大容量注射劑生產(chǎn)工藝規(guī)程通則

1、*制藥廠生產(chǎn)工藝規(guī)程 文件編號(hào)： PP-ZJ-dz*-*題目: 大容量注射劑生產(chǎn)工藝規(guī)程通則編號(hào):PP-ZJ-dz*-*起草人:部門審核:QA審核：批準(zhǔn)人:發(fā)布日期:日 期:日 期:日 期：日 期:生效日期:分發(fā)部門：生產(chǎn)技術(shù)科、制劑車間取代：目 錄1 大容量注射劑生產(chǎn)區(qū)概況2 需要驗(yàn)證的關(guān)鍵工序及工藝驗(yàn)證3 工藝流程的實(shí)施4 操作過(guò)程及工藝條件5 技術(shù)安全、工藝衛(wèi)生及勞動(dòng)保護(hù)6 物料平衡及技經(jīng)指標(biāo)7 設(shè)備一覽表8 崗位定員9 附件（含設(shè)備操作、清潔規(guī)程）10變更記錄1 大容量注射劑生產(chǎn)區(qū)概況本生產(chǎn)區(qū)面積904，其中1萬(wàn)級(jí)凈化區(qū)域167，10萬(wàn)級(jí)凈化區(qū)域174。大容量注射劑車間采用10萬(wàn)級(jí)和1

2、萬(wàn)級(jí)（局部百級(jí)）空氣凈化潔凈級(jí)別，10萬(wàn)級(jí)區(qū)域設(shè)置緩沖、更衣、洗滌、潔具、稱量、配碳、濃配、洗瓶等，1萬(wàn)級(jí)區(qū)域設(shè)置緩沖、更衣更鞋、稀配、化驗(yàn)、灌裝、加塞、軋蓋、洗滌、存放、潔具等功能間，所有隔斷采用無(wú)粉塵產(chǎn)生的靜電噴涂彩鋼板，結(jié)合處采用圓角處理，不易產(chǎn)生積灰；人員經(jīng)過(guò)三次更衣和二次更鞋后進(jìn)入潔凈區(qū)操作，物料進(jìn)入潔凈區(qū)均采用傳遞窗或氣閘進(jìn)行傳遞，人流、物流的進(jìn)入相對(duì)分開，保證了潔凈區(qū)空氣潔凈度要求；生產(chǎn)設(shè)備均采用優(yōu)質(zhì)不銹鋼材料制造，采用洗瓶、灌裝、壓塞、軋蓋聯(lián)動(dòng)線生產(chǎn)，其中洗瓶出口、灌裝、加塞采用百級(jí)層流保護(hù)，滅菌器采用水浴式滅菌器。11 大容量注射劑生產(chǎn)工藝流程圖（見(jiàn)后頁(yè)）12 大容量注射劑生

3、產(chǎn)區(qū)工藝布局布置圖（見(jiàn)后頁(yè)）13 大容量注射劑生產(chǎn)區(qū)工藝設(shè)備布置圖（見(jiàn)后頁(yè)）14 大容量注射劑生產(chǎn)區(qū)送回風(fēng)口平面布置圖（見(jiàn)后頁(yè)）2 需要驗(yàn)證的關(guān)鍵工序及工藝驗(yàn)證項(xiàng)目名稱驗(yàn)證編號(hào)純化水系統(tǒng)驗(yàn)證VP-ZJ-gy003注射用水系統(tǒng)驗(yàn)證VP-ZJ-gy004氮?dú)庀到y(tǒng)驗(yàn)證方案及報(bào)告VP- ZJ-gy005制劑車間（液體）壓縮空氣系統(tǒng)驗(yàn)證VP-ZJ-gy006大容量注射劑車間空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證VP-ZJ-dz001大容量注射劑聯(lián)動(dòng)機(jī)驗(yàn)證VP-ZJ-dz002全自動(dòng)膠塞清洗機(jī)驗(yàn)證VP-ZJ-dz003大容量注射劑配料罐及管路系統(tǒng)驗(yàn)證VP-ZJ-dz004大容量注射劑過(guò)濾系統(tǒng)驗(yàn)證VP-ZJ-dz005PSMD2

