第三講：消化系統(tǒng)的細胞保護

1、胃液中的氫離子濃度比血液高胃液中的氫離子濃度比血液高300400萬倍。萬倍。胃液中含有強烈的分解蛋白質(zhì)的胃蛋白酶。胃液中含有強烈的分解蛋白質(zhì)的胃蛋白酶。胃黏膜屏障（由胃黏膜表面的上皮細胞和細胞胃黏膜屏障（由胃黏膜表面的上皮細胞和細胞間的緊密連接以及外面的黏液層所構(gòu)成），可阻間的緊密連接以及外面的黏液層所構(gòu)成），可阻止胃腔內(nèi)的鹽酸逆向地向黏膜內(nèi)彌散。止胃腔內(nèi)的鹽酸逆向地向黏膜內(nèi)彌散。胃黏膜上皮細胞處在一個脫落和生長的動態(tài)平胃黏膜上皮細胞處在一個脫落和生長的動態(tài)平衡中，正常人的胃黏膜細胞以每分鐘衡中，正常人的胃黏膜細胞以每分鐘50萬個的速萬個的速度脫落，但很快產(chǎn)生新的細胞來補充，胃黏膜表度脫落，但

2、很快產(chǎn)生新的細胞來補充，胃黏膜表面每面每3天可以重新改換一次。天可以重新改換一次。 1975年美國密西根州年美國密西根州Upjohn藥廠研究室的藥廠研究室的 Andre Robert，利用該廠的產(chǎn)品前列腺素觀察到，由非固醇類抗，利用該廠的產(chǎn)品前列腺素觀察到，由非固醇類抗炎藥（包括阿司匹林、消炎痛等）引起的實驗動物的腸損炎藥（包括阿司匹林、消炎痛等）引起的實驗動物的腸損傷，可由分別注射數(shù)種前列腺素（傷，可由分別注射數(shù)種前列腺素（prosta-glandin, PG）所）所阻止，且具有量效關(guān)系。阻止，且具有量效關(guān)系。 引起他注意的是：引起他注意的是：不影響胃酸分泌的不影響胃酸分泌的PGF類，也能阻

3、類，也能阻止消炎痛引起的胃糜爛；而且，完全阻止大鼠胃損傷的止消炎痛引起的胃糜爛；而且，完全阻止大鼠胃損傷的PGE2的劑量，可以小至的劑量，可以小至0.5g/kg，僅是其抗分泌劑量的，僅是其抗分泌劑量的1/100。 Robert將這些結(jié)果展示給當時正在他實驗室訪問的美國將這些結(jié)果展示給當時正在他實驗室訪問的美國德克薩斯大學生理學家杰考森（德克薩斯大學生理學家杰考森（Eugene D Jacobson），），Jacobson建議把這個現(xiàn)象稱作建議把這個現(xiàn)象稱作“細胞保護細胞保護”（cytoprotection）。）。（一）前列腺素的理化特性和代謝（一）前列腺素的理化特性和代謝（一）前列腺素的理化特

4、性和代謝（一）前列腺素的理化特性和代謝（二）前列腺素對胃腸黏膜的細胞保護（二）前列腺素對胃腸黏膜的細胞保護 PG的防止胃潰瘍形成和加速潰瘍愈合的作用是由于的防止胃潰瘍形成和加速潰瘍愈合的作用是由于它的抑制胃酸分泌特性。它的抑制胃酸分泌特性。 但進一步研究發(fā)現(xiàn)：但進一步研究發(fā)現(xiàn)：產(chǎn)生對黏膜細胞保護的產(chǎn)生對黏膜細胞保護的PG劑量，遠遠小于其抗分泌劑劑量，遠遠小于其抗分泌劑量，通常為抗分泌劑量的量，通常為抗分泌劑量的1；一些不具有抗胃分泌活性的一些不具有抗胃分泌活性的PG，也具有細胞保護作用；，也具有細胞保護作用；一些其他藥物如抗膽堿藥和一些其他藥物如抗膽堿藥和H2受體阻斷劑，雖有抗胃受體阻斷劑，雖

5、有抗胃分泌作用，但對胃并無細胞保護作用；分泌作用，但對胃并無細胞保護作用；在堿性環(huán)境的小腸，在堿性環(huán)境的小腸，PG對由消炎痛等非類固醇抗炎藥所對由消炎痛等非類固醇抗炎藥所引起的腸黏膜損傷同樣具有細胞保護作用。這些事實說明，引起的腸黏膜損傷同樣具有細胞保護作用。這些事實說明，PG的細胞保護作用是它的一個特有的獨特的活性。的細胞保護作用是它的一個特有的獨特的活性。 （三）前列腺素對胰腺的細胞保護（三）前列腺素對胰腺的細胞保護 近年來研究發(fā)現(xiàn)，給小鼠以不含膽堿的乙硫氨酸（近年來研究發(fā)現(xiàn)，給小鼠以不含膽堿的乙硫氨酸（choline-deficient ethionine-supplemented）飲食

6、，造成實驗性胰腺炎，）飲食，造成實驗性胰腺炎，如在給予此種飲食前如在給予此種飲食前1h及其后及其后4h給予給予PGE2，則可降低病鼠的，則可降低病鼠的死亡率。若用消炎痛阻斷內(nèi)源性死亡率。若用消炎痛阻斷內(nèi)源性PG的生物合成，可使其死亡的生物合成，可使其死亡率增加。說明率增加。說明PG對胰腺組織具有細胞保護作用對胰腺組織具有細胞保護作用。 還還有實驗發(fā)現(xiàn)，有實驗發(fā)現(xiàn)，皮下注射四氧嘧啶皮下注射四氧嘧啶，造成大鼠糖尿病模型。造成大鼠糖尿病模型。如在制備前如在制備前15min由腹腔注射由腹腔注射PGE2，則可使糖尿病發(fā)病率由對，則可使糖尿病發(fā)病率由對照的照的75下降到下降到12.5；血漿葡萄糖濃度在；血

