研究進(jìn)展期胃癌的化療新進(jìn)展

1、研究進(jìn)展期胃癌的化療新進(jìn)展摘要：胃癌（Gastric carcinoma）是嚴(yán)重危害人類健康的最常見的惡性月中瘤 之一，發(fā)病率10150/10萬，全球每年新發(fā)病例約萬人，位居所有惡性月中瘤的第4 位；每年死亡約70萬人，死亡率位列所有月中瘤的第2位（占） 1, 2。近年來胃 癌的發(fā)病率雖有下降的趨勢，但疾病的預(yù)后并無明顯改變，全球范圍內(nèi)的五年生 存率仍僅為7%- 14%尤其應(yīng)引起注意的是進(jìn)展期的患者占有相當(dāng)大的比例。即 便是早期診斷的患者，雖有超過50%勺人數(shù)接受了手術(shù)治療，但這些人當(dāng)中的60% 仍然會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移3。進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后不佳，化療是晚期胃 癌患者的主要治療手段，在提高

2、該類人群的生存期和生活質(zhì)量上起著舉足輕重 的作用。本文對(duì)化療在進(jìn)展期胃癌的治療的新進(jìn)展進(jìn)行綜述。關(guān)鍵詞：胃癌；化療1 傳統(tǒng)化療：單藥和聯(lián)合化療在進(jìn)展期胃癌的單藥治療中，有效的制劑包括：5 FI,順柏，意環(huán)類藥物 （阿霉素及表柔比星），絲裂霉素c和依托泊甘。這些藥物的單藥有效率不高， 僅在10%-20股問。然而這些在20世紀(jì)6070年代的臨床試驗(yàn)結(jié)果仍有可能 高估計(jì)了它們的療效.由于單藥治療療效不理想，為了提高治療的有效率聯(lián)合治 療便應(yīng)運(yùn)而生。在傳統(tǒng)的聯(lián)合化療方案中，常用的治療方案有 FAM,FAMTX,ECF,ELF FUP在一系列二期臨床研究中，它們的總有效率在20%- 60%：問。然而報(bào)告

3、的有效率卻存在著早期較高而隨著時(shí)間的推移和樣本大小和 范圍的增加而逐漸下降的趨勢4。同時(shí)，這些方案的三期實(shí)驗(yàn)結(jié)果同樣是無法 令人滿意的。這些令人難以信服的結(jié)果使得一些學(xué)者開始質(zhì)疑晚期胃癌患者能否 從姑息性化療中受益。隨后的三個(gè)三期臨床試驗(yàn)打消了這種疑慮，同時(shí)也為系統(tǒng)性化療在晚期胃癌患者治療中的重要作用提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。在這三個(gè)用 FAM,FEMTX,ELF最佳支持治療相對(duì)比的獨(dú)立試驗(yàn)中,試驗(yàn)組的總體生存時(shí)間（812m均明顯高于支持治療組（35m。后來，研究人員試圖尋找出一種最 佳的標(biāo)準(zhǔn)方案。然而近年的若干個(gè)對(duì)比聯(lián)合化療方案的三期試驗(yàn)中，并未找到一 個(gè)明顯優(yōu)于其它的方案 4。20XX年，由Va

4、nhoefer報(bào)告的比較FAMTX,ELF,FUP 的三期臨床試驗(yàn)指出三種方案的總體有效率在 9%-20%同時(shí)并無任何一個(gè)方案 優(yōu)于其它5。而被給予厚望的EC切案在隨后的兩個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)中， 并無明顯證 據(jù)證明其優(yōu)于其它。值得指出的是，這些試驗(yàn)為晚期胃癌的臨床治療方向起到了 重要的指導(dǎo)作用。由于這些傳統(tǒng)方案總體上的低有效率及相互之間并無顯著差別， 使得人們開始尋找新的治療藥物和方案。2 新一代化療藥物及聯(lián)合化療方案在進(jìn)展期胃癌中的應(yīng)用盡管5 Fu和DDP勺聯(lián)合化療方案仍被公認(rèn)為晚期胃癌治療的基本方案， 初治患者其有效率為40流右，總體生存期8個(gè)月，中位生存期10個(gè)月。而對(duì) 于耐藥和復(fù)發(fā)患者，該方案

