有機(jī)化學(xué)-保護(hù)基團(tuán)

1、第七章第七章 保護(hù)基團(tuán)保護(hù)基團(tuán)(protective groups)參考文獻(xiàn)：T. W. Greene, Protective groups in organic synthesis, third editionCO2EtOCO2EtOHNaBH4CO2EtOCH2OHOOOCO2EtLiAlH4OOCO2EtH+OHOHselectivity 是手段不是目的一、概述：理想保護(hù)基團(tuán)的標(biāo)準(zhǔn)1保護(hù)基的來源，經(jīng)濟(jì)性2容易引入，保護(hù)效率高3保護(hù)基的引入對化合物的結(jié)構(gòu)不應(yīng)增加過量的復(fù) 雜性，如新手性中心等。4保護(hù)后的化合物在后面的反應(yīng)中要求穩(wěn)定5保護(hù)后的化合物對分離、純化和層析要穩(wěn)定6能在高度專一的條件

2、下選擇性、高效脫除、不影 響分子其余部分。7去保護(hù)后的主產(chǎn)物要易于分離。8有時(shí)還可以將保護(hù)基轉(zhuǎn)換為其他官能團(tuán)。 二、羥基的保護(hù)（一）形成醚ROHNaH, (CH3)2SO4ROCH3(CH3)3SiI, CHCl3OSSOHOHOHCH2N2, Et2O, Silica gel83%OSSOHOCH3H3COI. 保護(hù)（1） 有機(jī)溶劑, 產(chǎn)率6090%（2）MeI, Me2SO4 NaH, KI，THF,引入甲醚無很大位阻影響（3）CH2N2 （重氮甲烷） 硅膠 /HBF4 Me2SO4 MeOH Bu4N+I-（4）MeI, Ag2OOOOOOOHt-BuOK, MeI,THF100%OOO

3、OOOCH3Ba(OH)2, Me2SO4, rt, 18h88%HOCOOMeOH3COCOOMeOII去保護(hù)Lewis酸 Me3SiI/CHCl3， BBr3， CH2Cl2。濃HIROCH3CH3I +ROSi(CH3)3H2OROH+ (CH3)3SiOH(CH3)3SiI2形成叔丁基醚類 ROC(CH3)3ROH+BF3.(C2H5)2O2M HCl, CH3OHROOOH異丁烯O-t-BuOBF3.Et2O, H3PO4去保護(hù)：無水CF3COOH， 0-20oC.2M HCl, CH2OHHBr, AcOH, 20oC 30分鐘 3芐醚 ROCH2Ph, Bn-ORBnCl, KO

4、H(粉末)，130140o,芐氯或芐溴與醇形成芐醚。ROHNaH, PhCH2BrROCH2PhLi, NH3(l)Pd/C, H2, EtOH優(yōu)先保護(hù)伯醇BnBr, NaH, DMF-70-40oC97%BrOHHOHBrOHHOCH2Ph4.形成硅醚硅醚保護(hù)：Me3Si（TMS）， Et3Si（TES）， t-BuMe2Si(TBDMS), t-BuPh2Si(TBDPS), i-Pr3Si(TIPS). 水解活性次序：1o2o; 脂肪族芳香族對酸的穩(wěn)定性次序：TMS (1) TES (64) TBS (20,000) TIPS (700,000) TBDPS (5,000,000)對堿的

5、穩(wěn)定性次序：TMS (1) TES (10-100) TBS TBDPS (20,000) ArOHCOOHNHCONHSH.（1）三甲基硅醚ROSi(CH3)3 在酸中不穩(wěn)定極不穩(wěn)定，遇水分解，應(yīng)保持無水環(huán)境?？梢耘c親核試劑反應(yīng)，如格氏試劑，氫化反應(yīng)，氫化物還原都會(huì)影響，因此它屬于暫時(shí)羥基保護(hù)，水處理后即分解。常用酸或堿的水溶液水解。ROH +Me3SiClEt3N, THFROSiMe3（2）三乙基硅醚穩(wěn)定性增加，遇水穩(wěn)定性提高。ROH +Py, THFROSiEt3Et3SiClHAc-H2O, THF(3) (ROSi(iPr3)，ROTIPS)是由三異丙基氯硅烷硅烷化羥基制得，催化劑

