PD-1單抗Nivolumab

1、NivolumabNivolumab對比多西他賽治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)III期臨床研究：CheckMate 057試驗(yàn)結(jié)果Phase III, Randomized Trial (CheckMate 057) of Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Non-squamous (non-SQ) Cell Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)LAB 109Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109Nivolumab作用機(jī)制l 腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞表面PD-1的表達(dá)與其細(xì)胞因子生成減少以

2、及效應(yīng)功能降低有關(guān)l Nivolumab與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，從而阻斷PD-L1/PD-L2觸發(fā)的免疫抑制信號通路，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤功能。Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109CheckMate 057（NCT01673867）試驗(yàn)設(shè)計(jì)l主要研究終點(diǎn)：OSl次要研究終點(diǎn)：-ORRb-PFSb-安全性-根據(jù)腫瘤PD-L1表達(dá)量進(jìn)行療效評估-生活質(zhì)量 (LCSS)IIIB/IV期非鱗NSCLC可獲取腫瘤標(biāo)本用于PD-L1檢測ECOG PS 0-1既往1次含鉑雙藥治療失敗允許既往接受維持治療a允許ALK易位或EGFR突變已知的患者 既往接受TKI治療N=

3、582 Nivolumab3 mg/kg IV Q2Wn=292多西他賽多西他賽75 mg/m2 IV Q3Wn=290直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性反應(yīng)l分層因素：-既往是否接受維持治療-接受全身治療的次數(shù) (二線 vs 三線)l通過Dako/BMS自動(dòng)化IHC分析儀進(jìn)行PD-L1表達(dá)量檢測-經(jīng)過充分驗(yàn)證其分析性能（敏感性、特異性、精密度、和穩(wěn)健性）完全符合預(yù)定的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)a維持治療包括培美曲塞、貝伐珠單抗、或厄洛替尼b研究者根據(jù)RECIST 1.1進(jìn)行評估Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109隨機(jī)1:1統(tǒng)計(jì)學(xué)考量最終分析所需事件數(shù), n中期分析計(jì)劃事件數(shù),

4、 n (%)數(shù)據(jù)鎖庫時(shí)事件數(shù), n (%)中期分析證實(shí)優(yōu)效性的臨界值442380 (86%)413 (93%)P0.0408l 分段混合分布模型被用來解釋mOS 9.8個(gè)月對比8個(gè)月的非等比例的風(fēng)險(xiǎn)比l 需要442例死亡事件來確保90%的效力和5%的I類錯(cuò)誤發(fā)生率；在發(fā)生380例死亡事件（占總死亡事件86%）后進(jìn)行一次中期分析l 由獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)督委員會(huì)監(jiān)督安全性及療效確保OS分析結(jié)果符合預(yù)先設(shè)定的統(tǒng)計(jì)顯著性邊界, 且一致認(rèn)為nivolumab組OS優(yōu)于多西他塞組Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109基線特征Nivolumabn=292多西他賽n=290中位年

5、齡，歲(范圍)75歲, %61 (37, 84)764 (21, 85)8男性, %5258吸煙狀態(tài), % 正/曾吸煙 不吸煙79207821ECOG PS, a% 0 129713367既往接受維持治療, %4238既往全身治療次數(shù), b ,c % 1 288128911EGFR突變型, %1513ALK陽性, %43基線PD-L1表達(dá) 可量化(% 評估患者) 1% 5% 10% 不可量化(% 隨機(jī)患者)5341372155383523Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109l 78% (455/582)隨機(jī)患者的腫瘤標(biāo)本PD-L1表達(dá)可量化 基線PD-L

6、1表達(dá)量在兩組之間均衡a多西他塞組有1例患者ECOG PS=3, b疾病晚期/轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)后接受治療的次數(shù), c1例患者既往接受過1次新輔助治療主要研究終點(diǎn): OS Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109100806040200091827OS (%)時(shí)間 (月)Nivolumab (n=292)：mOS=12.2月多西他賽 (n=290)：mOS=9.4月HR=0.73 (96%CI:0.59-0.89)；P=0.00151y-OS=39%1y-OS=51%預(yù)設(shè)亞組OS分析Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109總體年齡

7、段65歲65歲-75歲75歲性別男性女性基線ECOG PS01吸煙狀態(tài)正/曾吸煙未吸煙EGFR突變狀態(tài)陽性未檢測未報(bào)告5823392004331926317940245811882340160N0.75 (0.62, 0.91)0.81 (0.62, 1.04)0.63 (0.45, 0.89)0.90 (0.43, 1.87)0.73 (0.56, 0.96)0.78 (0.58, 1.04)0.64 (0.44, 0.93)0.80 (0.63, 1.00)0.70 (0.56, 0.86)1.02 (0.64, 1.61)1.18 (0.69, 2.00)0.66 (0.51, 0.86