5、療效差。因此，有待新的化療藥物和聯(lián)合方案進(jìn)一步 提高晚期胃癌患者的療效。目前，涌現(xiàn)出的新藥主要包括多烯紫杉醇、紫杉醇、 依立替康、卡培他濱、S 1及三代柏類如奧沙利伯等。多烯紫杉醇和紫杉醇在進(jìn)展期胃癌的治療中，多烯紫杉醇和紫杉醇目前已被證實(shí)具有令人振奮 的療效。在單用多烯紫杉醇或紫杉醇作為一線或二線單劑治療的二期試驗(yàn)中，其有效率為11%- 24%同時(shí)觀察其并不與其它藥物交叉耐藥和毒性相加。盡管兩 種藥物在作為一線單劑治療藥物時(shí)有效率相當(dāng)，但在多烯紫杉醇治療中有的病例 出現(xiàn)了 CR.隨后兩種藥物均被用于聯(lián)合化療，在數(shù)個(gè)多烯紫杉醇 +5-Fu+DDPft療 方案中具有效率在 2%51戒問，中位生存

6、時(shí)間為614個(gè)月，同時(shí)病人表現(xiàn) 出了良好的耐受性。而以多烯紫杉醇為主的二期聯(lián)合化療試驗(yàn)也在積極開展，作 為一線方案的總體有效率為 33%-55%中位生存時(shí)間910個(gè)月6。在SAAK 組織的一個(gè)多中心二期試驗(yàn)中將 DC和DC切案與歐洲標(biāo)準(zhǔn)的ECF方案進(jìn)行了比 較。從早期的119個(gè)可用于評(píng)估的病例中顯示 DCFJ案在有效率上優(yōu)于ECF同 時(shí)一些以多烯紫杉醇為基礎(chǔ)的三期聯(lián)合化療試驗(yàn)也在積極開展，并得出了一些結(jié)論。V 325試驗(yàn)是迄今為止在進(jìn)展期胃癌治療中最大的三期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn) 將DCFJ案與標(biāo)準(zhǔn)的CF方案進(jìn)行比較。近期公布了該試驗(yàn)的結(jié)果，DCFJ案在有效率，疾病進(jìn)展時(shí)間及總體生存時(shí)間上均優(yōu)于傳統(tǒng)

7、的CF方案7。與此同時(shí)，近期報(bào)道的DCFW ECR匕較的三期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了多烯紫杉醇在治療晚期 胃癌中的價(jià)值。在此試驗(yàn)中DCFJ案在有效率及中位生存時(shí)間上均明顯高于 ECF 組8。這些結(jié)果提示了以多烯紫杉醇為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療表現(xiàn)出了令人鼓舞的良 好療效，并有充分理由在今后的臨床治療中應(yīng)優(yōu)先考慮?？ㄅ闼麨I卡陪他濱是一種通常用于單藥治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的口服氟尿喀噬的衍生物， 其現(xiàn)在也開始被應(yīng)用于進(jìn)展期胃癌的聯(lián)合化療 9。在前期的單藥治療進(jìn)展期胃 癌的臨床試驗(yàn)中，卡陪他濱表現(xiàn)出了一定的臨床療效。Koizumi等9開展的二期臨床試驗(yàn)，應(yīng)用卡陪他濱單藥治療的總有效率為 中位生存時(shí)間為月。同 時(shí)卡陪他濱

8、與其它藥物的聯(lián)合化療試驗(yàn)也在開展。一個(gè)聯(lián)合卡陪他濱和多烯紫杉 醇臨床二期試驗(yàn)顯示總有效率為 60刈位無進(jìn)展生存時(shí)間為月，總體生存時(shí)間為 月10。Park等開展的聯(lián)合奧沙利波和卡陪他濱的二期臨床試驗(yàn)中， 20個(gè)可以 用于評(píng)估的的病人中1個(gè)達(dá)到了 CR,11個(gè)達(dá)到了 PR.總有效率為60%11。依立替康最近許多試驗(yàn)報(bào)道了依立替康作為單劑或聯(lián)合治療在進(jìn)展期胃癌中的應(yīng)用。 其中有效的聯(lián)合方案包括 DDP依立替康，5-Fu+LV+R立替康和奧沙利伯+依立替 康。綜合上述試驗(yàn)總體有效率在 32%-50雙間，總體生存時(shí)間個(gè)月之間，這 些結(jié)果說明依立替康是有效的進(jìn)展期胃癌治療藥物1215。值得注意的是， 經(jīng)依

