四環(huán)素類(lèi)抗生ppt課件

1、四環(huán)素類(lèi)抗生素四環(huán)素類(lèi)抗生素Tetracycline Antibiotics一、構(gòu)造特點(diǎn)一、構(gòu)造特點(diǎn)OHOOHOOHH3CNOHNH2OOHH3CCH3R1RBCD1234567891011124aR R1Cl HHOHHH金金霉霉素素土土霉霉素素四四環(huán)環(huán)素素A氫化并四苯氫化并四苯二、理化性質(zhì)二、理化性質(zhì)1兩性化合物兩性化合物酸性：酚羥基酸性：酚羥基 烯醇羥烯醇羥基基堿性：二甲氨堿性：二甲氨基基PI = 5OHOOHOOHH3CNOHNH2OOHH3CCH3四四環(huán)環(huán)素素?zé)o活性橙黃色脫水物無(wú)活性橙黃色脫水物2強(qiáng)酸性條件下的不穩(wěn)定性強(qiáng)酸性條件下的不穩(wěn)定性O(shè)HOOHOOHH3CN（CH3）2OHOH

2、NH2OR1RABCD6OHOOHOOHH3CN（CH3）2OH2HOHNH2OR1RBCD6H+PH =2H2OOHOOHOOHN（CH3）2CH3OHNH2OR1RABCD6H+OHOOOHH3CN（CH3）2OHOHNH2OR1RBCD6+5aAA4-差相四環(huán)素差相四環(huán)素3弱酸性條件下的不穩(wěn)定性弱酸性條件下的不穩(wěn)定性O(shè)HOOHOCONH2OHH3CN（CH3）2OHOHR1RABCD6H+PH =2OHOOHOCONH2OHH3CNH（CH3）2OHOHR1RABCD6-6OHOOHCONH2OHH3COHOHOHR1RABCD6NH（CH3）2OHOOHCONH2OH3COHOHOHR

3、1RABCD6NH（CH3）2HOHOOHOCONH2OHH3CN（CH3）2OHOHR1RABCD644OHOOHOOHH3CNOHNH2OOHH3CCH3R1RBCD1234567891011124aR R1Cl HHOHHH金金霉霉素素土土霉霉素素四四環(huán)環(huán)素素AROHOOHOCONH2OHN(CH3)2OHR1脫水脫水4-差相四環(huán)素差相四環(huán)素差向異構(gòu)體和脫水物抗菌活性降低，毒性增大差向異構(gòu)體和脫水物抗菌活性降低，毒性增大活性活性: 差向異構(gòu)四環(huán)素和脫水四環(huán)素比四環(huán)素低差向異構(gòu)四環(huán)素和脫水四環(huán)素比四環(huán)素低6倍以上倍以上毒性毒性: 脫水四環(huán)素大脫水四環(huán)素大250倍，差向體大倍，差向體大70倍

4、，均對(duì)倍，均對(duì)腎臟有損害。腎臟有損害。內(nèi)酯物內(nèi)酯物4堿性條件下的不穩(wěn)定性堿性條件下的不穩(wěn)定性O(shè)HOOHOCONH2OHH3CN（CH3）2OHOHR1RABCD6OH-OHOOHOCONH2OHH3CN（CH3）2OHR1RABCD6O-OHOHOCONH2OHH3CN（CH3）2O-OHR1RABDOOHO-OCONH2OHH3CN（CH3）2OOHR1RABDOOHOOCONH2OHH3CN（CH3）2OOHR1RABDO5和金屬離子反響和金屬離子反響OHOOOCONH2OHH3CN（CH3）2OHOHBCD1234567891011124aAMn+ 由于四環(huán)素能和鈣離子構(gòu)成絡(luò)合物，堆積在

