協(xié)同刺激分子B7-H1和B7-H3在乳腺癌中的表達(dá)及其臨床意義

1、協(xié)同刺激分子B7-H1和B7-H3在乳腺癌中的表達(dá)及其臨床意義高遠(yuǎn) , 陶敏（蘇州大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院 腫瘤科）摘要：目的 檢測(cè)協(xié)同刺激分子B7-H1、B7-H3分子在乳腺癌組織中表達(dá)，探討其與乳腺癌患者臨床病理特征之間的關(guān)系。方法 收集乳腺癌手術(shù)切除的組織59例，統(tǒng)計(jì)患者的病理資料及生存時(shí)間；通過免疫組織化學(xué)染色方法，分析B7-H1、B7-H3分子在乳腺癌組織中的表達(dá)，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析其表達(dá)的意義。結(jié)果 B7-H1、B7-H3分子異常高表達(dá)在乳腺癌細(xì)胞上，主要表達(dá)在胞漿及胞膜。B7-H1陽性表達(dá)率47.45%，B7-H3陽性表達(dá)率57.62%。正常組織不表達(dá)或低表達(dá)B7-H1、B7-H3分子。乳腺

2、癌組織中B7-H1分子的表達(dá)和B7-H3分子的表達(dá)呈顯著正相關(guān)。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，B7-H1在乳腺癌組織中的表達(dá)水平與腫瘤Her-2/neu表達(dá)相關(guān)（P<0.01）, 而與其它臨床參數(shù)無關(guān)；B7-H3在乳腺癌組織中的表達(dá)水平與患者的腫瘤分期相關(guān)（P<0.05）, 而與其它臨床參數(shù)無關(guān)。B7-H1、B7-H3在乳腺癌組織中的表達(dá)水平和浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞的數(shù)量之間關(guān)系無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。生存分析顯示，B7-H1分子在乳腺癌中的表達(dá)與患者預(yù)后無關(guān)，而B7-H3分子的表達(dá)與患者的預(yù)后密切負(fù)相關(guān)。聯(lián)合兩個(gè)分子的表達(dá)分析顯示，B7-H1/ B7-H3雙陽性與雙陰性與患者的生存時(shí)間密相關(guān)，B7-H1、B

3、7-H3雙陽性患者的生存時(shí)間短于雙陰性或單陰性患者，雙陰性患者生存時(shí)間最長(zhǎng)。結(jié)論 協(xié)同刺激分子B7-H1、B7-H3分子在乳腺癌組織異常表達(dá)，其表達(dá)和臨床病理特征相關(guān)，表明其參與了腫瘤的進(jìn)展；這兩分子的表達(dá)正相關(guān)，且聯(lián)合兩分子的表達(dá)與患者生存時(shí)間密切相關(guān)，提示檢測(cè)這兩分子對(duì)乳腺癌的預(yù)后判斷有重要的意義，可作為相應(yīng)的生物指標(biāo)應(yīng)用。關(guān)鍵詞：乳腺癌；協(xié)同刺激分子；B7-H1；B7-H3；共表達(dá)中圖分類號(hào)：R394.8 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：AThe Clinical Significance of Costimulatory Molecules B7-H1 and B7-H3 in Breast Cancer

4、 and The Effects on Biological Behavior of Breast Tumor CellsGao Yuan Tao MinAbstract：Object To investigate the costimulatory molecule B7-H1 and B7-H3 expression in human breast cancer and to analyze the clinical significance . Methods：With the collection of 59 cases of breast cancer tissus from the

5、 surgery with the detailed clinical parameters, using IHC assay to detect the B7-H1 and B7-H3 expression. The clinical significances were figured by statistic software. Resuls：The results indicated that B7-H1 and B7-H3 were overexpressed in breast cancer cells, in cytoplasm and membrane. B7-H1 was e

6、xpressed in 47.45% of cases and B7-H3 in 57.62% of cases. The B7-H1 expression was positively correlated to B7-H3 expression in breast cancer tissues. The statistic analysis showed that B7-H1 expression was related to Her-2/neu expression but unrelated to other clinical parameters.B7-H3 expression w

7、as related to patients tumor stage but unrelated to other factors. Both B7-H1 and B7-H3 expression show no relevance to the T cell infiltrating in tumor rissues. The survival analysis showed that B7-H3 expression was negatively correlated to patients survival time but B7-H1; combination of B7-H1 and