4、000水浴式滅菌器驗(yàn)證VP-ZJ-dz006大容量注射劑生產(chǎn)工藝驗(yàn)證VP-ZJ-dz007大容量注射劑在線清洗驗(yàn)證方案VP-ZJ-dz008以上項(xiàng)目按驗(yàn)證文件規(guī)定，均已在規(guī)定周期內(nèi)進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證，驗(yàn)證方案及報(bào)告見(jiàn)相應(yīng)文件。大容量注射劑生產(chǎn)工藝流程圖原輔料輸液瓶飲用水二級(jí)反滲透濃配理瓶純化水過(guò)濾瓶外清洗過(guò)濾稀配檢驗(yàn)合格多效蒸餾粗濾注射用水超聲波洗瓶精濾丁基膠塞過(guò)濾自動(dòng)清洗機(jī) 壓塞 * 灌裝 *鋁蓋軋蓋貼簽裝箱全項(xiàng)檢驗(yàn)合格燈檢滅菌入庫(kù)待驗(yàn)標(biāo)簽紙箱成品出廠* 局部100級(jí)100000級(jí)區(qū)域10000級(jí)區(qū)域3工藝流程的實(shí)施31 批生產(chǎn)指令的簽發(fā)311 批生產(chǎn)指令由車間技術(shù)負(fù)責(zé)人根據(jù)生產(chǎn)計(jì)劃表起草，并依

5、據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程于生產(chǎn)前一個(gè)工作日制定。312 批生產(chǎn)指令應(yīng)經(jīng)QA質(zhì)監(jiān)員審核并簽字，由車間主任簽字批準(zhǔn)后生效。32 生產(chǎn)批記錄的發(fā)放321 除配制工序和包裝工序外，工序相應(yīng)的生產(chǎn)批記錄于生產(chǎn)當(dāng)日由車間工藝質(zhì)監(jiān)員發(fā)放給各工序負(fù)責(zé)人，并于工序結(jié)束當(dāng)日填寫完整返回車間工藝質(zhì)監(jiān)員處匯總。322 配制工序和包裝工序的生產(chǎn)批記錄于生產(chǎn)前一天由車間工藝質(zhì)監(jiān)員隨同批生產(chǎn)指令或批包裝指令一同發(fā)放，并于工序結(jié)束當(dāng)日填寫完整返回車間工藝質(zhì)監(jiān)員處匯總。323 所有生產(chǎn)工序必須按批生產(chǎn)（包裝）指令執(zhí)行。33 工藝用水的管理使用331 純化水、注射用水系統(tǒng)由工程設(shè)備科管理，制水工序制備而得。332 按照SMP-ZL-qa0

6、24，純化水每周生產(chǎn)第一個(gè)工作日由QA質(zhì)監(jiān)員取樣送QC檢驗(yàn)，注射用水在生產(chǎn)期間每天下午三點(diǎn)由QA質(zhì)監(jiān)員取樣送QC檢驗(yàn)， QC檢驗(yàn)合格后出具報(bào)告單由QA質(zhì)監(jiān)員交至車間工藝質(zhì)監(jiān)員。333 車間配料崗位投料前，確認(rèn)所用注射用水經(jīng)檢驗(yàn)符合規(guī)定，記錄使用注射用水的批號(hào)檢驗(yàn)報(bào)告單附批生產(chǎn)記錄中。334 車間在沒(méi)有收到工藝用水檢驗(yàn)報(bào)告單的情況下，不得進(jìn)行生產(chǎn)操作。34 各工序?。簦右挥[工 序取樣數(shù)取樣人參照文件接收部門配 制200mlQA質(zhì)監(jiān)員中間體檢驗(yàn)QC滅 菌12支/柜無(wú)菌檢查包 裝45瓶（盒）檢驗(yàn)、留樣QC、QA35 批包裝指令的簽發(fā)351 車間技術(shù)負(fù)責(zé)人在滅菌工序完成后對(duì)半成品數(shù)量、質(zhì)量等方面進(jìn)

