引起腎毒性的化學(xué)物 腎臟對毒物的易感性第二節(jié) 腎臟結(jié)構(gòu)與功能的生物學(xué)基礎(chǔ) 腎小球的濾過功能 腎臟吸收和分泌 逆流放大系統(tǒng)和尿液濃縮機(jī)制 腎臟中外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化第三節(jié) 中毒性腎損傷的部位與類型 腎小球損傷 腎近曲小管損傷 亨利氏襻，遠(yuǎn)曲小管及集合管損傷 腎臟疾病分類第四節(jié) 腎臟的毒性作用機(jī)制 細(xì)胞死亡 活性中間代謝產(chǎn)物 細(xì)胞容積和離子內(nèi)穩(wěn)態(tài) 細(xì)胞骨架和細(xì)胞極性 鈣的內(nèi)穩(wěn)態(tài)第五節(jié) 腎損害的檢測和評價

16、整體實(shí)驗(yàn) 離體試驗(yàn)第六節(jié) 幾種常見的腎性毒物 汞 鎘 氯仿 四氟乙烯 溴化苯第十九章 心血管毒理學(xué) 第一節(jié) 概述 心血管毒理學(xué)概念 心血管毒性效應(yīng) 心血管疾病第二節(jié) 心血管毒物的毒性效應(yīng) 心血管毒物的來源及種類 心血管毒物對心臟的毒性作用 心血管毒物對血管的毒性作用第三節(jié) 心血管毒物的毒作用機(jī)制 心臟毒性的毒作用機(jī)制 血管毒性的毒作用機(jī)制第四節(jié) 心血管毒性的檢測與評價 心血管毒理學(xué)研究方法 心血管毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法 形態(tài)學(xué)和功能學(xué)檢測與評價第二十章 皮膚毒理學(xué)第一節(jié) 概述 皮膚作為毒物靶器官 皮膚的組織結(jié)構(gòu)和功能第二節(jié) 皮膚毒作用類型和機(jī)制 接觸性皮炎 光毒理學(xué) 痤瘡 色素異常 肉芽腫 蕁麻疹 中

17、毒性表皮溶解壞死 皮膚腫瘤第三節(jié) 皮膚毒理學(xué)研究方法和評價 皮膚黏膜刺激試驗(yàn) 皮膚致敏實(shí)驗(yàn) 光毒性和光敏試驗(yàn)第一節(jié) 外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn) 三 分布 1 外源化學(xué)物在組織器官中的貯存（如血漿蛋 白、 肝臟、腎臟、脂肪組織、骨骼） 2 特殊屏障（血腦屏障、胎盤屏障） 四 排泄 1 經(jīng)腎臟排泄 2 經(jīng)糞便排泄 3 經(jīng)肺排泄 4 其他途徑排泄第二節(jié) 外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化 生物轉(zhuǎn)化的意義 生物轉(zhuǎn)化酶 生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型 相反應(yīng) 氧化反應(yīng) 還原反應(yīng) 水解反應(yīng) 第一節(jié) 毒物的ADME過程與靶器官 二 從血液循環(huán)進(jìn)入靶部位 （二）妨礙毒物分布到靶部位的機(jī)制 1 血漿蛋白結(jié)合 2 專一化屏障 3 貯存部位的分布 4 與細(xì)胞內(nèi)結(jié)合蛋白結(jié)合 5 從細(xì)胞中排出