8、 B7-H3 expression was significantly correlated to the survival time , patient with B7-H1 and B7-H3 double positive tissue showed the shortest survival time,while the double negative patient show the longest survival time. Conclusion：These data indicated that the co-expression of B7-H1 and B7-H3 were

9、 involved in the progression of breast cancer, these two molecules expression was positively related and the combination of them is of significant clinical value for the diagnosis and prognosis of breast cancer.Key Words:breast cancer; costimulatory molecule; B7-H1;B7-H3; co-expression乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤

10、之一，全世界每年約有120萬婦女患乳腺癌，50萬人死于乳腺癌，其發(fā)病率逐年上升，目前國(guó)內(nèi)約有47萬患者，在一些城市已成為婦女惡性腫瘤發(fā)病的首位，成為婦女健康的最大威脅1 目前，手術(shù)治療、放療、化療和免疫治療等治療模式已廣泛應(yīng)用于乳腺癌的臨床治療，使患者生存率得到一定程度的提高，但仍不甚理想。腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)往往是造成乳腺癌患者死亡的主要原因，而患者機(jī)體免疫系統(tǒng)功能缺陷抑或?qū)δ[瘤抗原缺乏反應(yīng)又是其中的關(guān)鍵因素23。因此，監(jiān)測(cè)乳腺癌患者機(jī)體免疫功能狀態(tài)的變化、探討抗腫瘤免疫效應(yīng)發(fā)揮的程度以及分析腫瘤微環(huán)境中影響抗腫瘤免疫的諸多因素，對(duì)改善患者術(shù)后預(yù)后具有重要的指導(dǎo)意義。B7-H1、B7-H3

11、是相繼發(fā)現(xiàn)的兩個(gè)B7家族新成員，B7-H1與表達(dá)在活化T細(xì)胞的受體相互作用，介導(dǎo)負(fù)性信號(hào)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化和增殖；B7-H3的受體尚未得到鑒定，其對(duì)T細(xì)胞的活化增殖的調(diào)節(jié)也未有定論。因此，我們采用免疫組織化學(xué)方法，分別檢測(cè)B7-H1和B7-H3在乳腺癌中的表達(dá)水平，并分析它們與臨床病理特征及T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)程度的關(guān)系，同時(shí)研究它們的共表達(dá)對(duì)乳腺癌診斷和預(yù)后的意義，分析兩分子之間的協(xié)同關(guān)系，以期為乳腺癌的診斷和預(yù)后新的生物指標(biāo)的開發(fā)提供新的思路和依據(jù)。1. 主要試劑與材料1.1 試劑免疫組織化學(xué)所用一抗：B7-H1、B7-H3單克隆抗體由蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)生物技術(shù)研究所制備（使用終濃度為10g/ml）,

12、CD3單克隆抗體（即用型，福州邁新生物技術(shù)有限公司,以下簡(jiǎn)稱福州邁新）；免疫組織化學(xué)所用二抗：HRP標(biāo)記鼠/兔通用型二抗（即用型，福州邁新）。免疫組織化學(xué)常用試劑：PBS緩沖液粉劑（PBS-0060, 福州邁新）, 檸檬酸抗原修復(fù)液（MVS-0066, 福州邁新）, EDTA抗原修復(fù)液（MVS-0071, 福州邁新），BSA（Gene-tech, Co. Ltd.），蘇木素體細(xì)胞快速染色液（XTS-1090, 福州邁新）, 1%鹽酸-酒精分化液（自行配制），DAB顯色劑（Dako, Glostrup, Denmark）, 封片用中性樹膠（DAB-0033, 福州邁新），3%H2O2溶液（河北健

13、寧醫(yī)藥）。1.2 病例隨機(jī)選取2002年至2005年在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院普通外科接受手術(shù)治療的女性乳腺癌患者，術(shù)后均經(jīng)病理診斷，確認(rèn)為浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。剔除伴有出血、壞死嚴(yán)重或蠟塊片小連續(xù)切片易漏掉病變組織影響免疫組化結(jié)果病例后，共收集59例浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌乳腺癌組織，患者年齡3485歲，中位年齡51歲。臨床病理分期根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（AJCC2002）：期14例，期35例，其中 a19例，b16例， -期10例。 所有患者術(shù)前均未接受化療及放療，患者臨床、病理資料俱全，使用查閱病史、電話隨訪及查閱派出所戶籍登記檔案進(jìn)行隨訪，隨訪起始時(shí)間為接受病理確認(rèn)為乳腺癌日期，隨訪截至日期為2009年12月20