6、是咪唑或二甲氨吡啶。其穩(wěn)定性比三甲基硅醚高得多，可用于親核反應(yīng)、有機(jī)金屬試劑、氫化還原、氫化物還原和氧化反應(yīng)等。脫保護(hù)常用氟試劑，如：氟化氫水溶液、氟化四丁銨。由于三異丙基硅的基團(tuán)位阻較大，可用于選擇性保護(hù)羥基。(4) 叔丁基二甲基硅醚(RO-Si(Me3)：一Bu，ROTBDMS)是較穩(wěn)定硅醚。在pH=412范圍穩(wěn)定。叔丁基二甲基硅醚能適合于親核反應(yīng)、有機(jī)金屬試劑，氫化還原、氫化物還原和氧化反應(yīng)等條件下的羥基保護(hù)。叔丁基二甲基醚由叔丁基二甲基氯硅烷(：Bu(Me2)SiCl)或三氟甲磺酸叔丁基二甲基酯(tBu(Me2)SiOSO2CF3)制得。由于叔丁基二甲基硅的位阻，硅烷化反應(yīng)選擇在伯羥基

7、。脫保護(hù)如同三異丙基硅醚所用的方法，如：氟化氫水溶液、氟化四丁銨。也可以用硫酸銅/丙酮與催化量對甲苯磺酸，丙酮的存在可使二醇轉(zhuǎn)化成縮酮。 （二）、形成酯酯化引入羰基，易于發(fā)生羰基上的親核反應(yīng)、水解以及還原反應(yīng)等，涉及此類反應(yīng)時(shí)不宜用酯化法保護(hù)羥基。合成：中主要用作保護(hù)基的酯是乙酸酯、苯甲酸酯、2，4，6三甲基苯甲酸酯等。 保護(hù)： 酯通常采用酸酐或酰氯在堿存在下?；频?。去保護(hù)一般用堿水解或堿醇解法，也可以用氨的醇溶液氨解(如甲醇氨溶液)。酯在堿性條件下穩(wěn)定性差，相對在酸性較穩(wěn)定，這正好彌補(bǔ)了醇類的醚保護(hù)基衍生物需要酸性才能裂解去保護(hù)的不足。 乙酸酯在pH=18穩(wěn)定。有機(jī)金屬試劑(如有機(jī)銅)、催

8、化氫化、硼氫化物還原、路易斯酸、氧化反應(yīng)等可以采用乙酸酯保護(hù)。ROH(CH3CO)2OROOCCH3去保護(hù)：用酸或堿催化水解裂解成醇和酸。核苷的合成中利用乙酰化保護(hù)羥基。如胸苷的制備是利用乙酸酯保護(hù)核糖的羥基，縮合反應(yīng)在路易斯酸催化下進(jìn)行，然后用甲醇鈉甲醇或氨甲醇脫去乙?；?。皂化反應(yīng) HOOOAcO(CH3CO)2O, PyHOAcOOO(CH3CO)2O, Py苯甲酸酯類似乙酸酯可用于羥基的保護(hù)。適用于有機(jī)金屬試劑(如有機(jī)銅)、催化氫化、硼氫化物還原、路易斯酸、氧化反應(yīng)等時(shí)的羥基保護(hù)。就水解而言，苯甲酸酯作為保護(hù)基比乙酸酯穩(wěn)定。苯甲酸酯的裂解去保護(hù)同樣一般采用堿性水解或醇解，有時(shí)也可以用鋰鋁

9、氫還原法去保護(hù)。 (三) 形成縮酮上述的甲醚、芐醚、叔丁基醚等簡單醚保護(hù)基在上保護(hù)基或去保護(hù)時(shí)常常需要酸性條件，這對于一些含有對酸敏感的基團(tuán)的化合物顯然是不合適的。為此，一類稱為“取代的甲基醚”保護(hù)基可以克服上述醚保護(hù)基的不足。所謂的“取代的甲基醚”實(shí)際是一種縮醛結(jié)構(gòu)。最簡單的是甲氧基甲醚(ROCH2OCH3，ROMOM)，從結(jié)構(gòu)來看是甲醛縮二醇。 MOM MEM THP1甲氧基甲醚MOM醚甲氧基甲醚是用氯甲基甲醚或甲醛縮二甲醇將醇羥基甲氧甲基化生成。在強(qiáng)堿(如氫化鈉、氫化鉀)存在下，氯甲基甲醚烴化被保護(hù)的醇得到甲氧基甲醚。在五氧化二磷催化下，甲醛縮二甲醇烴化醇羥基同樣可生成甲氧基甲醚。甲氧基