7、漿葡萄糖濃度在3天后由對照的天后由對照的498 mg /dl下降到下降到142 mg /dl。PGE2的這種緩解四氧嘧啶的細胞毒的這種緩解四氧嘧啶的細胞毒性作用具有一定的劑量依存關(guān)系。從胰島機能和結(jié)構(gòu)的觀察都性作用具有一定的劑量依存關(guān)系。從胰島機能和結(jié)構(gòu)的觀察都表明，這種預(yù)防性注射表明，這種預(yù)防性注射PGE2的確能減輕由四氧嘧啶造成的急的確能減輕由四氧嘧啶造成的急性胰島性胰島B細胞的損傷。細胞的損傷。（三）前列腺素對胰腺的細胞保護（三）前列腺素對胰腺的細胞保護 為了分析其作用機制，還采用新生大鼠胰島細胞分離及體為了分析其作用機制，還采用新生大鼠胰島細胞分離及體外單層細胞培養(yǎng)法，在細胞水平進行了

8、進一步觀察。結(jié)果表明，外單層細胞培養(yǎng)法，在細胞水平進行了進一步觀察。結(jié)果表明，PGE2的預(yù)防和減輕化學藥物對胰島的預(yù)防和減輕化學藥物對胰島B細胞損傷的作用，可能與細胞損傷的作用，可能與其增加細胞內(nèi)其增加細胞內(nèi)cAMP含量，維持受損細胞內(nèi)的含量，維持受損細胞內(nèi)的cAMPcGMP比值的穩(wěn)定，防止受損細胞內(nèi)比值的穩(wěn)定，防止受損細胞內(nèi)Ca2+集聚，以及促進胰島集聚，以及促進胰島B細胞細胞DNA的合成等作用機制有關(guān)。的合成等作用機制有關(guān)。（四）前列腺素對肝臟的細胞保護作用（四）前列腺素對肝臟的細胞保護作用 前列腺素對肝細胞的保護作用具有普遍性。首先，這種保護作前列腺素對肝細胞的保護作用具有普遍性。首先，

9、這種保護作用沒有種系差異，在人、狗、貓、大鼠及小鼠上均能觀察到前用沒有種系差異，在人、狗、貓、大鼠及小鼠上均能觀察到前列腺素的肝細胞保護作用。其次，前列腺素的肝細胞保護效果列腺素的肝細胞保護作用。其次，前列腺素的肝細胞保護效果與損傷的理化性質(zhì)無關(guān)，對四氯化碳、半乳糖胺、缺血與損傷的理化性質(zhì)無關(guān)，對四氯化碳、半乳糖胺、缺血再灌再灌注、缺氧、高溫及免疫反應(yīng)引起的損傷都有細胞保護作用。注、缺氧、高溫及免疫反應(yīng)引起的損傷都有細胞保護作用。Stachura等比較詳細地研究了前列腺素的肝細胞保護作用。事等比較詳細地研究了前列腺素的肝細胞保護作用。事先給大鼠皮下注射先給大鼠皮下注射 PGE2 （5g/kg）

10、能明顯地減輕由四氯化碳）能明顯地減輕由四氯化碳引起的肝細胞損傷，引起的肝細胞損傷，SGPT只升高對照組的只升高對照組的1/6左右。左右。Araki等等在離體的貓肝的體外灌流的實驗中發(fā)現(xiàn)，在造成肝細胞缺氧在離體的貓肝的體外灌流的實驗中發(fā)現(xiàn)，在造成肝細胞缺氧150分鐘后，在灌流液中乳酸脫氫酶和組蛋白分鐘后，在灌流液中乳酸脫氫酶和組蛋白D2的含量明顯增的含量明顯增加，肝臟巨噬細胞的吞噬能力顯著下降。但是向灌流液中加入加，肝臟巨噬細胞的吞噬能力顯著下降。但是向灌流液中加入PGE2后乳酸脫氫酶和蛋白酶后乳酸脫氫酶和蛋白酶D2的釋放量明顯減少，肝細胞的的釋放量明顯減少，肝細胞的吞噬能力迅速回升。吞噬能力迅

11、速回升。（四）前列腺素對肝臟的細胞保護作用（四）前列腺素對肝臟的細胞保護作用 PGE的類似物米索前列醇（的類似物米索前列醇（misoprostol）對缺血）對缺血-再灌注引起的肝細胞損傷再灌注引起的肝細胞損傷也有保護作用。當造成大鼠肝臟缺血也有保護作用。當造成大鼠肝臟缺血90分鐘后再灌注時，血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶分鐘后再灌注時，血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶及鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性明顯升高，肝細胞明顯壞死。但是在造成肝及鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性明顯升高，肝細胞明顯壞死。但是在造成肝臟缺血和再灌注前各臟缺血和再灌注前各 1分鐘用米索前列醇分鐘用米索前列醇 （25ng/kg）處理肝臟，則谷丙轉(zhuǎn)）處理肝臟，則谷丙

12、轉(zhuǎn)氨酶和鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶分別只升高對照組的氨酶和鳥氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶分別只升高對照組的1/2和和1/4，肝細胞的壞死，肝細胞的壞死范圍也明顯減小。范圍也明顯減小。Noshima曾報道，把大鼠肝臟放入曾報道，把大鼠肝臟放入 Ross液和液和 Sacks液中冷藏時，如果向保護液中冷藏時，如果向保護液中加入液中加入 PGI2的類似物的類似物OP-4183，使肝細胞的壞死速度明顯延緩，使肝細胞的壞死速度明顯延緩 ,延長了肝延長了肝臟在體外的保存。臟在體外的保存。Dolugosz等報道，米索前列醇還能保護乙醇引起的肝細胞等報道，米索前列醇還能保護乙醇引起的肝細胞損傷。他們觀察到，給大鼠連續(xù)損傷。他們