5、體內(nèi)由于四環(huán)素能和鈣離子構(gòu)成絡(luò)合物，堆積在體內(nèi)骨骼和牙齒上，引起牙齒耐久著色，使小兒的牙骨骼和牙齒上，引起牙齒耐久著色，使小兒的牙齒變成黃色四環(huán)素牙齒變成黃色四環(huán)素牙 孕婦服用后其產(chǎn)兒能夠發(fā)生牙齒變色、骨骼生長(zhǎng)孕婦服用后其產(chǎn)兒能夠發(fā)生牙齒變色、骨骼生長(zhǎng)抑制抑制 因此對(duì)小兒和孕婦應(yīng)慎用或禁用。因此對(duì)小兒和孕婦應(yīng)慎用或禁用。 臨床運(yùn)用臨床運(yùn)用: : 廣譜抗生素，用于各種廣譜抗生素，用于各種G+G+和和G-G-的感染，的感染，對(duì)某些濾過(guò)性病毒、原蟲(chóng)等也有作用。對(duì)某些濾過(guò)性病毒、原蟲(chóng)等也有作用。 缺陷缺陷: : 耐藥耐藥 不穩(wěn)定性不穩(wěn)定性 半合成四環(huán)素類(lèi)半合成四環(huán)素類(lèi)OHOOHOCONH2OHH3CN

6、（CH3）2OHOH多多西西環(huán)環(huán)素素C6 -羥基的除去羥基的除去抗菌作用加強(qiáng)，對(duì)四環(huán)素耐藥菌有效，長(zhǎng)效抗菌作用加強(qiáng)，對(duì)四環(huán)素耐藥菌有效，長(zhǎng)效構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系OHOOHOOHH3CNOHNH2OOHH3CCH3四四環(huán)環(huán)素素1234567891011121、環(huán)上、環(huán)上14位和位和1012位的取代位的取代基不能變動(dòng)，否那么抑菌作用顯基不能變動(dòng)，否那么抑菌作用顯著降低或無(wú)活性。著降低或無(wú)活性。2、C2酰胺基是必需基團(tuán)，酰胺基是必需基團(tuán)，N上上H被取代不影響抗菌作用。被取代不影響抗菌作用。3、C11-C12雙酮系統(tǒng)對(duì)抗菌活性雙酮系統(tǒng)對(duì)抗菌活性至關(guān)重要。至關(guān)重要。4、C4的二甲氨基易發(fā)生差相異的二甲氨基易

7、發(fā)生差相異構(gòu)化，生成差相異構(gòu)體不僅無(wú)活構(gòu)化，生成差相異構(gòu)體不僅無(wú)活性且毒性增大。性且毒性增大。5、C6-OH降低了脂溶性，影響降低了脂溶性，影響體內(nèi)吸收和易引起脫水和異構(gòu)化體內(nèi)吸收和易引起脫水和異構(gòu)化反響。反響。C6去氧半合成抗生素優(yōu)于去氧半合成抗生素優(yōu)于母核化合物。母核化合物。C5或或C6引入酮基，引入酮基，那么完全喪失抗菌作用。那么完全喪失抗菌作用。第三節(jié)第三節(jié) 氨基糖苷類(lèi)抗生素氨基糖苷類(lèi)抗生素Aminoglycoside Antibiotics 特點(diǎn)：特點(diǎn)： 氨基糖氨基糖1 1，3-3-二氨基肌醇二氨基肌醇 常見(jiàn)的肌醇苷元有：常見(jiàn)的肌醇苷元有： 堿性苷，臨床上制成硫酸鹽和鹽酸鹽；堿性苷，

8、臨床上制成硫酸鹽和鹽酸鹽； 2. 2. 水溶性大，脂溶性小，須注射給藥，普通較穩(wěn)水溶性大，脂溶性小，須注射給藥，普通較穩(wěn)定；定； 3. 3. 毒副作用：對(duì)第八對(duì)顱腦神經(jīng)、腎有毒性；毒副作用：對(duì)第八對(duì)顱腦神經(jīng)、腎有毒性； 4. 4. 易產(chǎn)生耐藥性易產(chǎn)生耐藥性 作用機(jī)制：抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成。作用機(jī)制：抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成。HOHNOH HNOHHONH2NHH2NNH鏈鏈霉霉胍胍H2NHOHONH2OH2-脫脫氧氧鏈鏈霉霉胺胺HNHOHONHOHOH放放線(xiàn)線(xiàn)菌菌胺胺OHNHCNH2OHOOHNHCH3HOONHCNH2NHNHOCH3HOOHCOOHHOH2C鏈霉素N-甲基葡萄糖胺鏈霉糖

