大三上免疫學(xué)19腫瘤免疫

1、疫Tumor ImmunologyNanjing University腫瘤免前言z腫瘤免疫學(xué)(tumor immunology)是研究腫瘤的免疫原性、機體的免疫功能與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的相互關(guān)系，機體對腫瘤的免疫應(yīng)答及其抗腫瘤的免疫機制、腫瘤的免疫診斷和免疫防治的科學(xué)。腫瘤是一種細胞的異常增生，并由部位向它處侵潤z轉(zhuǎn)移，要害和引起衰竭，最后導(dǎo)致。Nanjing University第一節(jié)腫瘤抗原腫瘤細胞是否具有腫瘤抗原的證據(jù)？1、20世紀50年代，證明了腫瘤特異性抗原的存在。隨后，證明用腫瘤抗原誘導(dǎo)的機體免疫應(yīng)答具有抗腫瘤作用。2、20世紀60年代后，體外實驗證明，腫瘤患者的淋巴細胞、巨噬細胞和細

2、胞毒性抗體等均具有抗腫瘤效應(yīng)。3、20世紀70年代，單克隆抗體的問世，推動了腫瘤免疫診斷技術(shù)和腫瘤免疫治療的發(fā)展。4、20世紀80年代，生物學(xué)和免疫學(xué)的發(fā)展，對腫瘤抗原的性質(zhì)、MHC在腫瘤抗原識別和提呈中的作用、T細胞的活化和機制等機體腫瘤免疫應(yīng)答有了更深的了解，5、20世紀90年代，人類腫瘤抗原了工程型細胞因子和抗體?？寺〉?。Nanjing University一、概念l 腫瘤抗原是指細胞的抗原物質(zhì)的總稱。過程中出現(xiàn)的新抗原及過度表達l 腫瘤細胞由正常細胞變異而來，一般仍保持其原來細胞的抗原性，但在細胞總稱為新生抗原。過程中可出現(xiàn)腫瘤抗原，后者l 腫瘤抗原能誘導(dǎo)機體的細胞免疫和體液免疫，也能

3、應(yīng)用于腫瘤的免疫學(xué)診斷和靶向治療。Nanjing University二、腫瘤抗原產(chǎn)生的機制l 1、細胞l 2、糖基化等l 3、正常過程中了新的蛋白質(zhì)；導(dǎo)致異常的細胞蛋白的特殊降解產(chǎn)物；的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變；l 4、隱蔽的自身抗原的；l 5、多種膜蛋白的異常聚體；l 6、胚胎抗原或分化抗原的異常表達；l 7、某些蛋白的翻譯后修飾。Nanjing University三、根據(jù)腫瘤抗原特異性分類l 腫瘤特異抗原(tumor-specific antigen, TSA)l 腫瘤相關(guān)抗原(tumor-associated antigen, TAA)Nanjing University（一）腫瘤特異抗原l 腫

4、瘤特異抗原(TSA)：指僅存在于某些腫瘤細胞表面，而不存在于相應(yīng)正常細胞或其它腫瘤細胞表面的抗原。可存在于不同同一組織類型的腫瘤中，也可為不同組織學(xué)類型的腫瘤所共有。Nanjing University腫瘤特異性抗原存在的證實z20世紀50年代，通過同系動物抑制排斥試驗證實腫瘤特異性抗原的存在。z甲基膽蒽（MCA)。z這種通過動物腫瘤抑制排斥反應(yīng)二證實的腫瘤特異性抗原也稱腫瘤特異性抑制抗原或腫瘤排斥抗原。Nanjing UniversityTSA主要誘導(dǎo)T細胞免疫l 免疫小鼠的抗腫瘤能力可通過Tc細胞過繼給同系小鼠。l 證明TSA誘導(dǎo)的主要是T細胞免疫，并能被所誘導(dǎo)產(chǎn)生的特異性Tc所識別。l

5、腫瘤特異性抗原激發(fā)機體的抗腫瘤免疫應(yīng)答具有MHC限制性。Nanjing UniversityNanjing University（二）腫瘤相關(guān)抗原l 腫瘤相關(guān)抗原(TAA)：指既存在于腫瘤組織或細胞，也存在于正常組織或細胞的抗原物質(zhì)，只是它們在腫瘤細胞的表達量遠遠超過正常細胞，但僅表現(xiàn)為量的變化而無嚴格的腫瘤特異性，也稱為共同腫瘤抗原。l 胚胎抗原和分化抗原均屬此類。Nanjing University胚胎抗原l 胚胎抗原是一類正常情況下表達在胚胎組織而不表達在成熟組織上的蛋白。甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、胚胎性硫糖蛋白抗原(FSA)等均屬此類。l 分化抗原存在于正常細胞表面，它們

