GIST診治現(xiàn)狀

1、GIST的綜合治療的綜合治療 G I S T Gastrointestinal stromal tumors 胃腸道間質(zhì)瘤胃腸道間質(zhì)瘤胃腸間質(zhì)瘤(Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST)：是一組來自胃腸間質(zhì)組織的惡性腫瘤, 與消化道上皮性腫瘤相比, 間質(zhì)腫瘤占比例很少, 但在消化道間葉性腫瘤中, GIST是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤。這類腫瘤由突變的KIT和PDGFRA基因所驅(qū)動，鏡下為梭形細胞或類上皮細胞，并且大部分（90-95）表達KIT受體酪氨酸激酶（CD117） 全球發(fā)病率大概為14.5例/100萬人，患病率129例/100萬人胃腸間質(zhì)瘤胃腸間質(zhì)瘤臨床

2、特點臨床特點發(fā)病年齡: 平均約40-80歲癥狀:非特異性腹痛腹痛 (2050%)消化道出血消化道出血 (2050%)消化道梗阻消化道梗阻 (10%)許多間質(zhì)瘤是沒有癥狀的許多間質(zhì)瘤是沒有癥狀的 (20%)小腸GIST的惡性度超過胃GIST原發(fā)部位原發(fā)部位食道食道 5%胃胃: 65 %小腸小腸: 25%大腸大腸: 5-15%網(wǎng)膜網(wǎng)膜,腸系膜腸系膜: 5% 其他（腸系膜，其他（腸系膜，腹膜后）腹膜后） 8%8%食管食管 2%2%結(jié)結(jié)/ /直腸直腸 5%5%小腸小腸 25%25%胃胃 65%65%轉(zhuǎn)移部位轉(zhuǎn)移部位肝肝: 54 - 65 %腹膜腹膜: 20 - 21 %肺、骨肺、骨: 2-6 %淋巴結(jié)

3、淋巴結(jié): 罕見罕見原發(fā)GIST中度高度風險原發(fā)GIST的大體病理學特征腫 瘤胃粘膜Image reprinted with permission of C. Corless, MD, PhD.復發(fā)或轉(zhuǎn)移GIST位于腹膜的轉(zhuǎn)移性GIST（術(shù)中）Image reproduced with permission of C. Corless. MD. PhD.發(fā)生于胃的GIST發(fā)生于小腸的GISTGIST的發(fā)病機制 原癌基因C-kit功能突變及PDGFRA（血小板源性生長因子受體）的突變，使酪氨酸激酶活化，持續(xù)激活下游的信號轉(zhuǎn)導通路，促使細胞增殖分化失控，最終形成腫瘤。 C-kit原癌基因和血小板源性

4、生長因子受體(PDGFRA)基因突變是GIST發(fā)生的關(guān)鍵因素，并且是對伊馬替尼臨床治療反應(yīng)的最佳預(yù)測指標GIST的臨床表現(xiàn)通常無癥狀，偶然發(fā)現(xiàn)體征/癥狀與腫瘤的位置和大小相關(guān)可觸及的腹部腫塊(38%),胃腸道出血(30%),不明胃腸道疼痛或不適(40%)貧血食欲減退，體重減輕，惡心，乏力和其他胃腸道主訴急性腹膜內(nèi)出血或穿孔1. Miettinen M et al. Hum Pathol. 1999;30:1213-1220.2. Nowain A et al. J Gastroenterol Hepatol. 2005;20:818-824.GIST的診斷1、輔助檢查：消化道內(nèi)鏡、CT、MRI

5、、PET-CT等2、確診：GIST的確診依靠病理表現(xiàn)和免疫組織化學。 組織學上構(gòu)成GIST細胞主要有兩種形態(tài)，梭形細胞和上皮樣細胞。 GIST最具特征性的免疫標志物為CD117，是原癌基因C-kit的表達產(chǎn)物,其陽性率可達98%100%，其次還有CD34等。GIST的診斷標準腫瘤位于胃腸道或胃腸道外腹腔內(nèi)(網(wǎng)膜、腸系膜、腹膜后)。病理形態(tài)有梭形或上皮樣細胞特征。CD117(). 以上三項均符合者可確診。 GIST的惡性程度評價GIST潛在惡性，目前暫未確定有完全良性的GIST約30%左右的GIST是明確惡性復發(fā)、轉(zhuǎn)移性GIST明顯浸潤性生長的GIST原發(fā)局限性GIST術(shù)后，常以惡性危險度去評價