9、 鏈霉胍鏈霉素發(fā)現(xiàn)于鏈霉素發(fā)現(xiàn)于19441944年，是第一代氨基糖苷類(lèi)抗生素，年，是第一代氨基糖苷類(lèi)抗生素，由一分子鏈霉胍和一分子鏈霉雙糖胺結(jié)合而成由一分子鏈霉胍和一分子鏈霉雙糖胺結(jié)合而成臨床上用于各種結(jié)核病，對(duì)泌尿道感染、敗血癥也有臨床上用于各種結(jié)核病，對(duì)泌尿道感染、敗血癥也有效。效。缺陷：易產(chǎn)生耐藥性缺陷：易產(chǎn)生耐藥性 對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)的損害。對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)的損害。 OOHOH2CHOH2NOR3HNHOONH2OHR2OHCH2R1HOR1R2卡那霉素 A -NH2 -OH H卡那霉素 B -NH2 -NH2 H卡那霉素 C -OH -NH2 H阿米卡星 -NH2 -OHR3NH2OHO卡

10、那霉素卡那霉素阿米卡星對(duì)阿米卡星對(duì)Kanamycin耐藥的綠膿桿菌、耐藥的綠膿桿菌、大腸桿菌和金葡菌均有顯著作用大腸桿菌和金葡菌均有顯著作用2-脫氧鏈霉胺脫氧鏈霉胺 慶大霉素慶大霉素OOHNOH2NHOONH2H2NRHOOH臨床上主要用于銅綠假單胞菌或某些耐藥陰性菌引起的臨床上主要用于銅綠假單胞菌或某些耐藥陰性菌引起的感染和敗血癥，尿路感染、腦膜炎和燒傷感染等。感染和敗血癥，尿路感染、腦膜炎和燒傷感染等。2-脫氧鏈霉胺脫氧鏈霉胺第四節(jié)第四節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素Macrolide Antibiotics構(gòu)造特點(diǎn)：含十四或十六元的內(nèi)酯環(huán)，堿性苷，脂構(gòu)造特點(diǎn)：含十四或十六元的內(nèi)酯環(huán)，

11、堿性苷，脂溶性大；溶性大；性質(zhì)：對(duì)酸、堿不穩(wěn)定性質(zhì)：對(duì)酸、堿不穩(wěn)定作用機(jī)理：抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成作用機(jī)理：抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成特點(diǎn)：對(duì)特點(diǎn)：對(duì)G+G+和和G-G-菌、支原體作用較強(qiáng)；無(wú)交叉耐菌、支原體作用較強(qiáng)；無(wú)交叉耐藥性；毒性低，無(wú)嚴(yán)重不良反響。藥性；毒性低，無(wú)嚴(yán)重不良反響。OOOHOOHOHOOOOOCH3OHHON1234567891011121314紅霉內(nèi)酯環(huán)紅霉內(nèi)酯環(huán)去氧氨基糖去氧氨基糖克拉定糖克拉定糖紅霉素紅霉素紅霉素分子內(nèi)環(huán)協(xié)作用紅霉素分子內(nèi)環(huán)協(xié)作用螺旋酮螺旋酮OHOH3CCH3CH3678910H+H3CCH3CH3HO678910OH3CCH3CH3HOHOCH3678910

12、O脫水11678910O11加成12OH3CHOCH3CH3CH3脫水H3CCH3CH3HOCH3678910O1112紅霉胺+OHOCH3CH3OCH3克拉定糖脫水物脫水物構(gòu)造改造 主要在主要在9-9-酮、酮、6-OH6-OH、8-H8-H上進(jìn)展與紅霉素上進(jìn)展與紅霉素A A的環(huán)合水解的環(huán)合水解機(jī)制有關(guān)機(jī)制有關(guān) 9-9-羰基與羥胺成肟再與甲氧基乙氧基甲基縮合得到羅紅霉素。羰基與羥胺成肟再與甲氧基乙氧基甲基縮合得到羅紅霉素。 9a-9a-位雜入甲氨基得到阿奇霉素位雜入甲氨基得到阿奇霉素 6 6位羥基甲基化得到克拉霉素位羥基甲基化得到克拉霉素 8-8-位引入位引入F F得到氟紅霉素得到氟紅霉素OO