8、)0.74 (0.51, 1.06)未分層HR (95%CI)0.250.51.02.04.0Nivolumab多西他賽所有隨機(jī)化患者：Nivolumab n=292; 多西他塞 n=290ORR Nivolumab (n=292)多西他賽 (n=290)ORR(95% CI)19%(15.24)12%(9.17)比值比 (95% CI) P值a1.72 (1.1, 2.6)0.0246最佳緩解, % CR PR SD PD 無法確定118254411112422916中位至緩解時(shí)間,b 月(范圍)2.1 (1.2, 8.6)2.6 (1.4, 6.3)中位緩解持續(xù)時(shí)間,b 月(范圍)17.2

9、(1.8, 22.6+)5.6(1.2+, 15.2+)持續(xù)緩解,c %5214 根據(jù)RECIST 1.1, Nivolumab組有71例患者(24%) PD后繼續(xù)治療 16例患者觀察到非常規(guī)的獲益 (未記錄在最佳緩解中) +代表刪失值Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109a根據(jù)雙側(cè)分層Cochran-Mantel-Haenszel 檢驗(yàn)b所有緩解患者結(jié)果 (nivolumab: n=56; 多西他塞: n=36)c 最后一次腫瘤評估時(shí)仍持續(xù)緩解PFSLuis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109PFS (%)時(shí)間 (月)Ni

10、volumab (n=292)：mPFS=2.3月多西他賽 (n=290)：mPFS=4.2月HR=0.92 (96%CI:0.77-1.11)；P=0.39321y-PFS=8%1y-PFS=19%100806040200091827OS: 根據(jù)基線PD-L1表達(dá)量Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB10902040608010003691215182124270204060801000369121518212427020406080100036912151821242702040608010003691215182124270204060801000369

11、1215182124270204060801000369121518212427PD-L1表達(dá)水平1%PD-L1表達(dá)水平5%PD-L1表達(dá)水平10%PD-L1表達(dá)水平1%PD-L1表達(dá)水平5%PD-L1表達(dá)水平10%OS (%)OS (%)時(shí)間 (月)時(shí)間 (月)時(shí)間 (月)時(shí)間 (月)時(shí)間 (月)時(shí)間 (月)HR (95%CI)=0.59 (0.43-0.82)HR (95%CI)=0.90 (0.66-1.24)HR (95%CI)=0.43 (0.30-0.63)HR (95%CI)=1.01 (0.77-1.34)HR (95%CI)=0.40 (0.26-0.59)HR (95%CI

12、)=1.00 (0.76-1.31)Nivo ：mOS 17.2月Doc ：mOS 9.0月Nivo ：mOS 18.2月Doc ：mOS 8.1月Nivo ：mOS 10.4月Doc ：mOS 10.1月Nivo ：mOS 9.7月Doc ：mOS 10.1月Nivo ：mOS 19.4月Doc ：mOS 8.0月Nivo ：mOS 9.9月Doc ：mOS 10.3月OS和PFS風(fēng)險(xiǎn)比: 根據(jù)PD-L1表達(dá)Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB1090.250.51.02.0交互P值Nivolumab多西他賽PD-L1表達(dá)PD-L1未表達(dá)PD-L1不可量化不

13、可量化5%5%151%PFS不可量化5%5%1%1%OS6114586136951081236114586136951081236614579138861011236614579138861011231.06 (0.73, 1.56)1.24 (0.96, 1.61)0.52 (0.37, 0.75)1.31 (1.01, 1.71)0.54 (0.88, 1.61)1.19 (0.88, 1.61)0.70 (0.53, 0.94)0.91 (0.61, 1.35)1.00 (0.76, 1.31)0.40 (0.26, 0.59)1.01 (0.77, 1.34)0.43 (0.30, 0

14、.63)0.90 (0.66, 1.24)0.59 (0.43, 0.82)0.00020.00010.02270.00620.00040.0646PD-L1表達(dá)水平Nivolumabn多西他賽n未分層HR (95%CI)ORR: 根據(jù)PD-L1表達(dá) ORR, a%中位緩解持續(xù)時(shí)間, 月(95% CI)PD-L1表達(dá)量Nivolumab多西他賽比值比(95% CI)交互檢驗(yàn)P值Nivolumab多西他賽1%1%31123.2(1.6, 6.7)0.001916.0(8.4, NE)5.6(3.0, 5.7)9150.6(1.6, 6.7)18.3(4.2, NE)5.6(4.2, 9.9) 5