7、行審核并對(duì)照生產(chǎn)工藝檢查已完成的工作是否按工藝執(zhí)行。352 車間技術(shù)負(fù)責(zé)人計(jì)算理論成品率和預(yù)計(jì)成品率后根據(jù)SMP-JS-016判定生產(chǎn)是否異常，如有異常按SMP-JS-012調(diào)查分析原因。353 批審查通過(guò)后車間技術(shù)負(fù)責(zé)人依據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程于包裝前一個(gè)工作日簽發(fā)批包裝指令。批包裝指令應(yīng)經(jīng)QA質(zhì)監(jiān)員審核并簽字，由車間主任簽字批準(zhǔn)后生效。36 批生產(chǎn)記錄在交由車間工藝質(zhì)監(jiān)員匯總后，車間技術(shù)負(fù)責(zé)人審核并簽名，要求在包裝完成的兩個(gè)工作日內(nèi)送質(zhì)監(jiān)科。4操作過(guò)程及工藝條件41 工藝用水 411 操作過(guò)程 4111 原水為符合國(guó)家飲用水的標(biāo)準(zhǔn)自來(lái)水。 4112 純化水由原水經(jīng)機(jī)械過(guò)濾活性炭過(guò)濾精濾（保安）一級(jí)

8、反滲透二級(jí)反滲透脫氣塔進(jìn)入貯罐紫外燈滅菌膜過(guò)濾各使用點(diǎn)。 4113 注射用水由純化水經(jīng)多效蒸餾水機(jī)經(jīng)過(guò)蒸餾而得。 412 工藝條件 4121 原水應(yīng)符合國(guó)家飲用水標(biāo)準(zhǔn)。 4122 原水的預(yù)處理的進(jìn)水流量應(yīng)8.6m3h。 4123 純化水的電導(dǎo)率應(yīng)2uscm，離子檢查符合«中國(guó)藥典»2000版二部“純化水”的標(biāo)準(zhǔn)。注射用水的電導(dǎo)率2uscm，離子檢查符合«中國(guó)藥典»2000版二部“注射用水”的標(biāo)準(zhǔn)。 42 配制工序 421 操作過(guò)程 4211 按批生產(chǎn)指令，開領(lǐng)料單由車間主任簽字后，憑領(lǐng)料單領(lǐng)取原輔料。 4212 根據(jù)原輔料檢驗(yàn)報(bào)告書，對(duì)原輔料的品名、批號(hào)

9、、生產(chǎn)廠家規(guī)程及數(shù)量核對(duì)，并分別稱（量）取所需原輔料，各不同品種的具體操作按“工藝規(guī)程各論”執(zhí)行。 4213 原輔料的計(jì)算、稱量、投料必須進(jìn)行復(fù)核，操作人、復(fù)核人均應(yīng)在原始記錄上簽名。 4214 過(guò)濾前及本批生產(chǎn)結(jié)束，濾芯均需要做氣泡點(diǎn)測(cè)試，應(yīng)符合SOP-ZJ-dz022規(guī)定。 4215 配料過(guò)程中，凡接觸藥液的配制容器、管道、用具等均需做特別處理。 4216 稱量時(shí)使用經(jīng)計(jì)量檢定合格，標(biāo)有在有效期內(nèi)的合格證的衡器，每次使用前應(yīng)檢查核對(duì)。422 工藝條件 4221 配制用注射用水應(yīng)符合«中國(guó)藥典»2000年版二部“注射用水標(biāo)準(zhǔn)”。4222 其余工藝條件按“工藝規(guī)程各論”執(zhí)行