14、日，所有死亡病例均排除腫瘤外的死亡原因。手術(shù)切除的腫瘤組織由蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科經(jīng)過福爾馬林固定、石蠟包埋，制成蠟塊后備用。同時(shí)選取相應(yīng)癌旁正常組織作為對(duì)照。采用已確認(rèn)B7-H1、B7-H3免疫組化染色陽性的乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織分別作為上述兩種抗體免疫組化染色的陽性對(duì)照組織，采用扁桃體組織作為CD3抗體免疫組化染色的陽性對(duì)照組織，以PBS代替一抗作為陰性對(duì)照。1.3 主要儀器設(shè)備全自動(dòng)封閉式脫水機(jī)（TSJ-Q, 常州中威電子）, 輪轉(zhuǎn)切片機(jī)（RM2135, 萊卡），全自動(dòng)多功能染色機(jī)（ST5020, 萊卡），全自動(dòng)封片機(jī)（CV5030, 萊卡），病理組織漂烘儀（PHY-III, 常州中威

15、電子），組織包埋機(jī)（Shandon Histocentre 3, Thermo），病理組織包埋冷凍臺(tái)（BMJ-III，常州中威電子）。2. 實(shí)驗(yàn)方法2.1 免疫組織化學(xué)染色56烤片2h后，將切片標(biāo)本進(jìn)行脫蠟及梯度酒精中進(jìn)行水化（二甲苯I 10min，二甲苯II 10min，二甲苯III 10min，100%無水乙醇I 3min，100%無水乙醇II 3min，95%乙醇I 3min，95%乙醇II 3min，75%乙醇3min）。處理后的切片在自來水下沖洗10min，再經(jīng)蒸餾水浸洗5min后，通過電飯煲水浴加熱處理30分鐘，對(duì)標(biāo)本進(jìn)行抗原修復(fù)（其中B7-H1, CD3采用檸檬酸緩沖液進(jìn)行抗原修

16、復(fù)，B7-H3采用EDTA緩沖液進(jìn)行抗原修復(fù)），熱修復(fù)完畢后讓其自然冷卻，再在自來水下沖洗5min，在蒸餾水中浸洗5min，3%H2O2溶液封閉內(nèi)源性過氧化物酶，于室溫孵育20min，蒸餾水洗滌后，5%BSA封閉非特異性結(jié)合位點(diǎn)，于室溫孵育15min。PBS沖洗三次，每次5分鐘，然后分別加入一抗，于4ºC冰箱放置過夜。取出切片，PBS沖洗三次，每次5分鐘，加入HRP標(biāo)記兔/鼠通用型二抗，37ºC溫箱（或者室溫下）孵育30min，PBS沖洗三次，每次5分鐘，洗去多余二抗，用DAB顯色劑顯色，切片經(jīng)蘇木素復(fù)染，1%鹽酸-酒精分化，梯度乙醇中脫水（75%乙醇3min，95%乙醇I

17、 3min，95%乙醇II 3min，100%無水乙醇I 3min，100%無水乙醇II 3min）后，吹風(fēng)機(jī)吹干無水乙醇，中性樹脂封片。2.2 免疫組織化學(xué)染色結(jié)果評(píng)估2.2.1 B7-H1、B7-H3免疫組化染色結(jié)果評(píng)估按照切片中著色的腫瘤細(xì)胞所占百分比評(píng)分如下，0，無腫瘤細(xì)胞著色；1，1%30%腫瘤細(xì)胞著色；2，30%60%腫瘤細(xì)胞著色；3，>60%腫瘤細(xì)胞著色，并適當(dāng)結(jié)合免疫組化染色強(qiáng)度10。評(píng)分為0和1的病例歸為低表達(dá)組，評(píng)分為2和3的病例歸為高表達(dá)組。2.2.2 CD3標(biāo)記浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞的計(jì)數(shù)首先在低倍鏡（x40）下區(qū)分癌灶部位和腫瘤間質(zhì)部位。對(duì)于癌灶部位的浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，先在

