正確合理選擇支氣管哮喘藥物

1、正確合理選擇支氣管哮喘藥物(2010-06-22 15:43:38) 文/劉世坤黃娟娟（中南大學湘雅三醫(yī)院）  近年來，隨著對哮喘發(fā)病機制和病理生理學的認識不斷深入，尤其是對急慢性炎癥啟動機制的認識越來越趨于明朗，治療的目標亦更趨于哮喘發(fā)病的起始階段。新的藥物不斷試用于臨床，而老藥的合理運用在減輕副作用、增進療效方面也不斷取得進展，較大程度地提升了支氣管哮喘的藥物治療水平。 一、常見治療藥物1.2-腎上腺素受體激動劑選擇性2-受體激動劑平喘作用確切、不良反應小，是輕、中度哮喘、運動性哮喘的首選藥。對預防和治療夜間性哮喘及運動所致哮喘效果甚佳。本類藥物擴張支氣管作用

2、強大而迅速，療效確切，已成為治療急性哮喘的一線藥物。目前常用的有沙丁胺醇 (舒喘靈片、喘樂寧氣霧劑)、特布他林 (博力康尼片、喘康速氣霧劑)、克侖特羅、丙卡特羅、福莫特羅、沙美特羅等。短效的1-受體激動劑以沙丁胺醇為代表，起效較快，是較理想的控制哮喘急性發(fā)作的藥物。丙卡特羅、福莫特羅、沙美特羅則作為長效制劑應用較廣，可持續(xù)12小時緩解癥狀，適用于慢性哮喘、夜間發(fā)作性哮喘。但臨床應用需注意，即使是選擇性-受體激動劑，其選擇性也是相對的，也有輕度-受體激動劑作用。長期、單一應用2-受體激動劑，可造成細胞膜2-受體的向下調(diào)節(jié)，表現(xiàn)為臨床耐藥現(xiàn)象，故應避免。2.茶堿類茶堿是常用的平喘藥物，應用已經(jīng)有5

3、0余年。茶堿除了直接舒張平滑肌外，還具有抗炎作用，同時能增強膈肌收縮力，尤其在膈肌收縮無力時作用更顯著，因此有益于改善呼吸功能,是臨床上首選藥之一。治療劑量的茶堿靜脈注射后支氣管擴張作用的強度只有腎上腺素或氣霧吸入異丙腎上腺素的1/3，因此對于急性哮喘的治療不及-受體激動劑。但在某些急性哮喘病例，氣霧吸入受體激動劑療效不明顯時，往往加入茶堿靜脈注射，可出現(xiàn)相加作用，獲得滿意療效。對慢性哮喘病例，常用茶堿口服防止發(fā)作。茶堿的生物利用度與在體內(nèi)消除速率的個體差異較大，用藥期間應進行血濃度監(jiān)測。茶堿口服常用的有氨茶堿和控釋型茶堿，用于輕、中度哮喘發(fā)作?？蒯屝筒鑹A如茶堿緩釋劑舒弗美(成人200mg/次

4、，1次/2小時)。茶堿控釋劑葆樂輝(400mg/次，1次/天；或200mg/次，12次/天)等。用后晝夜血液濃度穩(wěn)定，作用持久，尤其適用于控制夜間哮喘發(fā)作。3.腎上腺皮質(zhì)激素激素的吸入是慢性哮喘的治療和季節(jié)性發(fā)作哮喘預防的重要措施和慢性哮喘的“治本”方法之一，是長期治療持續(xù)性哮喘的首選藥物。臨床常采用局部作用強而幾乎無全身不良反應的糖皮質(zhì)激素，如丙酸倍氯米松(BDA、必可酮)、丁地去炎松(BUD、普米克)、布地奈德、氟替卡松等，已成為一線的平喘藥物。只有當嚴重哮喘或哮喘持續(xù)狀態(tài)經(jīng)其他藥物治療無效時，才通過口服或注射給予糖皮質(zhì)激素控制癥狀?？刹捎么髣┝俊⒍摊煶?。一般口服潑尼松龍40mg。每隔46