13、觀察到，給大鼠連續(xù) 5周喂乙醇周喂乙醇 （其熱量占同期大鼠攝取的總熱（其熱量占同期大鼠攝取的總熱量的量的36%），便發(fā)生肝的脂肪變性和線粒體功能的下降。但是，若事先用米），便發(fā)生肝的脂肪變性和線粒體功能的下降。但是，若事先用米索前列醇索前列醇 （80 mg/kg）處理，則線粒體的呼吸功能得到明顯的改善，肝臟的）處理，則線粒體的呼吸功能得到明顯的改善，肝臟的脂肪變性明顯減輕。脂肪變性明顯減輕。 Kurebayashi和和Houda發(fā)現(xiàn)前列腺素對補體介導的肝細發(fā)現(xiàn)前列腺素對補體介導的肝細胞壞死也有保護作用。胞壞死也有保護作用。 胃黏膜上皮細胞和上皮細胞之間形成的緊密連接以及其胃黏膜上皮細胞和上皮細

14、胞之間形成的緊密連接以及其外面的黏液層構(gòu)成所謂的外面的黏液層構(gòu)成所謂的“” ，它具有防止，它具有防止H+由由胃腔反流入黏膜本身以及防止胃腔反流入黏膜本身以及防止Na+從黏膜內(nèi)迅速向胃腔彌散的從黏膜內(nèi)迅速向胃腔彌散的特性。特性。PG阿司匹林、無水阿司匹林、無水乙醇和牛磺膽酸乙醇和?；悄懰狃つB透性增強，黏膜滲透性增強，H+反流增加，黏膜動作反流增加，黏膜動作電位降低，黏膜和胃電位降低，黏膜和胃腔間的電化學梯度遭腔間的電化學梯度遭到破壞到破壞黏膜細胞水黏膜細胞水腫和壞死腫和壞死 胃黏膜上皮細胞的迅速更新是維持胃黏膜上皮完整性和產(chǎn)生胃黏膜上皮細胞的迅速更新是維持胃黏膜上皮完整性和產(chǎn)生黏液及黏液及HC

15、O3所必需。在生理狀態(tài)下，黏膜上皮細胞的損耗和所必需。在生理狀態(tài)下，黏膜上皮細胞的損耗和更新處于動態(tài)平衡，任何增加黏膜上皮細胞損耗和降低其更新的更新處于動態(tài)平衡，任何增加黏膜上皮細胞損耗和降低其更新的因素，均可導致胃黏膜損傷，而具有抑制上皮細胞損耗和刺激黏因素，均可導致胃黏膜損傷，而具有抑制上皮細胞損耗和刺激黏膜細胞更新的因素，則對胃黏膜具有保護作用。無水乙醇、鹽酸膜細胞更新的因素，則對胃黏膜具有保護作用。無水乙醇、鹽酸和阿司匹林可引起胃黏膜上皮細胞大量損耗，更新率減慢；如預(yù)和阿司匹林可引起胃黏膜上皮細胞大量損耗，更新率減慢；如預(yù)先給予先給予PGE2，則可防止上述損傷性物質(zhì)對胃黏膜細胞更新率的

16、，則可防止上述損傷性物質(zhì)對胃黏膜細胞更新率的抑制作用。抑制作用。Konturek等觀察到，在口服酸性阿司匹林所致的大等觀察到，在口服酸性阿司匹林所致的大鼠胃黏膜損傷，黏膜組織鼠胃黏膜損傷，黏膜組織DNA合成也明顯受到抑制，若預(yù)先由合成也明顯受到抑制，若預(yù)先由皮下或其他途徑給予皮下或其他途徑給予PGE2或或PGI2，可防止黏膜，可防止黏膜DNA合成的抑制合成的抑制和潰瘍的形成。提示和潰瘍的形成。提示PG的促進胃黏膜組織大分子化合物的合成的促進胃黏膜組織大分子化合物的合成在其細胞保護作用的機制中起著一定的作用。研究還發(fā)現(xiàn)，上皮在其細胞保護作用的機制中起著一定的作用。研究還發(fā)現(xiàn)，上皮生長因子對應(yīng)激和

17、酸性阿司匹林所致胃黏膜損傷具有保護作用，生長因子對應(yīng)激和酸性阿司匹林所致胃黏膜損傷具有保護作用，其機制是由于上皮生長因子促進胃黏膜上皮細胞的更新。其機制是由于上皮生長因子促進胃黏膜上皮細胞的更新。 當胃黏膜與各種致壞死物質(zhì)（無水乙醇、阿司當胃黏膜與各種致壞死物質(zhì)（無水乙醇、阿司匹林、牛磺膽酸等）接觸時，可伴有胃黏膜血流匹林、牛磺膽酸等）接觸時，可伴有胃黏膜血流的代償性增加的代償性增加；若減少胃黏膜血流量，則使黏膜若減少胃黏膜血流量，則使黏膜損傷明顯加重，說明黏膜血流量在胃黏膜細胞保損傷明顯加重，說明黏膜血流量在胃黏膜細胞保護中起著重要作用。護中起著重要作用。胃黏膜血流量增加可通過下列兩條途徑起

18、到保護黏胃黏膜血流量增加可通過下列兩條途徑起到保護黏膜的作用：膜的作用：維持組織細胞適當?shù)难豕┙o，保證細胞內(nèi)有氧代維持組織細胞適當?shù)难豕┙o，保證細胞內(nèi)有氧代謝（尤其是能量代謝）的順利進行。謝（尤其是能量代謝）的順利進行。幫助清除和緩沖進入黏膜內(nèi)的幫助清除和緩沖進入黏膜內(nèi)的H+。 有研究表明，有研究表明，PGE和和PGI具有強烈的擴張全身血具有強烈的擴張全身血管（特別是內(nèi)臟血管）和增加微循環(huán)血流量的作用。管（特別是內(nèi)臟血管）和增加微循環(huán)血流量的作用。給予外源性給予外源性PGE2和和PGI2可顯著增加胃黏膜血流量；而可顯著增加胃黏膜血流量；而用消炎痛阻斷用消炎痛阻斷PG的生物合成，則可引起胃黏膜血