9、立替康治療的病人通常伴有明顯的中性粒細(xì)胞減少和腹瀉，尤其是腹瀉見于大約20%勺病人。并且腹瀉與劑量有關(guān)，限制了治療劑量。由于5FU+LV欹立替康方案在胃癌治療中的有效性及安全性已經(jīng)在二期試驗(yàn)中得到證實(shí)。一個(gè)代號(hào)為V306的多中心三期臨床試驗(yàn)也隨之開展，237個(gè)病人參加了該試驗(yàn)，試驗(yàn)將 5FU+LV欹立替康方案（IF）與CF方案進(jìn)行比較。近期報(bào)道了試驗(yàn)結(jié)果，根據(jù)該 結(jié)果,IF組的病人似乎有更長的疾病進(jìn)展時(shí)間和總體生存期，但無定論。值得一 提的是IF組的藥物毒副反應(yīng)明顯低于 CF組，由于治療的副反應(yīng)而退出試驗(yàn)的病 人在IF和CF組分別為W口 10%由此我們可以得出結(jié)論IF方案亦可作為進(jìn)展期 胃癌的

10、一線治療方案，但其與鋁類為基礎(chǔ)的 CF方案在療效上并無明顯優(yōu)勢，而 副作用更小15。奧沙利柏奧沙利柏作為第三代鋁類化合物業(yè)已被證實(shí)在對(duì)抗多種惡性月中瘤尤其是轉(zhuǎn)移性 結(jié)直腸癌的化療中具有良好的療效。 而現(xiàn)在奧沙利柏也被用于治療胃癌的二， 三 期臨床試驗(yàn)。三個(gè)獨(dú)立不同的5-FU+LV+奧沙利伯二期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成。這三 個(gè)試驗(yàn)分別為KFOX 4, F01T0X 6和FUFOXJ案?？傮w有效率在38%-54戒 問，中位生存時(shí)間在811月之間。同時(shí)CR及疾病進(jìn)展時(shí)間在這三個(gè)試驗(yàn)中無 顯著差別。同時(shí)觀察到血液系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的副反應(yīng)發(fā)生率在1兒FOX -I和OLF'OX 6方案中均明顯高于FU

11、FOXT案1618。近期的一個(gè)比較 5 Fu+",奧沙利柏（FLO）與5 FiJ+U'f臚1）方案作為一線治療方案的多中 心二期試驗(yàn)，其總體有效率分別為 %F口 24%提示以奧沙利柏為基礎(chǔ)的FLO方案 在療效上較FLP方案更有優(yōu)勢19。綜上所述，在5卜1閨1-奧沙利柏的聯(lián)合 化療方案中雖具體實(shí)施方法各有不同，但其均有良好的療效和耐受性。因此，此 類方案可以考慮作為今后胃癌治療的可行方案之一。其它由于5 Fu在上消化道腫瘤治療中良好活性，口服的氟尿喀噬類藥物也被 應(yīng)用于進(jìn)展期胃癌的治療。S 1作為一個(gè)氟尿喀噬類的衍生物在日本被廣泛應(yīng) 用于胃癌的治療。日本學(xué)者報(bào)道的其作為單劑一線

12、治療的有效率接近44%而EORTC勺一個(gè)試驗(yàn)報(bào)道具有明顯的胃腸道毒性，故應(yīng)減少治療劑量。同時(shí)其報(bào)道 的有效率低于26%3 展 望目前，雖然聯(lián)合化療在療效上優(yōu)于最佳支持治療，但迄今為止仍未找出一 個(gè)最佳的化療方案。我們看到新的化療方案較傳統(tǒng)方案能更好的使患者受益。與 此同時(shí)，一些新的治療方法如序貫療法及靶向治療也有待進(jìn)一步嘗試以提高現(xiàn)有 方案的療效。而新的化療藥物和方案也待進(jìn)一步的開發(fā)和開展。我們相信通過不 斷的新的臨床試驗(yàn)和方法的嘗試創(chuàng)新，晚期胃癌的治療現(xiàn)狀將會(huì)得到巨大的改觀， 病人將會(huì)從治療中更多的受益?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 Van CutsemE. The treatment of advanc

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