實驗一撲炎痛的合成

1、實驗一 撲炎痛的合成【藥物概述】撲炎痛，又名貝諾酯、苯樂來、解熱安，是非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥，環(huán)氧酶抑制劑本品經(jīng)口服進入體內(nèi)后，經(jīng)酯酶作用，釋放出阿司匹林和撲熱息痛而產(chǎn)生藥效本品既有阿司匹林的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，又保持了撲熱息痛的解熱作用由于體內(nèi)分解不在胃腸道，因而克服了阿司匹林對胃腸道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃潰瘍等缺點臨床上主要用于治療風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)痛、頭痛、感冒引起的中度鈍痛等【1】【目的和要求】1. 了解拼合原理在藥物化學(xué)中的應(yīng)用，了解酯化反應(yīng)在藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾中的應(yīng)用2. 通過本實驗，熟悉酯化反應(yīng)的方法，掌握無水操作的技能3. 通過本實驗，掌握

2、反應(yīng)中產(chǎn)生有害氣體的吸收方法【原理】【1】【2】【儀器】 【試劑】試劑性質(zhì)阿司匹林本品為白色結(jié)晶，m.p.138140，不溶于水，溶于醇、醚等氯化亞砜無色或淡黃色易揮發(fā)液體，具有強烈的窒息性氣味與苯、氯仿和四氯化碳混溶DMF無色透明液體，為極性惰性溶劑除鹵化烴以外能與水及多數(shù)有機溶劑任意混合2 / 6試劑性質(zhì)撲熱息痛從乙醇中得棱柱體結(jié)晶m.p.169171，相對密度1.293能溶于乙醇、丙酮和熱水，難溶于水，不溶于石油醚及苯無氣味，味苦飽和水溶液pH 5.5-6.5氫氧化鈉純品是無色透明的晶體易溶于水，同時強烈放熱并溶于乙醇和甘油；不溶于丙酮、乙醚露放在空氣中，最后會完全溶解成溶液甲苯無色透明

3、液體，有類似苯的芳香氣味不溶于水，可混溶于苯、醇、醚等多數(shù)有機溶劑PEG聚環(huán)氧乙烷與水的加聚物分子量在700以下者，在20時為無色無臭不揮發(fā)粘稠液體，略有吸水性分子量在700900之間者為半固體分子量1000及以上者為淺白色蠟狀固體或絮片狀石蠟或流動性粉末混溶于水，溶于許多有機溶劑，如醇、酮、氯仿、甘油酯和芳香烴等；不溶于大多數(shù)脂肪烴類和乙醚隨著分子量的提高，其水溶性、蒸汽壓、吸水性和有機溶劑的溶解度等相應(yīng)下降，而凝固點、相對密度、閃點和粘度則相應(yīng)提高對熱穩(wěn)定，與許多化學(xué)品不起作用，不水解【方法和步驟】1. 乙酰水楊酰氯的制備【1，2】在裝有攪拌、回流冷凝管（加裝氯化鈣干燥管，排氣管導(dǎo)入水中）

4、、溫度計的100ml三口燒瓶中，加入阿司匹林9g，氯化亞砜5mL，滴入2滴DMF，加熱到70，反應(yīng)大約2h，然后減壓蒸去過量的二氯亞砜，得淡黃色的乙酰水楊酰氯，加入10mL甲苯待用2. 撲炎痛的制備在100mL 的三口瓶中加入50mL 7%NaOH水溶液，冷卻至5，再加入撲熱息痛（7.6g，0.05mol）和5%（mol）的PEG，攪拌溶解，再加入40mL甲苯，在劇烈攪拌下于05內(nèi)滴加溶解在10mL甲苯中的乙酰水楊酰氯加完后控制反應(yīng)溫度在05反應(yīng)3h，抽濾，冷水洗至中性，得白色粗品撲炎痛95%乙醇重結(jié)晶，干燥，得白色晶體流程圖：【其他合成路線及其改進】1. 傳統(tǒng)的撲炎痛合成方法中，第一步制備乙

