胃腸間質(zhì)瘤的臨床診療進(jìn)展

1、胃腸間質(zhì)瘤的臨床診療進(jìn)展                    胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是一個隨著臨床病理技術(shù)發(fā)展而逐漸成熟的概念，是消化道最常見的間葉組織源性腫瘤。目前比較公認(rèn)的GIST的定義為：GIST是胃腸道除平滑肌腫瘤、神經(jīng)鞘瘤及神經(jīng)纖維瘤以外，富于表達(dá)CD117的梭形、上皮樣或多形性細(xì)胞的間葉源性腫瘤，起源于向Cajal間質(zhì)細(xì)胞(int

2、erstitial cells of cajal,ICC)分化的未定形的間充質(zhì)細(xì)胞。大約60%的GIST發(fā)生在胃，25%在小腸，10%在回腸和直腸，其余發(fā)生在消化道的其他部位，如膽囊、闌尾、網(wǎng)膜和腸系膜。GIST約占胃腫瘤的2%，小腸腫瘤的14%，結(jié)腸腫瘤的0.1%。    1  良性與惡性GIST的診斷    GIST具有非定向分化的特征，其生物學(xué)行為和良惡性難以確定。良惡性GIST的發(fā)病率在臨床上無明顯差異，良性切除不徹底仍可能復(fù)發(fā)。判斷其良惡性要結(jié)合臨床表現(xiàn)、瘤體大小和組織學(xué)表現(xiàn)。惡性的臨床表現(xiàn)包括：腹部包塊生長迅速，

3、體重下降，就診時已出現(xiàn)組織學(xué)證實的肝臟轉(zhuǎn)移。術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤侵犯鄰近器官或腫瘤已播散至腹膜形成多發(fā)結(jié)節(jié)等也是可靠的惡性診斷指標(biāo)。    惡性指標(biāo)為：(1)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(經(jīng)組織學(xué)證實)，好發(fā)轉(zhuǎn)移器官依次為肝、肺、骨、淋巴結(jié)、脾和胰；(2)浸潤?quán)徑鞴伲缃Y(jié)直腸GIST侵犯腸壁肌層；(3)出現(xiàn)脂母細(xì)胞、軟骨母細(xì)胞或惡性纖維組織細(xì)胞瘤樣區(qū)域。    潛在惡性指標(biāo)：(1)胃GIST直徑>5.5 cm，腸GIST直徑>4 cm；GIST瘤體越大越容易發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移：胃GIST直徑5 cm時幾乎不發(fā)生轉(zhuǎn)移，直徑610 cm時轉(zhuǎn)移率為15%30

4、%，直徑>10 cm時則高達(dá)60%； 腸GIST直徑10 cm者轉(zhuǎn)移率為70%1。(2)核分裂數(shù)：核分裂數(shù)的多少與惡性程度及預(yù)后有明顯關(guān)系，核分裂象為0時不轉(zhuǎn)移；分裂象為(15)/50高倍視野(HPF)時轉(zhuǎn)移率為10%50%；>10/50 HPF為高度惡性，平均存活時間僅有25個月，5年內(nèi)死亡率為100%，趨向于發(fā)生骨轉(zhuǎn)移和全身播散；10/50 HPF時為低度惡性，平均存活時間為98個月，5年死亡率<25%，趨向于發(fā)生肝臟和肺臟轉(zhuǎn)移2。(3)腫瘤中心壞死明顯。(4)核異型性多。(5)細(xì)胞密度大，生長活躍。(6)鏡下出現(xiàn)對黏膜固有層或血管的浸潤。(7)上皮樣GIST中出現(xiàn)腺泡狀

5、結(jié)構(gòu)或細(xì)胞球樣結(jié)構(gòu)，多呈浸潤性生長。(8)P53和P21陽性表達(dá)的GIST具有潛在惡性(良性GIST不表達(dá))，陽性表達(dá)程度與惡性程度成正比3。(9)增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)及ki67陽性表達(dá)的GIST，具有潛在惡性，預(yù)后相對較差4。    良、惡性GIST區(qū)分如下：良性GIST，無惡性指標(biāo)；潛在惡性GIST，僅具備1項潛在惡性指標(biāo)；惡性GIST，具備1項惡性指標(biāo)，或2項及2項以上潛在惡性指標(biāo)。    2  GIST的外科治療    在甲磺酸伊馬替尼(Gleevec/STI571)問世之前，手術(shù)

6、切除是治療GIST的惟一有效手段。外科手術(shù)切除有完全性和不完全性切除之分。完全性切除包括局部切除(腫瘤剔除或距腫瘤邊緣一定距離切除)、腫瘤及所在器官切除和擴(kuò)大切除術(shù)(淋巴結(jié)清掃或聯(lián)合臟器切除)；不完全切除指姑息性切除(尚有少許腫瘤殘留)。    2.1  腫瘤的切除率與復(fù)發(fā)率    2.2  無瘤操作    Bilimoria等7研究表明在切除前或切除過程中瘤體破裂是導(dǎo)致預(yù)后不良的一個重要指標(biāo)。因此在手術(shù)過程中必須避免發(fā)生瘤體破裂。GIST的包膜極易破潰，因此強(qiáng)調(diào)術(shù)中避免反復(fù)擠壓瘤體，