6、腫瘤的復發(fā)風險2008年改良的NIH危險度評估危險度分級腫瘤大?。–M）核分裂數(shù)/ 50HPF原發(fā)腫瘤部位極低 5胃5.1-10.05胃高任意任意腫瘤破裂10任意任意部位任意10任意部位55任意部位2.1-5.05非胃5.1-10.05非胃GIST的治療策略GIST的治療情況GIST是近十年診治進展最快的實體瘤之一治療上經(jīng)歷了單純手術(shù)治療單純手術(shù)治療靶向藥物治療靶向藥物治療綜合治療綜合治療個體化治療個體化治療GIST的治療策略手術(shù)手術(shù)放化療？放化療？ 放化療分子靶向藥物？分子靶向藥物？腫瘤的綜合治療外科切除被認為是治療GIST的最主要手段, 適用于原發(fā)、較局限者。GIST的外科治療因為腫瘤起源

7、于間質(zhì), 所以轉(zhuǎn)移方式與肉瘤相似, 以局部浸潤和血行轉(zhuǎn)移為主, 血行轉(zhuǎn)移多見于肝和肺, 而淋巴轉(zhuǎn)移不常見,除非確實有證據(jù)表明確有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,否則沒有必要進行常規(guī)淋巴結(jié)清掃。首次完整切除腫瘤是提高療效的關(guān)鍵, 完整與否直接與預(yù)后相關(guān)。 “完整”的概念, 一般認為至少應(yīng)距腫瘤邊緣2cm以上, 單純剜出或局部切除是不夠的, 如有周圍組織及臟器受累應(yīng)一并切除, 5 年生存率可達65.2%。GIST的外科治療GIST的治療策略手術(shù)？手術(shù)？放、化療放、化療分子靶向藥物？分子靶向藥物？GIST治療治療放射治療不敏感，RR5%.傳統(tǒng)全身化療：無效或RR10%，未延長OS.惡性GIST傳統(tǒng)治療方法結(jié)局手術(shù)切除是

8、關(guān)鍵，但復發(fā)轉(zhuǎn)移率高(55%-90%)。放射治療不敏感，RR5%.傳統(tǒng)全身化療：無效或RR10%，未延長OS.支持治療不能控制病情進展。GIST的治療策略手術(shù)？手術(shù)？放化療？放化療？分子靶向治療分子靶向治療GIST治療治療伊馬替尼格列衛(wèi)第一個治療GIST的有效藥物分子靶向，人類突破伊馬替尼(Imatinib)結(jié)構(gòu)：是一種2-苯胺嘧啶衍生物，屬小分子化合物。機理：選擇性酪氨酸激酶抑制劑。 抑制BCR-ABL治療CML。 抑制KIT治療GIST,使KIT激酶失活，抑制細胞生 長，導致細胞凋亡或/和細胞死亡。 抑制PDGFRA(血小板生長因子受體)，GIST有 PDGFRA突變者有效。生物利用度：與

9、治療CML同，胃腸道已切除者仍可達治 療血藥濃度。 PPP PATP表達表達伊馬替尼激酶區(qū)Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683.Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314.伊馬替尼抑制KIT信號通路KIT激酶的ATP結(jié)合 口袋被伊馬替尼占據(jù)底物磷酸化被阻斷和 信號通路被抑制伴隨著信號抑制，增殖 和存活被阻斷1. Savage DG et al. N Engl J Med. 2002;346:683-693.2. Scheijen B et al. Oncogene. 2002;21:3314-3

10、333.伊馬替尼術(shù)前治療伊馬替尼術(shù)前治療 適應(yīng)證：不能手術(shù)切除的局限性GIST可能難以獲得陰性切緣可能需要多臟器聯(lián)合切除術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥風險高估計術(shù)后會嚴重影響相關(guān)臟器功能（如人造肛門等） IM術(shù)前治療的手術(shù)時機術(shù)前治療的手術(shù)時機 伊馬替尼最大反應(yīng)時進行手術(shù)，通常這一時間是6個月左右 治療期間密切的影像學監(jiān)測十分重要，在治療最大效應(yīng)出現(xiàn)時，應(yīng)及時切除腫瘤 術(shù)前停用伊馬替尼，使腸道水腫減輕，造血功能恢復 術(shù)后只要患者能耐受口服藥，應(yīng)盡早恢復伊馬替尼治療GIST患者原發(fā)腫瘤切除（尤其是高危GIST患者）后復發(fā)率高1,2伊馬替尼在晚期GIST中證實其高效、低毒、服用方便2伊馬替尼輔助治療研究1原發(fā)GI