13、CH3CH3OCH3OCH3H5C2CH3HOH3COHOHOHOCH3NCH3CH3OOHCH3OCH3CH3135689NOCH2O（CH2）2OCH3羅紅霉素對(duì)對(duì)9位羰基和位羰基和6位羥基進(jìn)展維護(hù)位羥基進(jìn)展維護(hù)-對(duì)酸穩(wěn)定對(duì)酸穩(wěn)定CH3CH3OCH3OCH3H5C2CH3HOH3COHOHOCH3NCH3CH3OOHCH3OCH3CH31356OONCH3HO阿齊霉素經(jīng)經(jīng)Beckman重排后擴(kuò)環(huán)成重排后擴(kuò)環(huán)成15元環(huán)元環(huán)-對(duì)酸對(duì)酸穩(wěn)定，感染組織有高濃度穩(wěn)定，感染組織有高濃度OOOCH3OCH3OCH3H5C2CH3HOH3COHOHOHOCH3NCH3CH3OOHCH3OCH3CH3135

14、689氟紅霉素FOOOCH3OCH3OCH3H5C2CH3HOH3COHOHOCH3NCH3CH3OOHCH3OCH3CH3135689克拉霉素OCH3第五節(jié)第五節(jié) 氯霉素類(lèi)抗生素氯霉素類(lèi)抗生素O2NOHHOHNHHClClO 氯霉素是由鏈霉菌產(chǎn)生的抗生素；氯霉素是由鏈霉菌產(chǎn)生的抗生素； 分子構(gòu)造比較簡(jiǎn)單，是第一個(gè)用化學(xué)方法全合成的抗分子構(gòu)造比較簡(jiǎn)單，是第一個(gè)用化學(xué)方法全合成的抗生素生素對(duì)硝基苯基對(duì)硝基苯基丙二醇丙二醇二氯乙酰氨基二氯乙酰氨基CCCH2OHHOHHNHCOCHCl2NO2CCCH2OHHOHHNHCOCHCl2NO2CCCH2OHHOHCl2CHCONHHNO2CCCH2OHH

15、OHCl2CHCONHHNO2D-（-）-蘇阿糖型L-（+）-蘇阿糖型D-（+）-赤蘚糖型L-（-）-赤蘚糖型1R，2R（-）1S，2S（+）1S，2R（+）1R，2S（-）鑒別O2NCCCH2OHOH HHNHCOCHCl2氯霉素CaCl2 / ZnHOHNCOClNaOOCCH3CONOHFe3+O2NCCCH2OHOH HHNHCOCHCl2氯霉素HCl/ZnH2NNaNO2/HClNN+Cl-OHHONN穩(wěn)定性在枯燥形狀下可保管在枯燥形狀下可保管5年以上。年以上。在中性、弱酸性條件下較穩(wěn)定。在中性、弱酸性條件下較穩(wěn)定。強(qiáng)酸或強(qiáng)堿條件下水解。強(qiáng)酸或強(qiáng)堿條件下水解。臨床運(yùn)用臨床運(yùn)用對(duì)對(duì)G+

16、G+，G-G-都有抑制造用，但對(duì)都有抑制造用，但對(duì)G-G-作用強(qiáng)于作用強(qiáng)于G+G+。氯霉素是控制傷寒、斑疹傷寒、副傷寒的首氯霉素是控制傷寒、斑疹傷寒、副傷寒的首選藥物；對(duì)百日咳、沙眼、細(xì)菌性痢疾及選藥物；對(duì)百日咳、沙眼、細(xì)菌性痢疾及尿道感染等也有療效。尿道感染等也有療效。缺陷：抑制骨髓造血系統(tǒng)，長(zhǎng)期或多次運(yùn)用缺陷：抑制骨髓造血系統(tǒng)，長(zhǎng)期或多次運(yùn)用可以引起再生妨礙性貧血；可以引起再生妨礙性貧血；部分興隆國(guó)家曾經(jīng)取消氯霉素的運(yùn)用。部分興隆國(guó)家曾經(jīng)取消氯霉素的運(yùn)用。氯霉素的合成氯霉素的合成COCH3O2NBr2COCH2BrO2N（CH2）6N4Delepine反應(yīng)COCH2BrO2N（CH2）6N