15、%5%36133.8(1.7, 9.0)0.002016.0(8.4, NE)5.6(3.0, 7.0)10140.7(0.3, 1.6)18.3(5.5, NE)5.6(4.2, 7.1) 10%10%37134.1(1.8, 10)0.002116.0(6.9, NE)5.6(1.6, 6.2)11140.8(0.4, 1.7)18.3(7.5, NE)5.6(4.2, 7.1)無法量化1397.3(2.2, NE)6.6(2.8, 14.2)無論P(yáng)D-L1是否表達(dá)以及表達(dá)量的高低，nivolumab組中位緩解持續(xù)時(shí)間較多西他塞組更長aCR+PR評估采用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)。疾病緩解要求

16、被確認(rèn)(研究者評估)NE=未評估Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109治療及安全性匯總Nivoloumab (n=287)多西他賽 (n=268)中位治療周期 (范圍)6 (1, 52)4 (1, 23)相對劑量強(qiáng)度,90%90%8366繼續(xù)接受治療患者, %150后續(xù)接受全身治療患者,%4250任何級別3-4級任何級別3-4級治療相關(guān)AE, %69108854治療相關(guān)SAE, %752018治療相關(guān)AE導(dǎo)致治療中止, %54157治療相關(guān)死亡, %0b1ca數(shù)據(jù)鎖庫時(shí)無5級不良事件報(bào)告; 數(shù)據(jù)鎖庫后nivolumab組有1例5級不良事件;b1例死亡事件歸

17、因于nivolumab (腦炎) , 與數(shù)據(jù)鎖庫后nivolumab使用改變有關(guān) c多西他賽組1例患者因?yàn)樗幬锒拘运劳?4級發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少)Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109治療相關(guān)AE (發(fā)生率10% ) Nivolumab (n=287)多西他賽 (n=268)任何級別, %3-4級, a%任何級別, %3-4級, a%總體69108854乏力161295惡心121261食欲下降110161無力101182腹瀉81231外周水腫30101肌肉疼痛21110貧血21203脫發(fā)10250中性粒細(xì)胞減少103127發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少001010白

18、細(xì)胞減少00108a數(shù)據(jù)鎖庫時(shí)無5級不良事件報(bào)告; 數(shù)據(jù)鎖庫后nivolumab組有1例5級不良事件;Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109總結(jié)l Nivolumab是第一個(gè)顯示與多西他賽相比對于既往接受治療的晚期非鱗NSCLC患者能顯著提高OS的PD-1抑制劑 死亡風(fēng)險(xiǎn)下降27% (HR=0.73; P=0.0015)l 與多西他賽相比，Nivolumab顯著提高ORR (P=0.0246)l PD-L1從最低的表達(dá)水平(1%)開始即對nivolumab療效有預(yù)測價(jià)值-在不同的PD-L1表達(dá)組中均顯示, Nivolumab組中位OS幾乎是多西他賽組兩倍-

19、不表達(dá)PD-L1的患者兩組OS無差異-表達(dá)PD-L1的患者Nivolumab組ORR幾乎是多西他賽組三倍l Nivolumab安全性優(yōu)于多西他賽, 與既往研究保持一致l CheckMate057是第二個(gè)顯示對于晚期NSCLC患者Nivolumab療效優(yōu)于多西他賽的III期臨床研究Luis Paz-Ares, et al. ASCO 2015 LAB109Nivolumab(抗程序性死亡受體-1)對比多西他賽用于經(jīng)治晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌鱗癌III期臨床研究：CheckMate 017A Phase III Study(CheckMate 017) of Nivolumab (Anti-Pro

20、grammed Death-1) vs Docetaxel in Previously Treated Advanced or Metastatic Squamous (SQ) Cell Non-Small-Cell Lung Cancer(NSCLC)NSCLC：8009DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009. Nivolumab作用機(jī)制 腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞PD-1的表達(dá)，與降低細(xì)胞因子產(chǎn)物和T細(xì)胞效應(yīng)功能有關(guān)11。 Nivolumab與T細(xì)胞表面PD-1受體結(jié)合后，阻斷PD-L1/PD-L2介導(dǎo)的負(fù)性信號調(diào)節(jié)通路，恢復(fù)T細(xì)胞抗腫瘤功能1214。