5、口服1次?；蜢o脈推注琥珀酸可的松100200mg/次，400800mg/天，最好35天停藥或減量。待癥狀緩解后改為維持量直至停用。常用潑尼松、潑尼松龍及地塞米松。但激素全身用藥或局部吸入都不能直接舒張支氣管，起平喘作用需在用藥后數(shù)小時，在哮喘發(fā)作時不能立即奏效，故應作為預防平喘用藥或與其它速效平喘藥如2-受體激動劑及茶堿聯(lián)合應用，如先吸入2-受體激動劑 510 分鐘后再吸入糖皮質(zhì)激素。4.細胞膜穩(wěn)定劑臨床常用于預防哮喘發(fā)作的制劑有色甘酸鈉(SCG)吸入劑和奈多羅米鈉(NED)。其中奈多羅米鈉的療效優(yōu)于色甘酸鈉，預防支氣管收縮比色甘酸鈉強410倍，適用于輕度持續(xù)哮喘的長期治療，也可預防變應原、運

6、動、干冷空氣和SO2等誘發(fā)的氣道阻塞。本類藥中有些還兼有拮抗過敏性介質(zhì)、抗組胺作用，可用于伴有過敏性鼻炎的哮喘患者的治療，如酮替芬、曲尼斯特等。吸入本類藥物后不良反應很少。5.抗膽堿能藥物支氣管上的M 受體以M3亞型為主。吸入抗膽堿能藥物如異丙托溴銨對支氣管平滑肌M3受體有較高的選擇性，全身副作用小，作用持久，不易耐藥。但作用強度、速度不如2-受體激動劑。異丙托溴銨對慢性哮喘病例可用來防止其癥狀發(fā)作，對過敏性哮喘與非過敏性哮喘的療效較滿意，對運動性哮喘的治療不如2-受體激動劑，宜作為選擇性2-受體激動劑的輔助用藥。 二、哮喘治療藥物的發(fā)展1.白三烯藥物一旦，白三烯多肽與支氣管平滑肌上

7、白三烯受體結合，即可引起支氣管痙攣。白三烯藥物包括LTS 受體拮抗劑 (如扎魯斯特、孟魯斯特等) 和 5-LOX 活性抑制劑(如齊留通)。白三烯受體拮抗劑作為一種抗炎藥物能減少炎性介質(zhì)的作用，通過競爭性抑制，有效預防白三烯多肽所致的血管通透性增加。同時還能抑制白三烯產(chǎn)生的呼吸道嗜酸粒細胞浸潤，因此具有高度選擇性特點。扎魯斯特為長效口服的高度選擇性半胱胺酰白三烯受體拮抗劑，能減輕哮喘有關癥狀和改善肺功能，既是哮喘所致炎癥的預防藥，也是哮喘發(fā)作時擴張支氣管的緩解藥。使用后不改變平滑肌對2-受體的反應，對抗原、阿司匹林、運動及冷空氣所致的支氣管收縮痙攣均有良好療效，適用于慢性輕至中度哮喘的預防和治療

8、。2.利多卡因利多卡因能顯著地抑制中-重度支氣管哮喘患者由P物質(zhì)激發(fā)所致的FEVI下降?？瓜拇_切機制尚未闡明，可能是利多卡因拮抗誘發(fā)因素所致呼吸道收縮，包括阻滯迷走神經(jīng)反射和抑制呼吸道平滑肌收縮。但靜脈給藥和霧化吸入給藥的作用機制不盡相同。3.免疫抑制藥使用小劑量免疫抑制藥甲氨蝶呤（MTX）或環(huán)孢素A（CsA）能明顯減少嚴重哮喘患者的長期口服激素劑量，并能改善肺功能。作用機制為干擾 T 淋巴細胞的信息通道而抑制其功能，并對肥大細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞等免疫效應細胞具有較強的抑制作用。用藥過程中應注意肝腎毒性和白細胞減少。4. 類固醇激素改良劑 新的吸入型皮質(zhì)激素的發(fā)展有：

9、RU24858等，能抑制AP一1等的活性，對糖代謝無影響。其抗炎作用與強的松相當，但對2-腎上腺素受體、IKB等基本無影響，故臨床應用受到一定限制，需進一步研究。5.鉀通道開放劑鉀通道開放劑松馳氣道平滑肌，抑制氣道高反應性，適用于哮喘的治療。但常伴有血管擴張引起的體位性低血壓、頭痛、潮紅等不良反應。目前重視尋找對氣道有選擇性的鉀通道開放劑，避免這種血管擴張的不良反應，尚在研制中。6.磷酸二酯酶同工酶4(PDE4)抑制劑茶堿為非選擇性磷酸二酯酶抑制劑。而SB-207499為選擇性PDE4抑制劑。對抗原誘發(fā)的哮喘反應及LTD4引起的氣道收縮反應有明顯拮抗,并有抗炎作用。選擇性的PDE抑制劑兼具抗炎

