高密度脂蛋白與糖尿病——EASD2014新視點(diǎn)

1、高密度脂蛋白與糖尿病EASD2014新視點(diǎn)2014年10月29日17:15來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報作者：南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 周紅文高密度脂蛋白（HDL）是公認(rèn)的心血管保護(hù)因素，大量研究證實(shí)HDL水平降低與發(fā)生糖尿病、肥胖及代謝綜合征相關(guān)。在2014 年歐洲糖尿病研究學(xué)會年會（EASD2014）上，來自澳大利亞新南威爾士大學(xué)的賴伊（Kerry-Anne Rye）教授就“HDL與胰島素分泌之間的交叉（cross-talk）”作了精彩演講。另外，瑞士蘇黎世大學(xué)的蘭德梅塞（Ulf Landmesser）教授闡述了糖尿病背景下的HDL功能障礙以及HDL對血管的保護(hù)作用。以下內(nèi)容來自兩位教授在大會上的精

2、彩報告。HDL促進(jìn)胰島素分泌及其機(jī)制HDL根據(jù)其載脂蛋白（apo）不同可以分為兩種，即apoA- HDL 和apoA- HDL；根據(jù)顆粒大小不同由大到小分為HDL2b、HDL2a、HDL3a、HDL3b及HDL3c；根據(jù)形狀（脂質(zhì)含量）不同分為新生的盤狀HDL及成熟的球狀HDL（圖）。Rye教授首先介紹了2009年發(fā)表在循環(huán)（Circulation）雜志上的一項(xiàng)關(guān)于HDL與血糖代謝關(guān)系的臨床試驗(yàn)。該研究顯示，受試者接受重組HDL（rHDL）注射后，與安慰劑組相比血糖水平下降，胰島素分泌增加并且穩(wěn)態(tài)模型胰島細(xì)胞功能（HOMA-）得到改善。另外，目前升高HDL水平的治療方法在對抗動脈粥樣硬化方面受

3、到極大關(guān)注，膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）抑制劑是近年來升高HDL水平最有效的藥物。Rye教授由此提出一個關(guān)鍵問題：使用CETP抑制劑后HDL-C水平的升高能否改善2型糖尿病患者的血糖控制水平？他們分析了ILLUMINATE研究數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，在隨訪1、3、6、12個月的評估中，2型糖尿病患者使用CETP抑制劑torcetrapib后，HDL-C水平升高、血糖水平和糖化血紅蛋白（HbA1c）水平下降均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時高胰島素血癥獲得改善、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗（HOMA-IR）較對照組下降，提示胰島素抵抗程度減輕。為揭示上述現(xiàn)象背后的機(jī)制，Rye教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組對此進(jìn)行深入研究。已知apoA-和ap

4、oA-是HDL中主要的兩種載脂蛋白。研究組對小鼠胰島素瘤細(xì)胞Min6以及小鼠體外分離胰島進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在基礎(chǔ)狀態(tài)以及糖刺激狀態(tài)下，給予生理濃度量的apoA-和apoA-均能刺激胰島素分泌，并且呈現(xiàn)出時間梯度及濃度梯度依賴性。有意思的是，胰島細(xì)胞長期暴露于含有apoA-和apoA-的環(huán)境后，胰島素mRNA水平增加，但沒有觀察到細(xì)胞凋亡增加，提示這種促進(jìn)胰島素分泌的作用可能長期維持，不會導(dǎo)致胰島素貯存庫中胰島素耗竭。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，由乏脂載脂蛋白A-（lipid-poor apoA-）介導(dǎo)的胰島素分泌增加主要依賴于ATP結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運(yùn)體A1（ABCA1）和清道夫受體B1（SR-B1）的作用；而盤

5、狀rHDL促進(jìn)胰島素分泌作用與ATP結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運(yùn)體G1（ABCG1）有關(guān)。既往研究已證實(shí)，ABCA1負(fù)責(zé)將細(xì)胞膜上的膽固醇向乏脂或無脂載脂蛋白A-（lipid free apoA-）轉(zhuǎn)運(yùn)，能夠維持小鼠的胰島素分泌以及葡萄糖耐量。與ABCA1不同，ABCG1負(fù)責(zé)膽固醇向富含脂質(zhì)的apo流出，而不是流向無脂apo。既往在大鼠胰島素瘤細(xì)胞系Ins-1E中發(fā)現(xiàn)apoA-可通過清除細(xì)胞內(nèi)過多的膽固醇而增加胰島素分泌。然而，Rye教授研究組的研究發(fā)現(xiàn)，盤狀（A-）rHDL與盤狀（A-）rHDL在刺激胰島素分泌的同時，不能作為膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的有效受體，即apoA-和apoA-作用后細(xì)胞內(nèi)包括酯化與非酯化在內(nèi)的膽