19、流量的生物合成，則可引起胃黏膜血流量明顯減少。明顯減少。 正常時，正常時，H+從胃黏膜分泌至胃腔，是一種逆離從胃黏膜分泌至胃腔，是一種逆離子濃度差和電位差的主動轉(zhuǎn)運過程，依賴于細胞內(nèi)子濃度差和電位差的主動轉(zhuǎn)運過程，依賴于細胞內(nèi)的能量和鈉泵的作用；的能量和鈉泵的作用；Shanbour等觀察到，損傷性等觀察到，損傷性物質(zhì)首先抑制胃黏膜的主動轉(zhuǎn)運過程，而黏膜滲透物質(zhì)首先抑制胃黏膜的主動轉(zhuǎn)運過程，而黏膜滲透性增高發(fā)生在后；無水乙醇、?；悄懰岷桶⑺酒チ中栽龈甙l(fā)生在后；無水乙醇、?；悄懰岷桶⑺酒チ志梢种莆葛つ梢种莆葛つ+、Na+的主動轉(zhuǎn)運過程，但對離的主動轉(zhuǎn)運過程，但對離子的被動轉(zhuǎn)運則無影響。

20、有這樣的報道，在離體培子的被動轉(zhuǎn)運則無影響。有這樣的報道，在離體培養(yǎng)的青蛙胃黏膜，當在孵育液里加入消炎痛時，可養(yǎng)的青蛙胃黏膜，當在孵育液里加入消炎痛時，可見到黏膜的主動轉(zhuǎn)運過程明顯受到抑制。見到黏膜的主動轉(zhuǎn)運過程明顯受到抑制。PG除可刺除可刺激這一主動轉(zhuǎn)運過程外，還可阻斷消炎痛的抑制作激這一主動轉(zhuǎn)運過程外，還可阻斷消炎痛的抑制作用。用。 Simon等觀察到，把人胃黏膜勻漿與各種非類等觀察到，把人胃黏膜勻漿與各種非類固醇抗炎藥（如消炎痛、阿司匹林等）一起孵育，固醇抗炎藥（如消炎痛、阿司匹林等）一起孵育，可明顯抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，但如同時加入可明顯抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，但如同時加入PGE2、

21、PGI2、15,15-二甲基二甲基PGE2或或16,16-二甲基二甲基PGE2，則可激活，則可激活cAMP酶系，使培養(yǎng)液中酶系，使培養(yǎng)液中cAMP含含量升高。提示量升高。提示PG能激活靶細胞的腺苷酸環(huán)化酶，能激活靶細胞的腺苷酸環(huán)化酶，使組織內(nèi)使組織內(nèi)cAMP上升，再由后者刺激鈉泵的功能，上升，再由后者刺激鈉泵的功能，從而起到對胃黏膜的細胞保護作用。從而起到對胃黏膜的細胞保護作用。 溶酶體內(nèi)含有多種蛋白水解酶，若釋放入胞漿溶酶體內(nèi)含有多種蛋白水解酶，若釋放入胞漿內(nèi)可引起細胞自身溶解，在胃黏膜損傷的發(fā)生機制內(nèi)可引起細胞自身溶解，在胃黏膜損傷的發(fā)生機制中起一定的作用。研究表明，由中起一定的作用。研究

22、表明，由5-HT誘發(fā)的大鼠胃誘發(fā)的大鼠胃黏膜損傷，其發(fā)生機制之一是由于組織溶酶體的破黏膜損傷，其發(fā)生機制之一是由于組織溶酶體的破壞和蛋白水解酶的釋放所致。預(yù)先給予壞和蛋白水解酶的釋放所致。預(yù)先給予PGE2可通可通過穩(wěn)定溶酶體膜，防止蛋白水解酶釋放，對過穩(wěn)定溶酶體膜，防止蛋白水解酶釋放，對5-HT所所致胃黏膜損傷產(chǎn)生細胞保護作用。致胃黏膜損傷產(chǎn)生細胞保護作用。 在無水乙醇所致胃黏膜損傷，黏膜組織非蛋白巰在無水乙醇所致胃黏膜損傷，黏膜組織非蛋白巰基化合物含量明顯減少。預(yù)先給予基化合物含量明顯減少。預(yù)先給予PGF2或含巰基化或含巰基化合物（如半胱胺）對該損傷具有保護作用。阻斷內(nèi)源合物（如半胱胺）對該

23、損傷具有保護作用。阻斷內(nèi)源性含巰基化合物的生成可使損傷加重。進一步研究發(fā)性含巰基化合物的生成可使損傷加重。進一步研究發(fā)現(xiàn)，阻斷內(nèi)源性巰基化合物生成還可抑制現(xiàn)，阻斷內(nèi)源性巰基化合物生成還可抑制PGF2的細的細胞保護作用，提示胞保護作用，提示PG的細胞保護作用可能是由內(nèi)源的細胞保護作用可能是由內(nèi)源性巰基化合物所介導的。性巰基化合物所介導的。Miller等報道，用等報道，用8酒精酒精作為弱刺激或用作為弱刺激或用PGE2在狗的小胃灌流，均可引起胃在狗的小胃灌流，均可引起胃黏膜組織非蛋白巰基化合物含量明顯升高；而用黏膜組織非蛋白巰基化合物含量明顯升高；而用40酒精灌流則可降低組織中的非蛋白巰基化合物含量