10、和支氣管擴張作用，且并發(fā)癥較少，已用于哮喘治療。療效類似且不良反應更少的第二代PDE抑制劑正在研究開發(fā)中。7.粘附分子拮抗劑嗜酸性粒細胞必須依靠粘附分子(VCAM-1、ICAM-1)才能進入氣道與肺組織，引起炎癥反應。VLA-4單克隆抗體 (B101211)及VLA-4受體阻斷劑(CY9652)可抑制粘附分子，阻斷炎癥反應，用于哮喘的治療。8.肝素肝素具有抗炎、抗補體活性及對各種蛋白酶和類胰蛋白酶的調(diào)節(jié)作用，從而抑制淋巴細胞的活動，延緩淋巴細胞驅(qū)動的高敏反應，并能抑制肥大細胞脫顆粒，抑制抗原所致的速發(fā)性反應，有利于支氣管哮喘的緩解。9.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對哮喘有一定的治療作用。其作用機制與抑制外

11、周多形核白細胞 ( PMNS)產(chǎn)生超氧負離子(O2 - )和PMNS 的趨化性，抑制淋巴細胞產(chǎn)生細胞因子，抑制巨噬細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子 ( TN F-)等有關。10.轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）TGF可能通過抑制嗜酸性粒細胞對 IL-5 、GM-CSF  (粒細胞-巨噬細胞集落因子)等因子的自分泌作用，誘導促進嗜酸粒細胞的凋亡。TGF可能是治療支氣管哮喘的一個有效方法。11.神經(jīng)激肽1 (NK1)受體阻斷劑FK-888 是一種高選擇性的NK1受體阻斷劑。試驗結果顯示FK-888可縮短運動性氣道狹窄的恢復時間。 三、非特異性免疫療法 1.卡介菌多糖核酸系卡介菌熱酚乙醇提取

12、的多糖和核酸。研究表明，哮喘患者體內(nèi)ThlTh2細胞比例失衡(主要是Thl減少，Th2增加)，引起Th2類細胞因子IL-4產(chǎn)生過多，導致IgE水平增高；而類細胞因子IFN-r產(chǎn)生減少，導致炎癥反應?？ń榫嗵呛怂峥梢悦黠@提高IFN-rIL-4的比值，從而在一定程度上促使ThlTh2的平衡轉(zhuǎn)向Th1型?？ń榫嗵呛怂徇€可刺激單核-吞噬細胞IL-2產(chǎn)生增多，在活化淋巴細胞的同時，使Th1細胞功能增加，糾正Th1Th2，抑制抗原特異性IgE產(chǎn)生，起到免疫調(diào)節(jié)作用。此外，卡介菌多糖核酸還可穩(wěn)定氣道肥大細胞膜，抑制肥大細胞脫顆粒，從全身角度調(diào)節(jié)患者機體的免疫系統(tǒng)，且無明顯副作用。肌內(nèi)注射，每次0.5mg

13、，每周2次，療程3個月。若與吸入激素合用效果更好。2.單克隆抗IgE受體抗體人類重組單克隆抗體與游離的IgE結合成復合物，可使血清IgE的濃度下降90，有效阻止IgE與肥大細胞和嗜堿性粒細胞的結合。靜脈或皮下注射可有效地控制中、重度哮喘發(fā)作，并明顯減少口服或吸入激素的用量。 四、中西藥合用注意事項在治療哮喘過程中，有些中西藥聯(lián)合應用不但不能提高藥物治療作用，反而會降低療效，甚至出現(xiàn)不良反應。中藥麻黃及其制劑主要含有麻黃堿，可以松弛支氣管平滑肌，用于支氣管痙攣嚴重的哮喘。但與氨茶堿合用，不良反應發(fā)生率明顯增加，常出現(xiàn)嚴重失眠、震顫等。此外,氨茶堿不能與貝母聯(lián)合應用，若二者合用易引起氨茶