6、固醇水平?jīng)]有明顯差異。他們由此提出假設(shè)：apoA-和apoA-促進(jìn)胰島素分泌的作用，可能涉及細(xì)胞內(nèi)信號通路的改變。在最近發(fā)表的研究中，他們通過嚴(yán)密設(shè)計(jì)，證實(shí)了apoA-增加細(xì)胞胰島素分泌是通過G蛋白-環(huán)腺苷酸-蛋白激酶A（cAMP-PKA） -FoxO1信號通路作用的，apoA-還能增加細(xì)胞存活相關(guān)基因Pdx1的表達(dá)，從而增加胰島素基因表達(dá)、增加胰島素生成。重視糖尿病患者伴有的HDL功能障礙即便是在低密度脂蛋白（LDL）水平低的情況下，HDL水平下降仍然伴隨心血管病發(fā)生風(fēng)險升高。然而在升高HDL水平治療方法倍受關(guān)注的同時，HDL在體內(nèi)發(fā)揮的生物學(xué)作用也被發(fā)現(xiàn)存在個體差異性。Landmesser

7、教授主要從事心血管病研究，近來他把目光投向了糖尿病這一心血管病的等危癥。此次他的報告主要圍繞HDL對血管的保護(hù)作用展開。Landmesser教授介紹，既往研究表明，HDL對血管內(nèi)皮發(fā)揮保護(hù)作用主要通過以下環(huán)節(jié)實(shí)現(xiàn)：刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮保護(hù)內(nèi)皮功能；促進(jìn)內(nèi)皮調(diào)節(jié)的血管收縮、舒張運(yùn)動；發(fā)揮抗氧化作用；促進(jìn)內(nèi)皮前體細(xì)胞介導(dǎo)的內(nèi)皮修復(fù)。Landmesser教授領(lǐng)銜的研究小組發(fā)現(xiàn)，與正常健康人群相比，從2型糖尿病或代謝綜合征患者體內(nèi)分離獲得的HDL對血管內(nèi)皮的保護(hù)作用下降，即意味著這些人群的HDL發(fā)生了功能障礙。具體功能障礙主要表現(xiàn)為HDL與血管內(nèi)皮結(jié)合能力下降、HDL拮抗氧化LDL（ox-LDL）

8、損傷血管舒張功能的能力下降，以及前述四方面保護(hù)作用減弱甚至消失，其中最重要的環(huán)節(jié)是2型糖尿病患者的HDL失去了直接刺激內(nèi)皮細(xì)胞、產(chǎn)生一氧化氮的能力。結(jié)合目前藥物升高HDL水平的效果存在異質(zhì)性，研究者由此得出結(jié)論：藥物升高HDL水平時需要評估能否恢復(fù)HDL對血管的保護(hù)功能。另外需要注意的是，在Landmesser教授的研究中，納入的2型糖尿病患者同時接受他汀類藥物治療，這意味著他汀類藥物不足以改善2型糖尿病患者的HDL功能障礙。這與安塞爾（Ansell）等的研究結(jié)果一致，即他汀類藥物雖然能夠減輕冠心病患者功能異常HDL的促炎癥作用，但不能使HDL的功能恢復(fù)到與健康人體內(nèi)相當(dāng)?shù)目寡谞顟B(tài)。在動物實(shí)驗(yàn)中觀察到靶向升高HDL膽固醇水平并不能減少動脈粥樣硬化的發(fā)生， Landmesser教授認(rèn)為，雖然低水平HDL確實(shí)與心血管風(fēng)險升高相關(guān)，但通過單純升高HDL膽固醇水平似乎并不能發(fā)揮HDL對血管的保護(hù)作用，需要更多的臨床試驗(yàn)來證實(shí)哪種升高HDL的治療方案能夠使HDL發(fā)揮血管保護(hù)作用。作者評述：Rye教授研究組的工作為我們理解升高apoA-和HDL水平能夠改善2型糖尿病及代謝綜合征患者血糖控制水平提供了機(jī)制層面的新證據(jù)。但是，一些非常有意義的問題仍值得我們進(jìn)一步探討，例如apoA-I可介導(dǎo)許多細(xì)胞的膽固醇外流，為何在細(xì)胞卻是通過信號通路發(fā)揮作