6、為特定組織類型以及該組織正常分化的特定階段所特有，又稱組織特異性抗原。Nanjing University四、根據(jù)誘發(fā)腫瘤的分類l 1、化學(xué)或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原：特點是特異性高而抗原性較弱，常表現(xiàn)出明顯的獨特性。誘發(fā)的腫瘤抗原在l 2、誘發(fā)的腫瘤抗原：同一種不同動物、不同組織是相同的，且具有較強抗原性。由于此類抗原是由此又稱為編碼又不同于腫瘤相關(guān)抗原。本身的抗l 3、自發(fā)腫瘤抗原：一些無明確誘發(fā)因素的腫瘤。大多數(shù)人類腫瘤屬于這一類。免疫原性極弱，一些具有明顯的特異性，另一些具有共同抗原。Nanjing UniversityNanjing UniversitySV40誘發(fā)的腫瘤抗原試驗第二節(jié)

7、機體抗腫瘤免疫機制l 機體的免疫系統(tǒng)可能通過多種途徑參與抗腫瘤的免疫效應(yīng)。l 機體抗腫瘤免疫效應(yīng)包括體液免疫和細胞免疫?？鼓[瘤免疫效應(yīng)主 要由細胞免疫介導(dǎo)，參與的細胞主要包括T細胞、 NK細胞、巨噬細胞等。l 抗體介導(dǎo)的體液免疫不是抗腫瘤的重要成分，僅在某些情況下起協(xié) 同作用，有時甚至能促進腫瘤的生長。l 對腫瘤免疫原性不同的腫瘤，免疫效應(yīng)機制也全相同。對免疫原性強的腫瘤，特異性免疫應(yīng)答重要，而對免疫原性弱的腫瘤，非特異性免疫應(yīng)答重要。Nanjing Universityl 機體抗腫瘤免疫效應(yīng)包括體液免疫和細胞免疫?？鼓[瘤 免疫效應(yīng)主要由細胞免疫介導(dǎo)，參與的細胞主要包括T細胞、 NK細胞、巨噬

8、細胞等。l 抗體介導(dǎo)的體液免疫不是抗腫瘤的重要成分，僅在某些 情況下起協(xié)同作用，有時甚至能促進腫瘤的生長。l 對腫瘤免疫原性不同的腫瘤，免疫效應(yīng)機制也全相同。對免疫原性強的腫瘤，特異性免疫應(yīng)答重要，而對免疫原性弱的腫瘤，非特異性免疫應(yīng)答重要。Nanjing University一、體液免疫不是抗腫瘤免疫應(yīng)答的主要因素體液免疫在腫瘤免疫具有雙重作用，即抗腫瘤和利于腫瘤生長。zl （一）激活補體系統(tǒng)，溶解腫瘤細胞；l （二）ADCC，使腫瘤細胞溶解；l （三）抗體的調(diào)理作用，增強吞噬細胞吞噬腫瘤細胞的能力；l （四）抗體封閉腫瘤細胞上的某些受體，一些腫瘤細胞的生物學(xué) 行為；l （五）抗體干擾腫瘤細

9、胞的粘附特性，使腫瘤細胞的粘附特異性改變或喪失，有助于腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移。Nanjing UniversityNanjing UniversityNanjing UniversityNanjing University二、細胞免疫在抗腫瘤的免疫應(yīng)答中占主導(dǎo)地位l T細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答在具有較強免疫原性腫瘤細胞的生長起很重要的作用，并受MHC限制。l NKT細胞對多種腫瘤細胞系和自體腫瘤組織均有明 顯的細胞毒活性。l NK細胞主要借助ADCC效應(yīng)發(fā)揮特異性抗腫瘤作用。l 巨噬細胞在抗腫瘤病中不僅作為遞呈抗原的APC，而且也參與腫瘤的效應(yīng)細胞。Nanjing UniversityT細胞在抗腫瘤免