24、。酒精灌流則可降低組織中的非蛋白巰基化合物含量。 在胃液和胃黏膜表面之間含有一定量的表面活性磷脂，它在胃液和胃黏膜表面之間含有一定量的表面活性磷脂，它們在胃黏膜上皮細胞（尤其在泌酸區(qū)）構(gòu)成一疏水層，可防止們在胃黏膜上皮細胞（尤其在泌酸區(qū)）構(gòu)成一疏水層，可防止致壞死物質(zhì)直接與胃黏膜上皮細胞接觸，是胃黏膜的抗損傷因致壞死物質(zhì)直接與胃黏膜上皮細胞接觸，是胃黏膜的抗損傷因素之一。素之一。 研究表明，提前研究表明，提前30min給大鼠灌入表面活性磷脂（與在肺的給大鼠灌入表面活性磷脂（與在肺的濃度相類似）濃度相類似）1ml，能明顯減輕由，能明顯減輕由0.6N鹽酸所致胃黏膜壞死和鹽酸所致胃黏膜壞死和出血。這

25、種保護作用與胃內(nèi)出血。這種保護作用與胃內(nèi)pH值和胃內(nèi)內(nèi)容物容量的變化無關(guān)。值和胃內(nèi)內(nèi)容物容量的變化無關(guān)。還發(fā)現(xiàn)，給予消炎痛并不能阻斷表面活性磷脂的保護作用，提還發(fā)現(xiàn)，給予消炎痛并不能阻斷表面活性磷脂的保護作用，提示其與內(nèi)源性示其與內(nèi)源性PG無關(guān)。無關(guān)。Lichtenberger等則發(fā)現(xiàn)，口服給予外源等則發(fā)現(xiàn)，口服給予外源性性16,16-二甲基二甲基PGE2，可明顯增加胃黏膜表面活性磷脂的含量，可明顯增加胃黏膜表面活性磷脂的含量，為對照組的為對照組的2-6倍。表明倍。表明PG細胞保護作用的機制可能部分是由細胞保護作用的機制可能部分是由于其刺激胃黏膜分泌表面活性磷脂的結(jié)果。于其刺激胃黏膜分泌表面活

26、性磷脂的結(jié)果。 實驗證明，強酸、強堿和乙醇引起的胃環(huán)形肌實驗證明，強酸、強堿和乙醇引起的胃環(huán)形肌強烈收縮可導致黏膜皺襞區(qū)損傷，當減慢胃動力后，強烈收縮可導致黏膜皺襞區(qū)損傷，當減慢胃動力后，損傷程度減輕。損傷程度減輕。PG能抑制胃的強烈收縮，可達到能抑制胃的強烈收縮，可達到減輕胃黏膜損傷的目的。減輕胃黏膜損傷的目的。 腦腸肽是指那些既存在于胃腸道也存在于腦腦腸肽是指那些既存在于胃腸道也存在于腦中的肽類物質(zhì)。目前已發(fā)現(xiàn)的腦腸肽種類較多，中的肽類物質(zhì)。目前已發(fā)現(xiàn)的腦腸肽種類較多，主要有神經(jīng)降壓素（主要有神經(jīng)降壓素（Neurotensin）、蛙皮素、降）、蛙皮素、降鈣素、胰高血糖素、生長抑素、上皮生長

27、因子等。鈣素、胰高血糖素、生長抑素、上皮生長因子等。研究表明，腦腸肽對消化器官也有細胞保護作用。研究表明，腦腸肽對消化器官也有細胞保護作用。 （一）腦腸肽對胃腸道的細胞保護（一）腦腸肽對胃腸道的細胞保護 Nemeroff等觀察到，向大鼠的小腦延髓池內(nèi)注射等觀察到，向大鼠的小腦延髓池內(nèi)注射小劑量的神經(jīng)降壓素（小劑量的神經(jīng)降壓素（neurotensin），可使大鼠因寒），可使大鼠因寒冷加束縛引起的應(yīng)激性胃潰瘍發(fā)病率降低，這一作用冷加束縛引起的應(yīng)激性胃潰瘍發(fā)病率降低，這一作用可被事先注射消炎痛所阻斷，說明神經(jīng)降壓素的保護可被事先注射消炎痛所阻斷，說明神經(jīng)降壓素的保護作用是通過作用是通過PG實現(xiàn)的。實

28、現(xiàn)的。 向大鼠側(cè)腦室注射小劑量蛙皮素（向大鼠側(cè)腦室注射小劑量蛙皮素（bombesinbombesin）也）也可明顯地對抗由寒冷加束縛引起的出血性胃損傷。蛙可明顯地對抗由寒冷加束縛引起的出血性胃損傷。蛙皮素這一中樞作用比靜脈注射強皮素這一中樞作用比靜脈注射強250250倍。實驗觀察到，倍。實驗觀察到，向大鼠側(cè)腦室注射蛙皮素，可抑制由消炎痛引起的胃向大鼠側(cè)腦室注射蛙皮素，可抑制由消炎痛引起的胃黏膜潰瘍，這一作用可能是通過抑制迷走神經(jīng)的作用黏膜潰瘍，這一作用可能是通過抑制迷走神經(jīng)的作用而實現(xiàn)的。而實現(xiàn)的。 （一）腦腸肽對胃腸道的細胞保護（一）腦腸肽對胃腸道的細胞保護 降鈣素（降鈣素（calciton

29、in）的腦室內(nèi)注射也能阻止大鼠）的腦室內(nèi)注射也能阻止大鼠應(yīng)激性胃損傷的產(chǎn)生。它所產(chǎn)生的抑制胃酸分泌作用應(yīng)激性胃損傷的產(chǎn)生。它所產(chǎn)生的抑制胃酸分泌作用比胃腸外注射強比胃腸外注射強1000倍。降鈣素基因相關(guān)肽（倍。降鈣素基因相關(guān)肽（CCRP）是一種廣泛存在于胃腸道的神經(jīng)元和神經(jīng)纖維中的調(diào)是一種廣泛存在于胃腸道的神經(jīng)元和神經(jīng)纖維中的調(diào)節(jié)肽，在胃和十二指腸尤為豐富，它對狗和大鼠的胃節(jié)肽，在胃和十二指腸尤為豐富，它對狗和大鼠的胃分泌有很強的抑制作用。實驗發(fā)現(xiàn)，分泌有很強的抑制作用。實驗發(fā)現(xiàn)，CCRP可明顯地減可明顯地減輕胃黏膜由于出血性休克再灌注引起的損傷。輕胃黏膜由于出血性休克再灌注引起的損傷。 （一