10、。 4223 藥液從稀配到灌裝結(jié)束應(yīng)不超過(guò)4小時(shí)（特殊品種另定）。43 理瓶外洗工序431 操作過(guò)程按批生產(chǎn)指令領(lǐng)取輸液瓶并除去外包裝，在理瓶間經(jīng)理瓶轉(zhuǎn)盤送入外洗機(jī)，瓶身外表面清洗干凈后進(jìn)入潔凈區(qū)，具體操作見(jiàn)SOP-ZJ-dz002。 432 工藝條件4321 外洗機(jī)采用純化水進(jìn)行清洗，毛刷無(wú)斷裂、脫毛。 44 洗瓶工序441 操作過(guò)程輸送帶將外洗好的輸液瓶送至超聲波洗瓶機(jī)內(nèi)進(jìn)行清洗，具體操作見(jiàn)SOP-ZJ-dz006。442 工藝條件4421 純化水應(yīng)符合«中國(guó)藥典»2000年版二部標(biāo)準(zhǔn) 注射用水應(yīng)符合«中國(guó)藥典»2000年版二部標(biāo)準(zhǔn)4422 超聲波槽

11、水溫應(yīng)控制在4050；檢查超聲波強(qiáng)度2kw×2組（折合電流約9A/組），大于額定電流的80%屬正常，在線操作須每小時(shí)記錄一次。4423 注射用水壓力0.150.20Mpa，流量4m3/h。噴射管路壓力，表壓為0.100.15Mpa。4424 超聲波洗瓶出口處取潔凈輸液瓶用過(guò)濾注射用水蕩洗后進(jìn)行不溶性微粒監(jiān)測(cè)，要求10m以上的微粒不得過(guò)20粒/ml，25m以上的微粒不得過(guò)2粒/ml。45 膠塞清洗工序451 操作過(guò)程將已脫包的膠塞通過(guò)全自動(dòng)膠塞清洗機(jī)吸料裝置送入清洗機(jī)內(nèi)腔，設(shè)定清程序后開始清洗、硅化、滅菌及干燥。出料在百級(jí)層流罩下進(jìn)行。452 工藝條件4521 注射用水應(yīng)符合«

12、;中國(guó)藥典»2000年版二部標(biāo)準(zhǔn)。終端使用0.22m的聚醚砜濾芯過(guò)濾。4522 對(duì)硅化前最后沖洗水和清潔膠塞分別進(jìn)行不溶性微粒監(jiān)測(cè)，要求10m以上的微粒不得過(guò)20粒/ml，25m以上的微粒不得過(guò)2粒/ml。46 灌裝、壓塞工序461 操作過(guò)程4611 將已處理的灌裝機(jī)、閥門等安裝好，用0.22µm濾芯過(guò)濾的新鮮注射用水清洗，調(diào)試灌裝機(jī)，并校正裝量，并抽干注射用水。4612 接通藥液管道，將開始打出的適量藥液回入配制，重新過(guò)濾，并檢查澄明度合格后，開始灌裝；灌裝時(shí)每半小時(shí)抽檢裝量一次，灌裝容量可通過(guò)灌裝機(jī)上的藥液調(diào)節(jié)閥進(jìn)行流量調(diào)節(jié)達(dá)到要求裝量，并填寫在原始記錄上。4613 將