7、如認(rèn)為可以切除，即行非接觸性手術(shù)切除。手術(shù)過程中盡量不觸碰腫瘤，且避免過度翻動胃壁、腸管及系膜。如腫瘤即將破潰，請用紗布墊覆蓋腫瘤并縫于胃壁或系膜上，或用生物膠噴灑于腫瘤表面以防止術(shù)中腫瘤醫(yī)源性播散。小腸GIST的手術(shù)應(yīng)距腫瘤1015 cm處的腸系膜開始，從外周向腫瘤分離，切斷小腸相應(yīng)系膜及腸管。切除過程中盡量先切斷靜脈回流管道，或結(jié)扎兩端系膜，預(yù)防肝轉(zhuǎn)移及血行播散8。      2.3  安全切緣    對GIST應(yīng)行整塊切除，絕大多數(shù)研究指出完全的切除對患者的預(yù)后關(guān)系密切。有學(xué)者認(rèn)為無破損的完整切除腫

8、瘤是影響GIST預(yù)后惟一有意義的因素，姑息性切除的患者術(shù)后化療或放療都不能延長其生存時間。外科醫(yī)生術(shù)中可根據(jù)腫瘤大小、外觀是否魚肉狀、有無壞死及外侵粘連，判斷并決定是行局部切除、楔形切除還是行擴(kuò)大切除。如腫瘤外觀為魚肉狀且血供豐富需按惡性GIST處理，盡可能行根治性切除。胃GIST預(yù)后較小腸GIST佳，由于解剖部位不同，直徑5 cm者均應(yīng)行根治性胃大部切除。胃GIST切緣距腫瘤要達(dá)到5 cm，而小腸GIST切緣距腫瘤應(yīng)>10 cm。對于十二指腸GIST，目前主張對高度惡性或即使是低度惡性但年齡較小的患者應(yīng)施行胰十二指腸切除術(shù)。低位直腸GIST的處理最為棘手，因為術(shù)前常難以明確良惡性；腸鏡

9、檢查也難以切取到黏膜下深部腫瘤組織；穿刺細(xì)胞學(xué)檢查也有一定的困難及風(fēng)險。Miettinen等9研究了144例直腸GIST病例發(fā)現(xiàn)，經(jīng)肛門局部切除的患者有68%復(fù)發(fā)，而接受了腹會陰聯(lián)合切除(Miles術(shù))的患者復(fù)發(fā)率僅20%。因此，局部切除只主張應(yīng)用在直腸低度惡性GIST且直徑不超過22.5 cm者，而腫瘤較大或高度惡性時應(yīng)行Miles術(shù)。綜上所述，腫瘤的完全切除和術(shù)中避免腫瘤破潰與播散十分重要，否則會造成很高的復(fù)發(fā)率，影響生存時間10。    2.4  聯(lián)合臟器切除    如果GIST已侵犯或浸潤?quán)徑鞴?，為能夠完整切除腫瘤

10、并避免勉強(qiáng)分離造成腫瘤破裂，聯(lián)合多臟器切除是有必要的11。但術(shù)前須確認(rèn)有無腹腔播散或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，若GIST已發(fā)生腹腔播散或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，聯(lián)合臟器切除將毫無意義。高度惡性的GIST容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，超過半數(shù)的患者有不止一處的轉(zhuǎn)移，鑒于GIST對放療和化療都不敏感，對術(shù)后發(fā)生的肝和肺轉(zhuǎn)移灶原則上應(yīng)該積極切除，特別是當(dāng)轉(zhuǎn)移灶是孤立的、發(fā)生轉(zhuǎn)移距首次手術(shù)時間較長時10-11。    2.5  淋巴結(jié)清掃    GIST很少通過淋巴轉(zhuǎn)移。若有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，行區(qū)域淋巴結(jié)清掃能降低局部復(fù)發(fā)率和提高生存率。不少回顧性研究表明淋巴結(jié)

11、清掃并不能提高生存率和降低局部復(fù)發(fā)率，且GIST沒有跳躍式的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。所以對GIST并不主張常規(guī)行擴(kuò)大切除和/或系統(tǒng)化的廣泛淋巴結(jié)清掃10-12。    2.6  腫瘤轉(zhuǎn)移灶的治療    GIST患者最常見的轉(zhuǎn)移部位是肝臟。DeMatteo等13對34例肉眼可見的肝轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行了肝葉切除，1年和3年生存率分別為90%和58%。當(dāng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶時，其處理與胃腸道腫瘤相似，例如肝轉(zhuǎn)移灶爭取手術(shù)切除，或利用無水酒精注射、射頻消融、經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)等治療。GIST一旦復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移預(yù)后較差，即使完整切除術(shù)后5年生存率也僅40%50%。