10、疫應(yīng)答的機制l CD8+Tc是體內(nèi)數(shù)量最多的Tc亞群，也是最主要的效應(yīng)細胞。l CD4+Th細胞在腫瘤免疫中能對CD8+T細胞和B細胞起重要的輔助作 用，從而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。Nanjing UniversityNanjing UniversityT細胞腫瘤細胞是非MHC限制的l T細胞由鏈和鏈組成TCR胞，少數(shù)為CD8+T細胞。，多屬CD4-CD8-T細l T細胞可能是腫瘤免疫監(jiān)視作用的一道防線。通過穿孔素/顆粒酶途徑和Fas/FasL途徑非特異性腫瘤細胞。l T細胞還可表達NK細胞抑制性受體，調(diào)控其對腫瘤細胞的活性，溶解MHC-I類的靶細胞。Nanjing UniversityNKT細胞對腫

11、瘤有明顯的細胞毒活性l NKT細胞具有區(qū)別于常見T淋巴細胞MHC限制性的CD1限制性。l CD1屬于非MHC編碼的MHC-I類樣蛋白。Nanjing UniversityNK細胞主要借助ADCC效應(yīng)抗腫瘤l 未活化的NK可某些腫瘤，但窄。瘤譜非常l NK細胞被IL-2、IFN-等細胞因子活化后，其瘤譜和高。效率大幅提l NK細胞的活性收活化性和抑制性受體調(diào)節(jié)。Nanjing University巨噬細胞在抗腫瘤中具有雙重作用l 巨噬細胞具有抗原提出功能，參與調(diào)節(jié)特異性T細胞免疫。l 活化后的巨噬細胞產(chǎn)生非特異性l 巨噬細胞也可通過ADCC效應(yīng)因子靶細胞。和抑制腫瘤。Nanjing Univer

12、sity第三節(jié)腫瘤的免疫逃逸機制l 正常機體每天有許多細胞可能發(fā)生突變，但并不發(fā)生腫瘤。l 免疫監(jiān)視學(xué)說認為，機體免疫系統(tǒng)通過細胞免疫機制能識別并特異地突變細胞，使突變細胞在未形成腫瘤之前即被清除。l 但腫瘤能逃逸免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。Nanjing UniversityNanjing University一、免疫選擇和抗原調(diào)變l 免疫選擇（immunoselection)使免疫原性相對較弱的腫瘤能逃脫免疫相同的 監(jiān)視而選擇性地增殖。l 抗原調(diào)變(antigenic modulation)使免疫系統(tǒng)不能識別免疫應(yīng)答中減弱或消失的腫瘤細胞表面抗生immunosubversion的現(xiàn)象。Nanjing

13、University二、腫瘤細胞表面抗原封閉或覆蓋z腫瘤細胞表面抗原被某些物質(zhì)覆蓋的現(xiàn)象測繪女抗原覆蓋。如腫瘤細胞高水平粘多糖，覆蓋腫瘤抗原而干擾免疫效應(yīng)對腫瘤細胞的識別與z血清中的封閉。封閉腫瘤細胞表面的抗原表位或效應(yīng)細胞的抗原識別受體。封閉因子的本質(zhì)可能封閉抗體、抗原性抗原或抗原抗體復(fù)合物。Nanjing University三、腫瘤細胞漏逸l 機體的免疫系統(tǒng)無足夠的能力清除大量快速生長的腫瘤細胞，使腫瘤細胞漏逸(sneaking through)。l 少量腫瘤細胞反而可刺激腫瘤不斷生長引起免疫刺激(immunostimulation)。Nanjing University四、腫瘤細胞表面

14、表達的改變z如MHC腫瘤細胞表面、共刺激表達的改變使Tc不能識別腫瘤細胞表面抗原而逃避機體免疫系統(tǒng)的。Nanjing University五、腫瘤細胞產(chǎn)生免疫抑制性細胞因子z腫瘤細胞產(chǎn)生免疫抑制性細胞因子，如TGF-b、IL-10；zTGF-b免疫抑制作用、 TGF-b的促新生生成作用。Nanjing University六、腫瘤細胞Fas和FasL表達異常l 腫瘤細胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞等淋巴細胞凋亡。如Fas和FasL表達異常，導(dǎo)致TNanjing University七、T細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷l 腫瘤患者CD3的鏈常常表達下降，且信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中涉及到的P56LCK和p59fyn等的出現(xiàn)異常，導(dǎo)致T