18、低倍鏡（x40）下選取5個(gè)浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞最為豐富的區(qū)域，然后在標(biāo)準(zhǔn)鏡（HPF, x200）下進(jìn)行計(jì)數(shù)，取這5個(gè)視野的均值作為癌灶部位浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的數(shù)量，浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞數(shù)量60/HPF定義為低度浸潤(rùn)，浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞數(shù)量>60/HPF定義為高度浸潤(rùn)；對(duì)于腫瘤間質(zhì)部位的浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，按照如下標(biāo)準(zhǔn)：0，無浸潤(rùn)；1，低度浸潤(rùn)；2，中度浸潤(rùn)；3，強(qiáng)度浸潤(rùn)這四個(gè)等級(jí)進(jìn)行區(qū)分，其中0和1歸為低度浸潤(rùn)，2和3歸為高度浸潤(rùn)11-13。以上評(píng)分工作由兩位病理醫(yī)師獨(dú)立完成，取兩者評(píng)分均值納入統(tǒng)計(jì)分析。2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理將調(diào)查數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)檢測(cè)數(shù)據(jù)雙遍錄入Epidata3.0數(shù)據(jù)庫中，經(jīng)雙遍核查后，轉(zhuǎn)成SARS 9.12統(tǒng)

19、計(jì)軟件包進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，采用兩樣本均數(shù)t檢驗(yàn)，組間比較采用2檢驗(yàn)，多組間率的趨勢(shì)采用Cochran-Armitage test趨勢(shì)檢驗(yàn)，相關(guān)性檢驗(yàn)采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析。生存資料分析采用Kaplan-Meier法及l(fā)og-rank檢驗(yàn)。3. 結(jié)果3.1 B7-H1和B7-H3分子在乳腺癌組織中異常高表達(dá)免疫組織化學(xué)分析顯示，B7-H1和 B7-H3（圖1）主要表達(dá)在腫瘤細(xì)胞的胞漿及胞膜。正常組織不表達(dá)或低表達(dá)B7-H1、B7-H3分子。根據(jù)評(píng)分結(jié)果，所有59例樣本可分為：B7-H1低表達(dá)，31例，B7-H1高表達(dá)，28例，B7-H1高表達(dá)47.45

20、%；B7-H3低表達(dá)，25例；B7-H3高表達(dá)，34例，B7-H3高表達(dá)57.62%。乳腺癌組織較正常組織均高表達(dá)B7-H1、B7-H3分子（P<0.05）(圖2)。3.2 B7-H1分子和B7-H3分子在乳腺癌中正相關(guān)共表達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析免疫組化染色結(jié)果顯示，在59例乳腺癌組織中，B7-H1分子的表達(dá)和B7-H3分子的表達(dá)呈顯著正相關(guān)（P<0.01）（圖3）。3.3 B7-H1分子和B7-H3分子在乳腺癌組織中的表達(dá)水平和患者臨床病理參數(shù)的關(guān)系統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，B7-H1在乳腺癌組織中的表達(dá)水平與腫瘤Her-2/neu表達(dá)相關(guān)（P<0.05）, Her-2/neu陽性患者B7-H

21、1較陰性患者高表達(dá)，而與其它臨床參數(shù)無關(guān)；B7-H3在乳腺癌組織中的表達(dá)水平與患者的腫瘤分期相關(guān)（P<0.05）, 隨著腫瘤的進(jìn)展B7-H3分子高表達(dá)例數(shù)增加，而與其它臨床參數(shù)無關(guān)（表1）。3.4 B7-H1和B7-H3分子在乳腺癌組織中的表達(dá)水平和浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞數(shù)量的關(guān)系統(tǒng)計(jì)分析顯示，B7-H1在乳腺癌組織中的表達(dá)水平和浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞的數(shù)量之間關(guān)系無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B7-H3在乳腺癌組織中的表達(dá)水平和浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞的數(shù)量亦無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。3.5 B7-H1分子和B7-H3分子在乳腺癌中的表達(dá)和患者預(yù)后之間的關(guān)系生存分析顯示，B7-H1分子在乳腺癌中的表達(dá)與患者預(yù)后的關(guān)系無顯著