13、清潔無(wú)菌的膠塞倒入理塞斗，開振蕩器調(diào)節(jié)旋鈕使膠塞充滿送塞軌道。462 工藝條件4621 量筒檢測(cè)裝量，100ml產(chǎn)品理論裝量為102.0ml，在線控制在100.0103.0ml。4622 灌裝壓塞間內(nèi)的風(fēng)速，換氣次數(shù)，塵埃粒子，菌落數(shù)，溫度濕度按百級(jí)層流潔凈環(huán)境監(jiān)控制度執(zhí)行。4623 從傳送帶上取已軋蓋產(chǎn)品，進(jìn)行澄明度檢查（20瓶/次）和不容性微粒（1瓶/次）監(jiān)測(cè)，要求10m以上的微粒不得過(guò)20粒/ml，25m以上的微粒不得過(guò)2粒/ml。4624 已灌裝的半成品，應(yīng)在6小時(shí)內(nèi)滅菌。47 軋蓋工序471 操作過(guò)程篩選好蓋子裝入理蓋斗內(nèi)。檢查瓶口瓶蓋高度與軋蓋位置。開理蓋振蕩器調(diào)節(jié)旋鈕至所需要的量

14、充滿送蓋軌道。運(yùn)行中應(yīng)時(shí)刻注意絞龍與撥輪及軋頭軋刀運(yùn)轉(zhuǎn)情況。每半小時(shí)抽查一次軋蓋是否完好。472 工藝條件每半小時(shí)檢查軋蓋質(zhì)量，用三指擰法檢查軋蓋嚴(yán)密性，不能有歪蓋、松蓋及皺紋。48 滅菌工序481 操作過(guò)程4811 按批生產(chǎn)記錄，設(shè)定好溫度、時(shí)間等數(shù)據(jù)。4812 將軋蓋后的輸液產(chǎn)品根據(jù)產(chǎn)品流轉(zhuǎn)卡，核對(duì)品名、規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量正確后，送入滅菌柜中進(jìn)行滅菌，具體操作見(jiàn)SOP-ZJ-dz034。4813 同一批號(hào)需要多個(gè)滅菌柜次滅菌時(shí)，需由車間技術(shù)負(fù)責(zé)人編制亞批號(hào)，滅菌負(fù)責(zé)人填寫產(chǎn)品流轉(zhuǎn)卡對(duì)滅菌產(chǎn)品和未滅菌產(chǎn)品以及不同亞批號(hào)產(chǎn)品加以區(qū)分，并嚴(yán)格控制操作間的人員進(jìn)入。482 工藝條件 4821 按產(chǎn)品

15、“工藝規(guī)程各論”執(zhí)行。49 燈檢491 操作過(guò)程產(chǎn)品由卸瓶機(jī)輸送至工作臺(tái)面，并由轉(zhuǎn)盤將產(chǎn)品送上輸送帶，上燈檢臺(tái)燈檢。按衛(wèi)生部澄明度檢查細(xì)則和判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行燈檢，并燈檢合格產(chǎn)品由輸送帶送到下道工序。不同亞批號(hào)要分別燈檢，不得混淆。具體操作見(jiàn)SOP-ZJ-dz036。 492 工藝條件4921 按產(chǎn)品“工藝規(guī)程各論”執(zhí)行。410 貼簽、裝箱工序4101 操作過(guò)程41011 由燈檢輸送帶輸出的成品進(jìn)入到貼簽工段。并由質(zhì)監(jiān)員檢查該產(chǎn)品名稱、規(guī)格以及批號(hào)有效期的瓶貼，放置其設(shè)備上。再由氣缸用正負(fù)壓縮空氣將瓶貼貼在輸液瓶上。41012 根據(jù)批包裝指令領(lǐng)取包裝材料，由質(zhì)監(jiān)員核對(duì)裝箱單、拼箱單等內(nèi)容。在無(wú)誤的情