10、甲醚的裂解去保護(hù)可用鹽酸甲醇溶液、鹽酸THF水溶液、硫酸乙酸水溶液等。 甲氧基甲醚遇酸穩(wěn)定性不如簡單的醚，通常在pH=412是穩(wěn)定的，遇親核試劑、有機(jī)金屬試劑、氫化物還原劑、催化氫化(除酸性條件下鉑催化)和氧化反應(yīng)等不受影響。由于甲氧基甲醚遇酸，穩(wěn)定性較差，比簡單的醚易于水解去保護(hù)，利用這一差別可選擇性酸水解脫保護(hù)基。同時(shí)含芐醚和甲氧基甲醚，鹽酸甲醇液可以選擇性裂解甲氧基甲醚，芐醚不裂解。 去除：AcOH H2O THF 22甲氧基乙氧甲基醚(MEM醚)2-甲氧基乙氧甲基醚(ROCH2OCH2CH2OCH3，ROMEM)是最常用縮醛型的羥基保護(hù)基之一?？捎糜诒Ｗo(hù)伯、仲、叔醇。醇在氫化鈉等強(qiáng)堿作

11、用形成的烴氧基負(fù)離子與2甲氧基乙氧甲基氯(ClCH2OCH2CH2OCH3)反應(yīng)生成MEM醚。2甲氧基乙氧甲基氯與叔胺形成的季銨鹽與醇直接作用也可以制備MEM醚。所用的叔胺可以使三乙胺、二異丙基乙胺等。MEM醚的裂解條件是溴化鋅三氯甲烷或四氯化鈦三氯甲烷體系。MEM醚的生成和裂解都在非質(zhì)子條件下完成。但在溫和酸性水解條件下，如：AcOHH2O25，4h, TsOH(催化劑)MeOH，23，3h，不發(fā)生裂解。3. 四氫吡喃醚(THP醚)四氫吡喃醚是環(huán)狀縮醛保護(hù)基(R-O-THP醚)。四氫吡喃醚是由二氫吡喃醚與醇在酸催化下制得。四氫吡喃保護(hù)基的2位的不對稱碳原子存在，如果被保護(hù)的醇含有手性中心，當(dāng)

12、四氫吡喃基保護(hù)時(shí)，得到的化合物將會(huì)有非對映異構(gòu)體生成。四氫吡喃醚在中性或堿性條件下穩(wěn)定，對酸水或路易斯酸易分解。去保護(hù)可以在酸性水溶液中進(jìn)行。 銀膠菊堿的中間體的合成過程中，應(yīng)用四氫吡喃醚保護(hù)有利于羰基a位烴化的立體選擇性，如羥基不用四氫吡喃基保護(hù)，會(huì)影響烴化反應(yīng)的立體化學(xué)性質(zhì)。小結(jié)：醇的保護(hù)： 形成縮酮形成醚 MOM甲基醚叔丁基醚芐基醚形成酯MEM THP乙酸酯苯甲酸酯硅醚三、二醇的保護(hù)1，2二醇1，3二醇（一）形成縮酮、縮醛用醛、酮：丙酮、環(huán)己酮、苯甲醛或其烯醇醚（2甲氧基丙烯）等在酸催化下進(jìn)行。 MeOOCCOOMeHOOHOMeMeOTsOHOOCOOMeMeOOCLiAlH4OOCH

13、2OHHOH2COHOHOOOCH3TsOH糖類，甘油CH3COCH3HClH2C OHHC OHH2C OHH2C OHC OH2C OH脫保護(hù)：稀酸水溶液，rt; 或加熱。 2用光氣保護(hù) 順式二醇，得到碳酸環(huán)酯OOCH3OHHOPhH2COH2CCOCl2, PyOOCH3OOPhH2COH2COLiOH, H2O四、羰基的保護(hù)（一）形成縮酮或其他等價(jià)物反應(yīng)活性：醛鏈狀羰基環(huán)己酮a,b-不飽和酮苯基酮 RRORRCXYOHOTsOHbenzeneOHOOPCCOOO5%HClOO環(huán)狀縮酮較穩(wěn)定。CH2OHOCH2OHOOHOOHCH3OH, TFA, CHCl3CH2OHOO酸水解的相對速