15、細胞活化壞。，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷的T細胞也容易被破Nanjing University第四節(jié)腫瘤免疫診斷l(xiāng) 由于單克隆抗體技術(shù)的發(fā)展，結(jié)合放射免疫測定（ridioimmunoassay，RIA）酶免疫測定（enzyme immunoassay）免疫熒光測定（Immunofluorescenceassay，IFA），腫瘤的免疫診斷被廣泛檢測腫瘤的靶抗原五花八門，可以是細胞的分化表型（淋巴瘤，白血病的分期），抗體的獨特型表位（B細胞腫瘤），胚胎性抗原（CEA消化道腫瘤、AFP肝癌），各種腫瘤相關(guān)性抗原（c-erbB-2/P185、癌，MUC-I），細胞的正常產(chǎn)物（PSA癌，P53多種癌）。l 然而，絕大

16、多數(shù)的測定是作為腫瘤輔助診斷，較大，極少作為腫瘤的早期診斷。腫瘤的轉(zhuǎn)歸、復(fù)發(fā)意義Nanjing University一、TAAs是腫瘤診斷和監(jiān)測的很好標志物Nanjing UniversityNanjing University二、檢測腫瘤抗原l 這是目前最常用的腫瘤免疫學(xué)診斷法，可檢測血清體液中抗原，也可檢測組織細胞表面抗原。如性肝細胞性肝癌AFPCEAzz直腸結(jié)腸癌、胰等Nanjing University三、檢測腫瘤抗體z例如在黑色素瘤、鼻咽癌和Burkitt淋巴瘤等腫瘤患者的血清中檢測出相應(yīng)抗體，且抗體水平的變化與病情的發(fā)展和恢復(fù)有關(guān)。Nanjing University四、腫瘤的放射

17、免疫顯像診斷將放射性核素如I131與抗腫瘤單抗結(jié)合后，從靜脈注入體內(nèi)或腔內(nèi)注射均可將放射性核素導(dǎo)向腫瘤的所在部位，用照相機可以顯示清晰的腫瘤影像。Nanjing UniversityNanjing University特異性的腫瘤細胞, 純化或重組的腫瘤抗原非特異卡介苗,短狀桿菌, 左旋咪唑等.性非特異性LAK 細胞, 細胞因子特異性抗體單獨或與其他試劑結(jié)合, 激活的T淋巴細胞免疫治療主動免疫治療第五節(jié) 腫瘤的免疫治療一、主動免疫治療腫瘤l 給機體輸入具有免疫原性的瘤苗，刺激機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗腫瘤免疫以治療腫瘤的方法。l 瘤苗種類很多如腫瘤細胞、樹突狀細胞腫瘤、腫瘤相關(guān)抗原肽、轉(zhuǎn)。、核酸、抗獨

18、特型抗體Nanjing University免疫前后腫瘤微環(huán)境的變化腫瘤可能通過多種途徑逃避免疫監(jiān)視免疫后，腫瘤微環(huán)境發(fā)生變化Nanjing University二、免疫治療以抗體為基礎(chǔ)l 腫瘤的免疫治療是指給機體輸注外源的免疫效應(yīng)細胞或效應(yīng)，由這些外源性效應(yīng)物質(zhì)在機體內(nèi)發(fā)揮治療腫瘤作用。目前主要有以下兩大類（一）抗腫瘤導(dǎo)向治療利用高度特異性的單克隆抗體為載體，將細胞毒性的zz帶到腫瘤病灶處，可特異地（二）過繼免疫療法腫瘤細胞。z取對腫瘤有免疫力的供者淋巴細胞轉(zhuǎn)輸給腫瘤患者，或取患者 自身的免疫細胞在體外活化、增殖后，再轉(zhuǎn)輸入患者體內(nèi)，使其在患者體內(nèi)發(fā)揮抗腫瘤作用。Nanjing University（一）腫瘤的導(dǎo)向治療l 目前根據(jù)所用的的性質(zhì)不同分為：l 1、放射免疫治療（radioimmunotherapy），將高能放射性 核素與單克隆抗體連接，可將放射性核素帶至瘤灶殺死腫瘤細胞。l 2、抗體導(dǎo)向化學(xué)療法（antibody-mediat