14、堿中毒。甘草可降低潑尼松的消除，增加潑尼松的生物利用度。二者聯(lián)用時應減少潑尼松用量，否則會增加潑尼松的不良反應。含氰苷中藥杏仁、枇杷葉等與中樞性鎮(zhèn)咳藥噴托維林等長期聯(lián)用，可在一定程度上抑制呼吸中樞，加強噴托維林等藥物抑制呼吸中樞作用，從而產(chǎn)生不良反應。綜上所述，隨著對哮喘發(fā)病機制和病理生理學了解的逐步深入，作用于免疫系統(tǒng)和炎癥過程不同靶位領域的研究，將開發(fā)出更為有效的新藥，有望使哮喘治療有質(zhì)的突破，從而達到真正治愈的目標。 哮喘氣霧劑的選擇2009-1-21    支氣管哮喘是由多種細胞特別是肥大細胞、嗜酸性粒細胞和淋巴細胞參與的慢性氣道炎癥，

15、在易感者中此種炎癥可引起反復發(fā)作的喘息、氣促、胸悶和（或）咳嗽等癥狀，多在夜間和（或）凌晨發(fā)生，氣道對多種刺激因子反應性增高。據(jù)測算全世界約有一億哮喘患者，我國約有1千萬以上哮喘患者。哮喘已成為嚴重威脅公眾健康的一種主要慢性疾病。目前治療支氣管哮喘的方法很多，現(xiàn)今醫(yī)學界推崇的是藥物吸入的方法。使用時，藥液呈霧粒噴出，通過口腔，進入呼吸道和肺部，主要起局部作用，但藥物經(jīng)肺部吸收也能起全身作用。具有奏效快(噴射后，一般1- 2分鐘即起作用)、劑量小(僅為全身用藥口服的數(shù)分之一)、藥物局部濃度高、全身不良反應少等優(yōu)點，深受病人的青睞。但怎樣選擇又是有一定原則的。下面介紹幾種常用的氣霧劑使用

16、方法：    舒喘靈氣霧劑 又名喘樂寧、萬托寧，硫酸沙丁胺醇氣霧劑。作用強度稍遜于氣喘氣霧劑，但較持久，對心血管系統(tǒng)的影響較小，因而副作用較氣喘氣霧劑小。它能迅速緩解急性呼吸困難，是哮喘病人的常備藥。主要用于支氣管哮喘，也可用于哮喘性支氣管炎、慢性支氣管炎、肺氣腫病人的支氣管痙攣等。此外，在運動前吸人，能預防運動誘發(fā)的哮喘。用法為每次12噴 (0.10.2毫克)，每4小時1次， 24小時內(nèi)不超過8次。使用時，偶有輕度口干、嗆咳、惡心、頭暈等不良反應，一般多能自行消失。嚴重者應減量或停藥，對伴有心功能不全、甲狀腺功能亢進的病人

17、與孕婦則應慎用。    喘康速氣霧劑 又名特布他林氣霧劑，也是氣喘病人常備的藥物。本品能舒張支氣管平滑肌，緩解支氣管痙攣等。適用于支氣管哮喘、慢性喘息性支氣管炎、阻塞性肺氣腫和其他伴有支氣管痙攣的肺部疾病。用法為每次l2噴，每日34次。嚴重病人每次可增至6噴，最大劑量24小時不超過24噴。一般常用劑量很少會引起心血管副作用，使用安全。少數(shù)患者有輕度口干、鼻塞，胸悶、嗜睡及手抖。伴有糖尿病和甲亢的病人慎用。    丙酸倍氯米松氣霧劑 又名必可酮氣霧劑。是一種局部用糖皮質(zhì)激素，具有抗炎、抗過敏的作用

18、。它有助于擴張支氣管，解除痙攣，緩解哮喘癥狀，以及降低發(fā)作頻率。適用于支氣管哮喘，包括感染性哮喘，過敏性哮喘以及依賴激素治療的哮喘病人，特別是兒童哮喘的療效較顯著。主要用于預防支氣管哮喘發(fā)作或減輕癥狀。由于藥物在體內(nèi)起效時間需要23天，噴后不能迅速緩解病人的呼吸困難。故對急性哮喘發(fā)作無效。如遇哮喘發(fā)作，宜先用平喘解痙氣霧劑 (如舒喘靈等)，然后再用本品。常規(guī)維持量每天34次，每次2噴 (0.毫克)，病情嚴重者可增加劑量，但每日用量不要超過20噴。因感染引起哮喘加劇的患者，需加用抗生素治療。本品不易引起全身性不良反應，少數(shù)病人有口干，聲音嘶啞、喉部不適等。曾用口服激素改用本品時，不應突然停止口服藥，要逐漸減量。    色甘酸鈉氣霧劑 為抗