12、若行姑息性手術(shù)或術(shù)中腫瘤破潰，常在術(shù)后36個月即發(fā)生復(fù)發(fā)。Crosby等14研究50例小腸GIST認(rèn)為復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的預(yù)后均差。Mudan等15研究表明胃腸GIST復(fù)發(fā)再次手術(shù)治療并不能提高生存時間，再次手術(shù)后的中位生存時間僅為15個月。因此復(fù)發(fā)病例的再手術(shù)治療很難達(dá)到滿意療效，通常在出現(xiàn)腸梗阻等并發(fā)癥時才考慮再手術(shù)。    2.7  術(shù)中冷凍病理檢查    術(shù)中冷凍切片檢查常無法判定腫瘤的良惡性，不具備指導(dǎo)手術(shù)方式的意義。術(shù)中對于5 cm腫瘤則按惡性處理，35 cm的腫瘤根據(jù)切除的難易酌情處理。李際輝等16研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)標(biāo)本快速

13、冷凍病理檢查診斷胃GIST的準(zhǔn)確率僅為40%，對腫瘤良惡性的判斷遠(yuǎn)不如對甲狀腺和乳腺組織的準(zhǔn)確率高。因此只有在無法手術(shù)切除瘤體的時候才考慮活檢，以便于日后診斷8。    3  發(fā)展與展望    近年來甲磺酸伊馬替尼的問世使得GIST治療進(jìn)入了分子靶向的時代，建立了未來藥物治療的一種發(fā)展模式。甲磺酸伊馬替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，是新一類抑制細(xì)胞增殖的藥物，只對ab1酪氨酸激酶、cKit、血小板來源的生長因子受體(PDGFR)等具有高度抑制作用與高度選擇性17。而GIST的發(fā)生主要是由于cKit突變導(dǎo)致酪氨酸激酶失控性激活，引

14、起腫瘤細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡。甲磺酸伊馬替尼可以結(jié)合cKit的胞質(zhì)內(nèi)酪氨酸激酶功能區(qū)的ATP結(jié)合位點，阻斷磷酸基團(tuán)由ATP向蛋白質(zhì)底物酪氨酸殘基的轉(zhuǎn)移，抑制cKit酪氨酸磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞增殖的抑制和凋亡的恢復(fù)。    在美國及歐洲4個醫(yī)療中心所進(jìn)行了一項評價甲磺酸伊馬替尼治療效果的期臨床試驗，147例有腫瘤轉(zhuǎn)移或無法手術(shù)切除的cKit(CD117)陽性的GIST患者(男83例、女64例，平均年齡54歲。98%的患者曾手術(shù)治療，51%的患者曾接受過化療，15%的患者曾接受過放療)接受了治療。根據(jù)甲磺酸伊馬替尼口服劑量不同，患者被隨機(jī)分成甲磺酸伊馬替尼400 mg/d

15、組(73例)和600 mg/d組(74例)。80%以上的患者通過甲磺酸伊馬替尼治療后取得了較好的臨床效果；53.7%的患者達(dá)到了確認(rèn)的部分緩解(腫瘤體積減少了50%99%)；27.9%的患者病情穩(wěn)定。在不同劑量組中所獲得的治療效果無明顯差異18-19。甲磺酸伊馬替尼為膠囊劑，對沒有切除和(或)轉(zhuǎn)移的惡性GIST患者的推薦劑量，在美國成人為400 mg或600 mg，每日1次；在歐洲為400 mg，每日1次。GIST患者最大的耐受劑量是每次400 mg，每日2次。如出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)停止用藥。對肝功能降低、嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥或血小板缺乏癥的患者均須用小劑量。甲磺酸伊馬替尼的問世改變了外科手

16、術(shù)是GIST惟一治療手段的局面，然而其只能控制而不能治愈GIST，但作為新的輔助治療藥物可能使腫瘤縮小與降期，為手術(shù)切除腫瘤創(chuàng)造條件20。目前有幾項評價術(shù)前和術(shù)后使用甲磺酸伊馬替尼的療效的和期臨床試驗正在進(jìn)行，為藥物治療后如何選擇手術(shù)時機(jī)提供理論依據(jù)21。Bauer等22報道了90例無法手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移性GIST使用甲磺酸伊馬替尼治療后12例獲得手術(shù)機(jī)會且11例達(dá)到完全性切除。對于GIST的治療，在病理的“金標(biāo)準(zhǔn)”診斷下，應(yīng)用合理規(guī)范的外科手術(shù)，輔以分子靶向治療的藥物將是今后治療GIST的主流。     【參考文獻(xiàn)】  1 Tirabo

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