16、況下進(jìn)行封箱入庫(kù)。41013 不同亞批號(hào)要分別貼簽和包裝，拼箱要有拼箱單。 4102 工藝條件41021 按產(chǎn)品“工藝規(guī)程各論”執(zhí)行。5技術(shù)安全、工藝衛(wèi)生及勞動(dòng)保護(hù)51 技術(shù)安全511 操作人員操作時(shí)應(yīng)按規(guī)定穿戴好勞保用品，并嚴(yán)格按設(shè)備操作規(guī)程進(jìn)行操作，做到人離、關(guān)機(jī)、關(guān)水、關(guān)電。 512 灌裝應(yīng)嚴(yán)格控制氮?dú)獾膲毫?，操作完及時(shí)關(guān)閉氮?dú)忾_關(guān)及一切電源開關(guān)。 513 包裝材料嚴(yán)格防火措施。514 相關(guān)崗位應(yīng)防酸、堿等化學(xué)試劑損傷。52 工藝衛(wèi)生 521 洗瓶、濃配、稀配、灌裝壓塞區(qū)域的風(fēng)速、換氣次數(shù)、塵埃粒子、菌落數(shù)、溫濕度按“潔凈環(huán)境監(jiān)控制度”執(zhí)行。 522 各工序執(zhí)行廠房、設(shè)備的清潔規(guī)程和清場(chǎng)

17、管理制度。523 操作人員按規(guī)定穿戴好工作衣、帽，一萬(wàn)級(jí)、局部百級(jí)區(qū)域需戴好口罩。53 勞動(dòng)保護(hù)531 產(chǎn)生粉塵的房間（如稱量間）在操作過(guò)程中，應(yīng)開啟除塵罩。 532 使用注射用水、烘箱時(shí)要注意安全，以防燙傷。 533 除國(guó)家有關(guān)勞保規(guī)定外，本生產(chǎn)線無(wú)特殊勞保要求。6物料平衡及技經(jīng)指標(biāo)參 數(shù)單位技經(jīng)指標(biāo)a 計(jì)劃配制量b 上批回收藥液量c 理論裝量d 輸液瓶實(shí)耗數(shù)e 理瓶破損瓶數(shù)f 滅菌半成品數(shù)g 滅菌取樣數(shù)h 燈檢剔除品數(shù)i 成品入庫(kù)數(shù)j 留樣量k 本批剩余藥液mlmlml瓶瓶瓶瓶瓶瓶瓶ml1 灌軋半成品收率= c·f/（a+b-k）×100%2 燈檢合格率=（i+j）/（

18、h+i+j）×100%3 輸液瓶利用率=（i+h）/（d+e）×100%4 總平衡率=（g+h+i+j）·c+k/（a+b）×100%5 成品率= i·c/（a+b-k）×100%7設(shè)備一覽表序號(hào)設(shè)備名稱規(guī)格型號(hào)生產(chǎn)能力數(shù)量生產(chǎn)廠家1純化水制備系統(tǒng)二級(jí)RO6.0噸/h1太倉(cāng)華辰凈化設(shè)備有限公司2多效蒸餾水機(jī)NLD2000-52.0噸/h1淄博華周制藥設(shè)備有限公司3搪玻璃濃配料系統(tǒng)500L1蘇州法德爾搪瓷玻璃設(shè)備有限公司4不銹鋼稀配料系統(tǒng)2000L1常熟市科慧生物制藥設(shè)備廠5搪玻璃稀配料系統(tǒng)2000L1蘇州法德爾搪瓷玻璃設(shè)備有限公司6大輸液聯(lián)動(dòng)機(jī)組BSY50/100-120A20-120瓶/min1湖南千山制藥機(jī)械股份有限公司7自動(dòng)上瓶機(jī)SP30/10060-120瓶/min1湖南千山制藥機(jī)械股份有限公司8水浴式滅菌器PSMD20006500瓶(100ml)2山東新華醫(yī)療器械股份有限公司9自動(dòng)卸瓶機(jī)XP30/10060-120瓶/min1湖南千山制藥機(jī)械股份有限公司10全自動(dòng)膠塞清洗機(jī)JQT-1501萬(wàn)只/Ø32×121連云港千櫻醫(yī)療設(shè)備有限公司11直線式貼標(biāo)簽機(jī)TNZ1209000瓶/h1