30、）腦腸肽對胃腸道的細胞保護（一）腦腸肽對胃腸道的細胞保護 胰高血糖素（胰高血糖素（glucagon）可使志愿受試者服用阿司）可使志愿受試者服用阿司匹林所產(chǎn)生的胃表面上皮損傷顯著降低。匹林所產(chǎn)生的胃表面上皮損傷顯著降低。 SzaboSzabo等報道，給大鼠注射生長抑素可防止由應(yīng)激等報道，給大鼠注射生長抑素可防止由應(yīng)激或無水乙醇等所引起的胃黏膜損傷，這一作用可被巰或無水乙醇等所引起的胃黏膜損傷，這一作用可被巰基耗竭劑所消除。研究中觀察到，在生長抑素抗損傷基耗竭劑所消除。研究中觀察到，在生長抑素抗損傷的同時，還部分地防止了胃黏膜內(nèi)谷胱甘肽還原酶活的同時，還部分地防止了胃黏膜內(nèi)谷胱甘肽還原酶活性的降低

31、及脂質(zhì)過氧化分解產(chǎn)物水平的升高，提示性的降低及脂質(zhì)過氧化分解產(chǎn)物水平的升高，提示生生長抑素可能通過谷胱甘肽還原酶活性以維持黏膜內(nèi)非長抑素可能通過谷胱甘肽還原酶活性以維持黏膜內(nèi)非蛋白結(jié)合巰基含量，從而防止脂質(zhì)過氧化的發(fā)生，以蛋白結(jié)合巰基含量，從而防止脂質(zhì)過氧化的發(fā)生，以實現(xiàn)其細胞保護作用。實現(xiàn)其細胞保護作用。 （二）腦腸肽對胰腺的細胞保護（二）腦腸肽對胰腺的細胞保護 生長抑素對實驗性以及臨床急性胰腺炎均有良好的療效，只生長抑素對實驗性以及臨床急性胰腺炎均有良好的療效，只要給予生長抑素的時間合適，不僅對狗的急性胰腺炎有治療作用，要給予生長抑素的時間合適，不僅對狗的急性胰腺炎有治療作用，也有預(yù)防作用

32、。也有預(yù)防作用。 牛胰多肽對大鼠的實驗性急性出血性胰腺炎也有極明顯的保護牛胰多肽對大鼠的實驗性急性出血性胰腺炎也有極明顯的保護作用，它可使病鼠的死亡率明顯降低，存活時間大大延長，血清作用，它可使病鼠的死亡率明顯降低，存活時間大大延長，血清淀粉酶濃度顯著降低，減輕胰腺炎的病變程度。淀粉酶濃度顯著降低，減輕胰腺炎的病變程度。胰多肽除可通過胰多肽除可通過抑制胰蛋白酶分泌和改善胰腺血流量等機制減輕胰損傷外抑制胰蛋白酶分泌和改善胰腺血流量等機制減輕胰損傷外，細胞，細胞及分子水平的分析表明，及分子水平的分析表明，胰多肽還能降低損傷因子引起的細胞膜胰多肽還能降低損傷因子引起的細胞膜流動性的增加和穩(wěn)定膜的磷脂

33、組分值流動性的增加和穩(wěn)定膜的磷脂組分值。同時，。同時，胰多肽還能使磷脂胰多肽還能使磷脂酶酶A2破壞細胞懸浮液中半數(shù)細胞的濃度提高破壞細胞懸浮液中半數(shù)細胞的濃度提高1.6倍倍，也就是說，也就是說，胰多肽能提高細胞抗磷脂酶胰多肽能提高細胞抗磷脂酶A2致?lián)p傷的能力。胰多肽是存在于致?lián)p傷的能力。胰多肽是存在于胰腺中的活性肽之一，它能加強胰腺抗損傷能力，可能是抑制胰胰腺中的活性肽之一，它能加強胰腺抗損傷能力，可能是抑制胰腺炎發(fā)生的一個天然防御因子。腺炎發(fā)生的一個天然防御因子。（二）腦腸肽對胰腺的細胞保護（二）腦腸肽對胰腺的細胞保護 腦腸肽對胰島腦腸肽對胰島B細胞也有保護作用。研究發(fā)現(xiàn)，皮下注射生細胞也有

34、保護作用。研究發(fā)現(xiàn)，皮下注射生長抑素，可減輕由鏈佐霉素（長抑素，可減輕由鏈佐霉素（streptozotocin）引起的大鼠和?。┮鸬拇笫蠛托∈蟮膶嶒炐愿哐恰⑸L抑素加入離體單層培養(yǎng)的胰島細胞鼠的實驗性高血糖。將生長抑素加入離體單層培養(yǎng)的胰島細胞中，也可減輕鏈佐霉素的損傷作用。用半胱胺耗竭或用生長抑中，也可減輕鏈佐霉素的損傷作用。用半胱胺耗竭或用生長抑素抗血清來中和內(nèi)源性的生長抑素，都可使鏈佐霉素所致的損素抗血清來中和內(nèi)源性的生長抑素，都可使鏈佐霉素所致的損傷加重，傷加重，提示生長抑素是胰島提示生長抑素是胰島B細胞的天然保護因子，有潛在細胞的天然保護因子，有潛在的抗損傷作用。的抗損傷作用。