22、統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但B7-H1低表達(dá)患者其生存率曲線高于B7-H1高表達(dá)患者，顯示了B7-H1表達(dá)與患者預(yù)后負(fù)相關(guān)的趨勢(shì)；而B7-H3分子的表達(dá)與患者的預(yù)后密切負(fù)相關(guān)，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合兩個(gè)分子的表達(dá)分析顯示，B7-H1/B7-H3雙陽性與雙陰性與患者的生存時(shí)間密相關(guān)，B7-H1B7-H3雙陽性患者的生存時(shí)間短于雙陰性或單陰性患者，雙陰性患者生存時(shí)間最長(zhǎng)（圖4）。表1. B7-H1和B7-H3在乳腺癌中的表達(dá)及其與臨床病理參數(shù)的關(guān)系臨 床病理參數(shù)例數(shù)B7-H1B7-H3 低表達(dá)高表達(dá)P 低表達(dá)高表達(dá)P年齡51321517>0.051319>0.05>512716111215腫瘤

23、大小(cm)2.5361620>0.051620>0.05>2.523158914淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無311615>0.051516>0.05有2815131018病理分期I1486>0.05104<0.05IIa19109811IIb1697313III-IV105546ER陰性231310>0.05815>0.05陽性3621151719PR陰性271116>0.051017>0.05陽性3220121517Her2/neu陰性281810<0.051315>0.05陽性3113181219P53陰性371918>

24、0.051918>0.05陽性221210616注：*P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。圖1 B7-H1和B7-H3分子在乳腺癌組織的表達(dá)圖中乳腺癌組織中褐色顆粒為B7-H1、B7-H3陽性染色，可見染色呈現(xiàn)在細(xì)胞膜及胞漿中，細(xì)胞核染色呈藍(lán)色。圖2 乳腺癌組織及正常組織表達(dá)B7-H1和B7-H3分子圖3 B7-H1和B7-H3在乳腺癌組織中表達(dá)的關(guān)系Speraman等級(jí)相關(guān)分析顯示，乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌組織中B7-H1和B7-H3表達(dá)水平呈正相關(guān)(P=0.009)。表2. B7-H1和B7-H3在乳腺癌中的表達(dá)與浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞的關(guān)系CD3+T細(xì)胞例數(shù)B7-H1表達(dá)B7-H3表達(dá)低高P值低

25、高P值腫瘤基質(zhì)低度浸潤(rùn)3315180.16712210.216高度浸潤(rùn)2616101313腫瘤中心低度浸潤(rùn)3319140.27117160.090高度浸潤(rùn)261214818Total5931282534B7-H1在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中的表達(dá)與CD3+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)程度的關(guān)系(P>0.05)；B7-H3在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中的表達(dá)與CD3+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)程度的關(guān)系(P>0.05)；圖4 B7-H1和B7-H3在乳腺癌中的表達(dá)與患者生存時(shí)間的關(guān)系A(chǔ)，B7-H1在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中的表達(dá)與患者預(yù)后的關(guān)系(P>0.05)；B，B7-H3在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中的表達(dá)與患者預(yù)后的關(guān)系(P<

26、;0.05)。C, B7-H1和B7-H3聯(lián)合分析與患者預(yù)后的關(guān)系(Both negative VS both positive ：P<0.05;Both negative VS B7-H1+B7-H3-：P<0.05;Both negative VS B7-H1-B7-H3+：P<0.05; Both positive VS B7-H1+B7-H3-：P<0.05;Both positive VS B7-H1-B7-H3+：P<0.05;4. 討論Ghebeh4等發(fā)現(xiàn)，PD-L1在乳腺癌腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)水平和腫瘤的組織學(xué)分型、雌激素受體及孕酮受體表達(dá)水平顯著相關(guān)

27、。通過冰凍切片免疫組化雙標(biāo)記法，Ghebeh5等進(jìn)一步證實(shí)，乳腺癌組織中PD-L1 T細(xì)胞和Foxp3 Treg 在數(shù)量上呈顯著正相關(guān)，并且Foxp3 Treg、PD-L1 T細(xì)胞及PD-1 T細(xì)胞在乳腺癌中的浸潤(rùn)程度同時(shí)與患者的組織學(xué)分型、孕酮受體表達(dá)水平顯著相關(guān)，這一結(jié)果提示諸多負(fù)性調(diào)控的TILs在腫瘤中的浸潤(rùn)，在相當(dāng)程度上弱化了腫瘤細(xì)胞的免疫原性，因此，PD-1/PD-L1信號(hào)可作為乳腺癌免疫治療的潛在分子靶標(biāo)。Hamanishi等6在卵巢癌中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)水平和CD8+T的浸潤(rùn)程度負(fù)相關(guān)，且PD-L1表達(dá)水平和患者預(yù)后負(fù)相關(guān)，而CD8+T的浸潤(rùn)程度和患者預(yù)后正相關(guān)。本文研