14、率：OORROORROORHOORH（二）、形成縮硫酮保護(hù)：酸催化 去保護(hù):HgCl2，CdCO3Hg(ClO4)2，MeOH，25oC OOMeSHH+OSMeSMeSHSHOOOOTBDTSOOTBDTSOTsOHSSRaney Ni 可將羰基還原成亞甲基。應(yīng)注意去保護(hù)，同時(shí)可以完整地還原成CH2很好的保護(hù)基，但不如乙二醇乙二醇，毒性小二硫醇，毒性，氣味五、羧酸的保護(hù)（一），形成酯1. 羧酸酯化，一般酯化芐酯 叔丁酯RCOOH + ROHH+RC -ORO BnOH, Pyr, (Me2N)(Cl)C = N+Me2Cl- 77%異丁烯 CH2Cl2, H3PO4(P2O5), BF3.

15、Et2O -78o 2h,0ot-BuBr, K2CO3, BTEAC, DMAC, 55o 72-100%叔丁酯芐酯2芐基酯， 對酸穩(wěn)定。BnBr，CsCO3, CH3CN去保護(hù)：H2， Pd/C, 25oC， K2CO3， H2O， THF NOBnONHBocHO2CCO2HNOBnONHBocHO2CBnO2CBnOCOClPy, CH2Cl23叔丁酯可用溫和的酸處理脫除。 HCOOH， 20oC, 3hCF3COOHAcOH, CH2Cl2 (二)形成雜環(huán) 形成噁唑，噁唑啉，對格氏試劑穩(wěn)定，對LiAlH4穩(wěn)定 由羧酸制備RNORR噁唑：NH4OAc，AcOH。分解：ROH，TsOH；

16、K2CO3，MeOH H2NCH2CH2OH, Ph3P, Et3N, CCl4, CH3CN, Pyr70%由羧酸制備脫除條件：酸噁唑啉RNORR3MHCl EtOH TFA H2O Ac2O, Pyr, t-BuOK, H2O, THF六、氨基的保護(hù)（一）形成酰胺1鄰苯二甲酰亞胺試劑：鄰苯二甲酸酐，CHCl3，70oC, 4h, 85%-93%脫保護(hù): 肼，EtOH， 25oC, 12h, H3O+, 76%苯肼，n-Bu3N, reflux, 2h, 83%NaBH4, 2-丙醇，H2O（6 ：1） 2芐氧羰基胺（cbz）可以保護(hù)酰胺的氨基。保護(hù)：(1) nBuLi, THF, 78oC

17、， cbzCl， (2) (BnO2C)2O, DMAP, CH3CN,90%去保護(hù)：LiOH, 二氧六環(huán) 86-92% 3叔丁氧羰酰胺 （BOC）氨基甲酸叔丁酯保護(hù)胺和酰胺的氨基。形成：（1）. (BOC)2O, Et3N，DMAP，25oC, 15h, 78%-96%氨基上的NH的酸性越強(qiáng)，越有利于生成保護(hù)。(2). (BOC)2O, BuLi (CH3)3COCNR2O脫保護(hù)：(1). 3M HCl, EtOAc, 25oC, 30min, 96%(2). AcCl, MeOH, 95%-100%RNH2(BOC)2ONaOHRNHBOCHCl4. 三氟乙?；Ｗo(hù)試劑：(1). CF3CO2Et, Et3N, CH3OH, 25oC, 15-45h, 75%- 95%. (2).(3). (CF3CO)2O, Pyr, CH2Cl2CF3COOH, MeOH,rt脫保護(hù)： K2CO3/Na2CO3， MeOH， H2O， rt. NH3, MeOH NaBH4, EtOH HCl, MeOH4. 乙?；宜狒?，乙酰氯在堿性條件下形成保護(hù)去保護(hù) 2N HCl, reflux, 9h, 61%-77%;85%肼，70oC, 15h, 68% （二）成胺芐胺：試劑：BnCl， K2CO3， reflu