11、ST切除3cm：ACOSOG Z9001 III期研究3高?；颊撸篈COSOG Z9000 II期研究 SSGXVIII/AIO III期研究（IM輔助治療1年 vs 3年）EORTC 62024 III期研究（IM輔助治療0年 vs 2年）正在進行的研究：PERSIST-5 II期研究（單組，IM輔助治療5年）ACOSOG，美國外科醫(yī)師協(xié)會腫瘤學研究組；EORTC，歐洲癌癥研究與治療組織；IM，伊馬替尼；SSG，斯堪的納維亞肉瘤協(xié)作組。1. Eisenberg BL et al. Ann Surg Oncol. 2004;11:465475.2. Eisenberg BL et al. Ex

12、pert Opin Pharmacother. 2003;4:869874. 3. DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:10971104. 伊馬替尼輔助治療理論依據(jù)伊馬替尼輔助治療理論依據(jù)伊馬替尼用法伊馬替尼治療反應(yīng)中位時間為12 15周, 400 mg /d。若無毒副反應(yīng), 增加至600 mg /d, 不應(yīng)在早期未觀察到效果即放棄用藥; 不應(yīng)在治療獲益的情況下中斷治療;進展期患者應(yīng)連續(xù)服用, 無時限限制?？赡艿亩靖狈磻?yīng)為: 水腫、白細胞減少、乏力、腹痛、惡心、嘔吐、肌肉痙攣、皮疹、肝腎功能損害、出血等。伊馬替尼治療GIST的成功已經(jīng)成為分子靶向藥物治療腫瘤

13、的典范。面臨的問題盡管GIST患者對伊馬替尼有較高的反應(yīng)率及良好耐受性， 但仍有20%的患者對伊馬替尼原發(fā)耐藥。而繼發(fā)耐藥出現(xiàn)于用藥1年后，主要是由于C-kit或者PDGFR激酶發(fā)生了再次突變、基因擴增或靶點酪氨酸激酶表達缺失等原因?；颊邔σ榴R替尼耐藥比例也不斷提高, 成為臨床治療G IST 一個棘手的問題。舒尼替尼舒尼替尼（ Sunitinib ）的問世一定程度解決了這一難題。舒尼替尼是一種新型多受體酪氨酸激酶抑制劑, 可以通過抑制KIT、血小板衍生生長因子受體、血管內(nèi)皮生長因子受體、集落刺激因子1受體等信號轉(zhuǎn)導途徑達到抗腫瘤和抗血管生成的效應(yīng)。舒尼替尼的臨床研究 在隨機對照雙盲研究NCT0

14、0075218中評價了舒尼替尼治療和伊馬替尼治療失敗或不能耐受的GIST 患者療效, 結(jié)果顯示, 接受舒尼替尼治療的G IST患者的腫瘤緩解、腫瘤控制率和中位疾病進展時間均優(yōu)于對照組, 顯示舒尼替尼可作為對伊馬替尼耐藥的GIST 患者的二線治療用藥。復發(fā)或轉(zhuǎn)移GIST患者的治療原則復發(fā)或轉(zhuǎn)移GIST患者的治療原則原發(fā)疾病復發(fā)疾病未轉(zhuǎn)移手術(shù)？手術(shù)后伊馬替尼（輔助）轉(zhuǎn)移性或不可切除的伊馬替尼緩解或疾病穩(wěn)定進展手術(shù)？Sunitinib或手術(shù)或其他療法臨床試驗：伊馬替尼+Nilotinib伊馬替尼+RAD001伊馬替尼+PKC412 臨床試驗： NilotinibAdapted from van de

15、r Zwan SM et al. Cancer. 2005;104:1781-1788National Comprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in oncology.Soft tissue sarcoma. V.2.2007.總體有67%的GIST患者會復發(fā)或轉(zhuǎn)移20-30在初次診斷時即已轉(zhuǎn)移，5年生存率大約50%Crosby JA, Catton CN, Davis A, et al. Malignant gastrointestinal stromaltumors of the small intestine:

16、 a review of 50 cases from a prospectivedatabase. Ann Surg Oncol. 2001;8:50 59所有GIST都表現(xiàn)為惡性行為，只有1cm的GIST，根據(jù)臨床病理特征，可以定為良性。Miettinen M, El-Rifai WE, Leslie HS, et al. Evaluation of malignancyand prognosis of gastrointestinal stromal tumors: a review. Hum Pathol.2002;33:478483.小腸GIST的惡性度超過胃GISTGIST大多數(shù)都在

17、3-5年內(nèi)復發(fā)，所以這段時間對患者要加強監(jiān)測（定期CT檢查），尤其是中高危患者GIST中位復發(fā)時間為19-25個月（1年半到2年）復發(fā)患者涉及肝臟的大約65%（必須輔助治療）當患者轉(zhuǎn)移到肝臟，傾向于多灶，分散，不易切除。肝臟即使能夠部分切除，全部會復發(fā)，如果不用格列衛(wèi)，5年生存率大約只有30%DeMatteo RP, Shah A, Fong Y, et al. Results of hepatic resection for sarcoma metastatic to liver. Ann Surg. 2001;234:540 547; discussion 547548.Crosby JA

18、, Catton CN, Davis A, et al. Malignant gastrointestinal stromal tumors of the small intestine: a review of 50 cases from a prospective database. Ann Surg Oncol. 2001;8:50 59.GIST術(shù)后復發(fā)GIST術(shù)后復發(fā)很常見1-5大多數(shù)高風險患者都會復發(fā)中位復發(fā)時間為2年延長隨訪后只有10%的患者仍保持無疾病狀態(tài)4,5無病生存率在第一年時為80%，第二年為67%，第5年為45% 2,4,5復發(fā)疾病應(yīng)按照轉(zhuǎn)移疾病進行治療6DFS,dis

19、ease-free survival 無病生存1. DeMatteo RP et al. Hum Pathol. 2002;33:466-477.2. Pierie JP et al. Arch Surg. 2001;136:383-389.3. Rossi CR et al. Int J Cancer. 2003;107:171-176.4. DeMatteo RP et al. Ann Surg. 2000;231:51-58. 5. Ng EH et al. Cancer. 1992;69:1334-1341. 84%的患者臨床獲益的患者臨床獲益中位生存時間中位生存時間57個月個月SD患

20、者與患者與OR患者的生存相似患者的生存相似Blanke CD et al. J Clin Oncol. 2008 ;26 :626-632 伊馬替尼治療晚期伊馬替尼治療晚期GIST伊馬替尼是轉(zhuǎn)移復發(fā)GIST的一線治療伊馬替尼治療轉(zhuǎn)移復發(fā)GIST治療期間，應(yīng)評估患者的依從性治療期間，應(yīng)評估患者的依從性 患者依從性問題被首次納入患者依從性問題被首次納入NCCN中中(2010V2)影響患者依從性的因素有影響患者依從性的因素有 (患者情緒患者情緒)抑郁抑郁,疾病無癥狀疾病無癥狀, 藥物副作用藥物副作用, 隨訪次數(shù)少隨訪次數(shù)少, 治療的復雜和藥物價格問題治療的復雜和藥物價格問題等等注意有無其他合并用藥，

21、與注意有無其他合并用藥，與IM或或SU相互作用相互作用二線治療：舒尼替尼(索坦,SU)用于IM耐藥或不耐受的GIST患者總體有效率：65Demetri et al. Lancet, 2006;368:1329-38手術(shù)在晚期手術(shù)在晚期GIST治療中的應(yīng)用治療中的應(yīng)用手術(shù)在晚期GIST治療中的應(yīng)用NCCN2010 V2首次總結(jié)了GIST的手術(shù)原則，包括原發(fā)局限的GIST和復發(fā)轉(zhuǎn)移GIST的切除問題僅建議系統(tǒng)治療下局限性進展的病例僅建議系統(tǒng)治療下局限性進展的病例以及局限進展期患者經(jīng)過術(shù)前以及局限進展期患者經(jīng)過術(shù)前IM治療降期后的病例適用手術(shù)治療降期后的病例適用手術(shù)手術(shù)在晚期GIST治療中的應(yīng)用晚期晚期GIST靶向治療聯(lián)合手術(shù)切除是否優(yōu)于單純靶靶向治療聯(lián)合手術(shù)切除是否優(yōu)于單純靶向治療，目前仍未有循證醫(yī)