35、電鏡下細胞超微結(jié)構(gòu)的改變與整體實驗觀察到電鏡下細胞超微結(jié)構(gòu)的改變與整體實驗觀察到的現(xiàn)象一致。的現(xiàn)象一致。（三）腦腸肽對肝臟的細胞保護作用（三）腦腸肽對肝臟的細胞保護作用 有報道外源性上皮生長因子（有報道外源性上皮生長因子（EGF）可使半乳糖胺引起的）可使半乳糖胺引起的肝衰竭大鼠死亡率降低，肝功能血清學指標及形態(tài)學變化改善，肝衰竭大鼠死亡率降低，肝功能血清學指標及形態(tài)學變化改善，摘除大鼠頜下腺以減少內(nèi)源性摘除大鼠頜下腺以減少內(nèi)源性EGF則引起肝損傷加重、死亡率則引起肝損傷加重、死亡率增加。增加。 在離體原代培養(yǎng)的肝細胞，提前在離體原代培養(yǎng)的肝細胞，提前1小時向培養(yǎng)液中加入小時向培養(yǎng)液中加入EGF

36、可減輕醋氨酚引起的可減輕醋氨酚引起的 GPT和和GOT漏出，并呈明顯的量效漏出，并呈明顯的量效關(guān)系，表明關(guān)系，表明EGF對肝有直接的保護作用。機制分析表明，對肝有直接的保護作用。機制分析表明，EGF可增加正常肝細胞還原型谷胱甘肽（可增加正常肝細胞還原型谷胱甘肽（GSH）含量，同時可在一）含量，同時可在一定程度上逆轉(zhuǎn)醋氨酚引起的定程度上逆轉(zhuǎn)醋氨酚引起的GSH含量降低含量降低。由于。由于GSH在解毒方在解毒方面具有重要作用，因此，面具有重要作用，因此，EGF增強增強GSH含量的作用可能是其保含量的作用可能是其保護機制之一。李繼堯等在小鼠在體肝臟和離體培養(yǎng)的肝細胞上護機制之一。李繼堯等在小鼠在體肝臟

37、和離體培養(yǎng)的肝細胞上還觀察到，皮下注射神經(jīng)降壓素能抑制醋氨酚引起的還觀察到，皮下注射神經(jīng)降壓素能抑制醋氨酚引起的SGPT和和SGOT的升高，的升高，其作用機制可能與促進谷胱甘肽合成、加強清其作用機制可能與促進谷胱甘肽合成、加強清除自由基功能及減少除自由基功能及減少Ca2+內(nèi)流，緩解胞質(zhì)內(nèi)流，緩解胞質(zhì)Ca2+超載有關(guān)超載有關(guān)。 （一）（一）NO對胃腸道的作用對胃腸道的作用 1.調(diào)節(jié)胃酸分泌調(diào)節(jié)胃酸分泌 NO對基礎(chǔ)胃酸分泌無明顯作用，而對刺激性胃酸分泌具有對基礎(chǔ)胃酸分泌無明顯作用，而對刺激性胃酸分泌具有調(diào)節(jié)作用。鼠腦室內(nèi)注入或靜脈注入大腸桿菌內(nèi)毒素能消除機調(diào)節(jié)作用。鼠腦室內(nèi)注入或靜脈注入大腸桿菌內(nèi)

38、毒素能消除機械性胃擴張所致的酸分泌效應(yīng)，械性胃擴張所致的酸分泌效應(yīng)，NO合酶抑制劑合酶抑制劑L-NAME能減能減弱腦室內(nèi)注入內(nèi)毒素對胃擴張致酸分泌效應(yīng)的抑制作用，弱腦室內(nèi)注入內(nèi)毒素對胃擴張致酸分泌效應(yīng)的抑制作用，NO前體左旋精氨酸（前體左旋精氨酸（L-Arg）能阻斷）能阻斷L-NAME的效應(yīng)，這表明腦的效應(yīng)，這表明腦組織對內(nèi)毒素的急性反應(yīng)涉及到組織對內(nèi)毒素的急性反應(yīng)涉及到NO合成。合成。NO在神經(jīng)反射通路在神經(jīng)反射通路中作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，抑制了胃擴張所致的胃酸分泌。進一步中作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，抑制了胃擴張所致的胃酸分泌。進一步研究表明，應(yīng)激時胃酸分泌的抑制是中樞系統(tǒng)內(nèi)研究表明，應(yīng)激時胃酸分泌的抑

39、制是中樞系統(tǒng)內(nèi)NO介導的一介導的一種保護性反射，尤其存在于迷走神經(jīng)背側(cè)運動核。胃損傷后的種保護性反射，尤其存在于迷走神經(jīng)背側(cè)運動核。胃損傷后的酸分泌變化也涉及到酸分泌變化也涉及到NO。（一）（一）NO對胃腸道的作用對胃腸道的作用 2.參與參與PGE2對壁細胞的保護作用對壁細胞的保護作用 NO對壁細胞功能的保護有利于胃酸分泌的調(diào)節(jié)。適量對壁細胞功能的保護有利于胃酸分泌的調(diào)節(jié)。適量Cl-的的存在是存在是HCO3-與其它離子交換的前提，在壁細胞與其它離子交換的前提，在壁細胞pH值穩(wěn)定的值穩(wěn)定的調(diào)節(jié)作用中有重要意義。有研究發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)作用中有重要意義。有研究發(fā)現(xiàn)PGE2能驅(qū)動能驅(qū)動Ca2+依賴的依賴的NO

40、/cGMP通路，導致壁細胞基底膜上通路，導致壁細胞基底膜上Cl-通道開放，因而，壁通道開放，因而，壁細胞的細胞的Cl-通道是通道是NO/cGMP通路發(fā)揮保護作用的靶目標。通路發(fā)揮保護作用的靶目標。NO參與參與PGE2對壁細胞的保護作用。對壁細胞的保護作用。（一）（一）NO對胃腸道的作用對胃腸道的作用 3.調(diào)節(jié)胃蛋白酶（原）的分泌調(diào)節(jié)胃蛋白酶（原）的分泌 NO供體及供體及8Br-cGMP能促使胃蛋白酶（原）的分泌，這能促使胃蛋白酶（原）的分泌，這提示提示Ca2+中介的因素通過引起中介的因素通過引起IP3釋放、釋放、Ca2+流動、流動、NO產(chǎn)生產(chǎn)生及及cGMP累積來促使胃主細胞釋放胃蛋白酶原。累積