17、4HClCOCH2NH2O2NHCl（CH3CO）2OCOCH2NHCOCH3O2NHCHO，C2H5OHTollens縮合CCHCH2OHO2NO NHCOCH3Al（iOPr）3Meerwein Ponndorf還原CCHCH2OHO2NNHCOCH3HOH1、HCl，H2O2、15%NaOHCCHCH2OHO2NNH2HOH拆分CCHCH2OHO2NNH2HOHD（-）Cl2CHCOOCH3CCHCH2OHO2NHOHNHCOCHCl2O2NCCCH2OCOCH2CH2COOHOH HHNHCOCHCl2琥珀氯霉素O2NCCCH2OCOC15H31OH HHNHCOCHCl2棕櫚氯霉素構(gòu)

18、效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系O2NOHHOHNHHClClO1、苯環(huán)上對(duì)位硝基是必需活性基團(tuán)，鄰位、苯環(huán)上對(duì)位硝基是必需活性基團(tuán)，鄰位或間位取代都無(wú)效。對(duì)位以吸電子基取代或間位取代都無(wú)效。對(duì)位以吸電子基取代有較好抗菌活性，如甲砜基、乙?；龋休^好抗菌活性，如甲砜基、乙?；龋玫肅N, CONH2, NH2, NHR, OH等取代活等取代活性消逝。性消逝。2、苯環(huán)是必需基團(tuán)，換成其他雜環(huán)或脂肪、苯環(huán)是必需基團(tuán)，換成其他雜環(huán)或脂肪環(huán)抗菌效能均下降或消逝。環(huán)抗菌效能均下降或消逝。3、氯霉素具有高度立體專(zhuān)屬性，只需、氯霉素具有高度立體專(zhuān)屬性，只需1R,2R)異構(gòu)體有抗菌活性。異構(gòu)體有抗菌活性。4、二氯乙酰氨

19、基為側(cè)鏈時(shí)活性最強(qiáng)，其他、二氯乙酰氨基為側(cè)鏈時(shí)活性最強(qiáng)，其他取代基均減小活性。取代基均減小活性。1.6-APA的構(gòu)造式為的構(gòu)造式為_(kāi)。2.土霉素構(gòu)造中含有土霉素構(gòu)造中含有_顯弱酸性，還含有顯弱酸性，還含有 顯堿性，顯堿性，故為兩性化合物。故為兩性化合物。3.頭孢菌素與青霉素相比特點(diǎn)為頭孢菌素與青霉素相比特點(diǎn)為_(kāi)、_、_。4.氯霉素分子中有氯霉素分子中有_個(gè)手性碳原子，氯霉素的臨床用途為個(gè)手性碳原子，氯霉素的臨床用途為_(kāi)。5.舒他西林口服吸收進(jìn)入體內(nèi)后，可分解成為舒他西林口服吸收進(jìn)入體內(nèi)后，可分解成為_(kāi)和和_。6.半合成青霉素的主要中間體為半合成青霉素的主要中間體為 ，半合成頭孢菌素的，半合成頭