28、究發(fā)現(xiàn)，B7-H1在乳腺癌組織中較正常組織異常高表達(dá),其表達(dá)水平與腫瘤Her-2/neu陽性正相關(guān)， 而與其它臨床參數(shù)無關(guān)。B7-H1在乳腺癌組織中的表達(dá)水平和浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞的數(shù)量之間并無顯著關(guān)， B7-H1分子的表達(dá)和乳腺癌患者的生存時(shí)間之間相關(guān)性雖無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但趨勢(shì)顯示B7-H1低表達(dá)患者生存率高于高表達(dá)患者。這提示B7-H1分子在乳腺癌細(xì)胞上的異常高表達(dá)可能并非通過直接負(fù)性調(diào)控T細(xì)胞的增殖而參與腫瘤的免疫逃逸，其在腫瘤預(yù)后的價(jià)值有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本深入分析。到目前為止，通過免疫組織化學(xué)的檢測(cè)方法，已先后發(fā)現(xiàn)B7-H3蛋白在諸多腫瘤組織中高表達(dá)。Wu等7發(fā)現(xiàn)，58.8%的胃癌組織中B7

29、-H3高表達(dá)，同時(shí)B7-H3的表達(dá)水平和患者預(yù)后顯著相關(guān)。Sun等8檢測(cè)了70例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）組織中B7-H3的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)有26例肺癌高表達(dá)B7-H3，同時(shí)高表達(dá)B7-H3的肺癌組織中TILs的數(shù)量較低表達(dá)B7-H3的肺癌組織中顯著降低。提示B7-H3在腫瘤免疫應(yīng)答中起負(fù)性調(diào)控作用。Roth，Zang等9-10報(bào)道，B7-H3在前列腺癌中高表達(dá)，且其在前列腺癌中的表達(dá)水平與Gleason Score, 是否累及精囊腺，前列腺以外擴(kuò)散以及是否存在手術(shù)切緣等臨床參數(shù)顯著相關(guān)。同時(shí)，高表達(dá)B7-H3的患者，其預(yù)后顯著差于中度表達(dá)和弱表達(dá)的患者，B7-H3表達(dá)水平在諸多臨床參數(shù)中，是一個(gè)獨(dú)

30、立的預(yù)測(cè)患者預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素。提示B7-H3在前列腺癌發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。本文研究發(fā)現(xiàn)，B7-H3在乳腺癌組織中的表達(dá)水平與患者的腫瘤分期（P<0.05）密切相關(guān), 而與其它臨床參數(shù)無關(guān)。同時(shí)，B7-H3在乳腺癌組織中的表達(dá)水平和浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞的數(shù)量無顯著相關(guān)性，而與患者的生存時(shí)間顯著負(fù)相關(guān)，這提示腫瘤細(xì)胞可通過異常表達(dá)B7-H3，參與腫瘤的進(jìn)展和分化，可作為乳腺癌預(yù)后判斷的生物學(xué)指標(biāo)。同時(shí)，B7-H1和B7-H3分子的表達(dá)在乳腺癌組織中呈現(xiàn)正相關(guān)，而且兩分子雙陽性患者的生存時(shí)間較單陽性和雙陰性的更為短，這提示聯(lián)合這兩個(gè)分子可以更為準(zhǔn)確的分析患者的預(yù)后，也暗示B7-H1信號(hào)和B7

31、-H3信號(hào)在腫瘤免疫應(yīng)答中可能存在協(xié)同作用。本部分研究表明，B7-H1、B7-H3分子在乳腺癌的異常高表達(dá)，參與了乳腺癌的進(jìn)展，進(jìn)而影響了乳腺癌患者的預(yù)后，因此，通過干預(yù)這些負(fù)性調(diào)控分子介導(dǎo)的信號(hào)途徑，有望成為腫瘤免疫治療的新策略。參考文獻(xiàn)：1. Jemal A, R Siegel, E Ward, et al. Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin 2007, 57:43-66.2. Gupta GP, Massague J. Cancer metastasis: building a framework. Cell,2006,127(4):67

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