41、來促使胃主細胞釋放胃蛋白酶原。（一）（一）NO對胃腸道的作用對胃腸道的作用 4.調(diào)節(jié)黏液分泌調(diào)節(jié)黏液分泌 胃黏液細胞富含胃黏液細胞富含eNOS，表明，表明NO可能調(diào)節(jié)黏液細胞的功可能調(diào)節(jié)黏液細胞的功能。大鼠胃腔內(nèi)滴注二硝酸異梨糖醇（能。大鼠胃腔內(nèi)滴注二硝酸異梨糖醇（Isosorbide dinitrate, ISDN）能劑量依賴性刺激黏液分泌，使胃腔表面黏液凝膠）能劑量依賴性刺激黏液分泌，使胃腔表面黏液凝膠層厚度增加，氧合血紅蛋白能阻斷此作用，顯著增加細胞內(nèi)層厚度增加，氧合血紅蛋白能阻斷此作用，顯著增加細胞內(nèi)cGMP含量，含量，cGMP磷脂酶抑制劑磷脂酶抑制劑M&L22948同樣能刺激

42、黏同樣能刺激黏液分泌，提示液分泌，提示NO通過通過cGMP介導了胃黏液的釋放。介導了胃黏液的釋放。 （一）（一）NO對胃腸道的作用對胃腸道的作用 5.調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)HCO3分泌分泌 胃腸上皮細胞分泌的胃腸上皮細胞分泌的HCO3是胃腸黏膜防御因子之一，是胃腸黏膜防御因子之一，PGs及其衍生物通過增加及其衍生物通過增加HCO3和黏膜血流而保護胃腸黏膜和黏膜血流而保護胃腸黏膜免遭酸損害，免遭酸損害，NO能與能與PGs一起共同調(diào)控胃腸黏膜的一起共同調(diào)控胃腸黏膜的HCO3分泌。分泌。（一）（一）NO對胃腸道的作用對胃腸道的作用 環(huán)氧化酶（環(huán)氧化酶（Cyclo-oxygenase,COX）是）是PGs、TXA2

43、、PGI2生物合成的限速酶。生物合成的限速酶。NOS、COX在酶水平上存在相互作用，在酶水平上存在相互作用，因為因為COX酶活性中心存在鐵酶活性中心存在鐵-血紅素復合體，血紅素復合體，COX可能是可能是NO的靶目標。的靶目標。LPS誘導鼠組織誘導鼠組織iNOS表達，致表達，致NO代謝產(chǎn)物亞硝代謝產(chǎn)物亞硝酸鹽增加，且顯著增加花生四烯酸代謝而致血漿、尿中酸鹽增加，且顯著增加花生四烯酸代謝而致血漿、尿中PGs明顯升高。明顯升高。6.調(diào)節(jié)前列腺素的合成調(diào)節(jié)前列腺素的合成 （一）（一）NO對胃腸道的作用對胃腸道的作用 1.調(diào)節(jié)胃酸分泌調(diào)節(jié)胃酸分泌 2.參與參與PGE2對壁細胞的保護作用對壁細胞的保護作用

44、 3.調(diào)節(jié)胃蛋白酶（原）的分泌調(diào)節(jié)胃蛋白酶（原）的分泌 4.調(diào)節(jié)黏液分泌調(diào)節(jié)黏液分泌 5.調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)HCO3分泌分泌 6.調(diào)節(jié)前列腺素的合成調(diào)節(jié)前列腺素的合成 （二）（二）NO與肝細胞保護與肝細胞保護 體內(nèi)及體外試驗表明，體內(nèi)及體外試驗表明，NO在肝細胞凋亡中起重要在肝細胞凋亡中起重要作用。攜帶有含作用。攜帶有含NO的藥物在肝臟代謝后，釋放出的藥物在肝臟代謝后，釋放出NO使肝臟局部達到高濃度的使肝臟局部達到高濃度的NO，結(jié)果這種方法能有效，結(jié)果這種方法能有效地保護肝細胞免受地保護肝細胞免受TNF及放線菌素及放線菌素D所誘導的凋亡，所誘導的凋亡，而幾乎不影響體循環(huán)血流動力學。最近，還有學者利而幾乎

45、不影響體循環(huán)血流動力學。最近，還有學者利用攜帶有用攜帶有NO合成酶基因的腺病毒處理體外培養(yǎng)的肝合成酶基因的腺病毒處理體外培養(yǎng)的肝細胞，以便使肝細胞內(nèi)細胞，以便使肝細胞內(nèi)NO合成酶表達增加，以致合成酶表達增加，以致NO的合成增加，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝細胞能較好地抵抗的合成增加，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝細胞能較好地抵抗TNF與放與放線菌素線菌素D對其誘導的凋亡活動。對其誘導的凋亡活動。 用離體原代培養(yǎng)的豚鼠胃黏膜細胞給予用離體原代培養(yǎng)的豚鼠胃黏膜細胞給予43熱應(yīng)激熱應(yīng)激1h，細，細胞內(nèi)熱休克蛋白胞內(nèi)熱休克蛋白70kD（HSP70）合成明顯增加，）合成明顯增加，HSP70編碼編碼基因轉(zhuǎn)錄顯著加速，同時細胞對隨后給予的無水酒精的抵抗耐基因轉(zhuǎn)錄顯著加速，同時細胞對隨后給予的無水酒精的抵抗耐受力明顯加強，提示受力明顯加強，提示HSP70可能是一種由胃黏膜細胞產(chǎn)生的細可能是一種由胃黏膜細胞產(chǎn)生的細胞保護因子。胞保護因子。 有研究表明肝缺血有研究表明肝缺血60min后再灌注后再灌注22.5h HSP70 mRNA即即有高