20、孢菌素的 主要中間體為主要中間體為 。7.青霉素青霉素G分子中有分子中有3個(gè)手性中心，其絕對(duì)構(gòu)型為個(gè)手性中心，其絕對(duì)構(gòu)型為_(kāi)；青霉素類(lèi)的；青霉素類(lèi)的 _位引入甲氧基，添加空間位阻，耐酶性提高。位引入甲氧基，添加空間位阻，耐酶性提高。8.四環(huán)素類(lèi)抗生素是一類(lèi)具有四環(huán)素類(lèi)抗生素是一類(lèi)具有_母核的抗生素總稱(chēng)。母核的抗生素總稱(chēng)。1.以下哪一藥物不屬于以下哪一藥物不屬于-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素( ) A.頭孢氨芐頭孢氨芐 B.氨曲南氨曲南 C.克拉維酸克拉維酸 D.阿米卡星阿米卡星 E.阿莫西林阿莫西林2.以下為以下為-內(nèi)酰胺酶抑制劑的藥物是內(nèi)酰胺酶抑制劑的藥物是( ) A.頭孢氨芐頭孢氨芐 B.

21、氨曲南氨曲南 C.克拉維酸克拉維酸 D.阿米卡星阿米卡星 E.阿莫西林阿莫西林3.以下哪種抗生素具有廣譜的特性以下哪種抗生素具有廣譜的特性?( )A.阿莫西林阿莫西林 B.鏈霉素鏈霉素 C.青霉素青霉素G D.紅霉素紅霉素 E.青霉素青霉素V4以下表達(dá)與氯霉素不符的是以下表達(dá)與氯霉素不符的是( )A.又名左旋霉素又名左旋霉素 B.有有2個(gè)手性碳原子個(gè)手性碳原子 C.構(gòu)造中含有硝基構(gòu)造中含有硝基D.不含氨基不含氨基 E.可用于傷寒、付傷寒可用于傷寒、付傷寒5.能引起骨髓造血系統(tǒng)損傷，產(chǎn)生再生妨礙性貧血的藥物是能引起骨髓造血系統(tǒng)損傷，產(chǎn)生再生妨礙性貧血的藥物是( )A.氯霉素氯霉素 B.利多卡因利

22、多卡因 C.氨芐西林氨芐西林D.布洛芬布洛芬 E.青霉素青霉素6. 與羅紅霉素在化學(xué)構(gòu)造上屬于同一類(lèi)型的是。與羅紅霉素在化學(xué)構(gòu)造上屬于同一類(lèi)型的是。A.青霉素青霉素B.土霉素土霉素 C.紅霉素紅霉素 D.克拉維酸克拉維酸 E.四環(huán)素四環(huán)素7.以下屬于單環(huán)以下屬于單環(huán)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的是。內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的是。A.鏈霉素鏈霉素 B.氯霉素氯霉素 C.舒巴坦舒巴坦 D.氨曲南氨曲南 E.克拉維酸克拉維酸8.麥迪霉素屬于。麥迪霉素屬于。A.大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)B.氨基糖甙類(lèi)氨基糖甙類(lèi) C.四環(huán)素類(lèi)四環(huán)素類(lèi)D.多烯類(lèi)多烯類(lèi) E.多肽類(lèi)多肽類(lèi)9.青霉素青霉素G鈉在室溫酸性條件下將鈉在室溫酸性條件下將( )

23、。A.6-氨基上酰基側(cè)鏈水解氨基上?；鶄?cè)鏈水解B.-內(nèi)酰胺環(huán)的水解開(kāi)環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)的水解開(kāi)環(huán)C.發(fā)生分子重排生成青霉二酸發(fā)生分子重排生成青霉二酸D.鈉鹽被中和為游離羧酸鈉鹽被中和為游離羧酸E.不能水解不能水解10.青霉素鈉制成粉針劑的緣由是青霉素鈉制成粉針劑的緣由是( )。A易氧化蛻變易氧化蛻變 B易水解失效易水解失效 C不溶于水不溶于水D便于運(yùn)用便于運(yùn)用11.以下哪一種青霉素類(lèi)藥物既耐酸又耐酶以下哪一種青霉素類(lèi)藥物既耐酸又耐酶?( )A苯唑西林苯唑西林 B青霉素青霉素G C羥氨芐青霉素羥氨芐青霉素 D青霉素青霉素V12.以下關(guān)于阿莫西林的表達(dá)正確的選項(xiàng)是以下關(guān)于阿莫西林的表達(dá)正確的選項(xiàng)是( )A.屬于氨基糖苷類(lèi)抗生素