5、酰水楊酰氯時采用吡啶作為催化劑，但反應(yīng)不完全；也有使用AlCl3作為催化劑，但AlCl3易產(chǎn)生Fries重排而增加難以分離的副產(chǎn)物而采用DMF作催化劑逐步升溫控制反應(yīng)進程，收率提高【3】2. 直接合成法：不對阿司匹林酰氯化，直接在特定的溶劑與條件下與對酰氨基酚酯化，生成貝諾酯主要是利用了一些特殊的縮合劑二環(huán)己基碳二亞胺，苯磺酰氯或者氯甲酸乙酯如利用二環(huán)己基碳二亞胺時，同時加入THF和少量的吡啶保持在0以下過夜攪拌，濾去沉淀物N, N -二環(huán)己基脲，真空蒸發(fā)掉溶劑用乙醇重結(jié)晶，可得到較純的貝諾酯，理論收率可達68%該法優(yōu)點是步驟少，一步即可，而且產(chǎn)品分離較容易，但是利用了價格較貴的DCC，而且反

6、應(yīng)時間較長【4】3. 阿司匹林酰氯化兩步法：該法分兩個步驟，首先是對阿司匹林進行酰氯化，然后再和對酰氨基酚成酯最早的方法是阿司匹林與氯化亞砜生成阿司匹林酰氯，后者再與對酰氨基酚在氫氧化鈉溶液中酯化生成貝諾酯【4】但是反應(yīng)中生成的阿司匹林酰氯加到氫氧化鈉溶液中時，由于酰氯未立即酯化而發(fā)生水解，收率較低，只有40% 50%張明玉【5】等曾報道過采用丙酮為溶劑，與阿司匹林酰氯混合后，再加到對酰氨基酚鈉鹽水溶液中，但仍未解決酰氯水解問題，貝諾酯收率為55% 65%4. 以阿司匹林酰氯為原料：Andrew Robertson【6】利用對乙酰氨基酚和阿司匹林酰氯在氫氧化鈉溶液中反應(yīng)或者對乙酰氨基酚鈉鹽在苯

7、中與阿司匹林進行回流反應(yīng)生成貝諾酯反應(yīng)雖然只有一步，操作簡單，原料易得，但是收率很低，原因同樣是仍未解決酰氯水解問題Calvo Mondelo【7】等在吡啶溶液中利用一種叔胺使阿司匹林酰氯和對乙酰氨基酚的酯化收率達到90% , 但是該叔胺也是價格昂貴的試劑【問題和討論】1. 溶劑對貝諾酯收率的影響在合成貝諾酯時，使用不同的溶劑對貝諾酯合成的收率影響都不同，無論是水溶液還是丙酮，丙酮水，或者醋酸正丁酯，都存在一些缺點，或是收率低或是時間長，而在苯水及甲苯水反應(yīng)介質(zhì)中，貝諾酯的收率均較高，時間短，且差別不大，考慮到苯的毒性較大，故選用甲苯水作反應(yīng)介質(zhì)【2】2. 撲熱息痛生成鈉鹽反應(yīng)采用低溫的原因乙

8、酰水楊酰氯、撲熱息痛及其兩者產(chǎn)物撲炎痛在溫度高時遇堿會水解，因而會影響撲炎痛的產(chǎn)率降低反應(yīng)溫度并嚴格控制好反應(yīng)pH值和反應(yīng)時間，會得到較高的產(chǎn)率【3】【參考文獻】1. 王文靜，呂瑋，盧澤貝諾酯的合成河南大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2006，25（1）：39，422. 韓立偉，白術(shù)杰貝諾酯合成的工藝改進黑龍江醫(yī)藥科學(xué)，2007，30（2）：263. 姜志猛，蔣平，王卉撲炎痛合成工藝的改進醫(yī)藥工業(yè)，1985，16（11）：28294. 滕小波，錢捷貝諾酯的合成進展山東化工，2009，38（8）：23255. 張明玉，張培關(guān)，等水楊酸衍生物貝諾酯的合成中國藥學(xué)雜志，1989，9：5445456. Andrew Robertson. Amino - phenol compounds: US,3431293. 1969.7