21、DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009. CheckMate 017研究設(shè)計(jì)IIIB/期非鱗癌期非鱗癌NSCLC一線含鉑雙藥化一線含鉑雙藥化療進(jìn)展療進(jìn)展ECOG PS 01可獲得治療前腫可獲得治療前腫瘤樣本分析瘤樣本分析PD-L1表達(dá)表達(dá)N=272Nivolumab 3mg/kg IV Q2W直至進(jìn)展或不可耐直至進(jìn)展或不可耐受毒性反應(yīng)受毒性反應(yīng)N=135多西他賽多西他賽75mg/m2 IV Q3W直至進(jìn)展或不可耐直至進(jìn)展或不可耐受毒性反應(yīng)受毒性反應(yīng)N=137主要終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：次要終點(diǎn)：ORR(研究者評估研究者評估)PFS(研究者評

22、估研究者評估)PD-L1表達(dá)與療效表達(dá)與療效 的相關(guān)性的相關(guān)性安全性安全性生活質(zhì)量生活質(zhì)量(LCSS*)按計(jì)劃進(jìn)行OS中期分析截止數(shù)據(jù)鎖庫(2014.12.15日)，199例死亡事件報(bào)告(最終分析時(shí)需發(fā)生86死亡事件 )根據(jù)預(yù)設(shè)OS中期分析，證實(shí)優(yōu)效性界值為P0.03DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009. R1:1分層因素：區(qū)域；一線紫杉醇的使用分層因素：區(qū)域；一線紫杉醇的使用* LCSS: Lung cancer symptom scale CheckMate 017 ：基線特征Nivolumab（n=135）多西他賽（n137）中位年齡，歲

23、(范圍) 75, %62（39-85）864（42-84）13男性，%8271分期，%： IIIB21187882ECGO PS，%： 20277973CNS轉(zhuǎn)移，%76曾接受紫杉醇治療，3434現(xiàn)在/曾經(jīng)吸煙，9094PD-L1表達(dá)， 1 % 5 % 10 % 未定量4731271341292421*83(225/272)患者進(jìn)行了PD-L1表達(dá)水平的定量分析主要終點(diǎn)：OSDR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009. 02040608010003691215182124OS (%)Nivolumab (n=135)中位9.2個(gè)月；1年42%多西他賽

24、 (n=137)中位6.0個(gè)月；1年21%HR=0.5995%CI:0.44-0.79;P=0.00025時(shí)間 (月)次要終點(diǎn)：PFSDR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009. 02040608010003691215182124PFS (%)Nivolumab (n=135)中位3.5個(gè)月；1年21%多西他賽 (n=137)中位2.8個(gè)月；1年6.4%HR=0.6295%CI:0.47-0.81;P=0.0004時(shí)間 (月)客觀緩解率ORRNivolumab N=135N=135多西他賽多西他賽N=N=137137 ORR,% (95% CI)2

25、0 (14,28)9(5,15) P-valuea 0.0083 Best overall response, % CR PR SD PD 無法評估1b1929411009343522 中位緩解持續(xù)時(shí)間c，月(范圍)NR(2.9, 21+)8.4(1.4+, 15+) 中位至緩解時(shí)間，月(范圍)2.2(1.6，12)2.1(1.8, 9.5)Nivolumab組28例患者在RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評估進(jìn)展后繼續(xù)治療9例患者觀察到非傳統(tǒng)意義的臨床獲益(未納入到ORR)DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009. 腫瘤緩解情況DR. Spigel ,

26、et al. ASCO 2015 Abstract 8009. 081624324048566472808896 104時(shí)間 (周)NivolumabRECIST v1.1腫瘤緩解患者63(17/27)患者持續(xù)緩解33(4/12)患者持續(xù)緩解至首次緩解時(shí)間Nivolumab治療多西他賽治療終止治療持續(xù)緩解 多西他賽PD-L1表達(dá)與PFS、OSDR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009. PD-L1表達(dá)表達(dá) 患者人數(shù)患者人數(shù)Nivolumab 多西他賽多西他賽 HR (95%CI)交互作用交互作用 P值值OS 1% 1% 63 56 54 520.69

27、(0.45, 1.05）0.58(0.37, 0.92)0.56 5% 5% 42 39 75 690.53(0.31, 0.89)0.70(0.47, 1.02)0.47 10% 10% 36 33 81 750.50(0.28, 0.89)0.70(0.48, 1.01)0.41 未定量 18 290.39(0.19, 0.82）PFS 1% 1% 63 56 54 520.67(0.44, 1.01）0.66(0.43, 1.00)0.70 5% 5% 42 39 75 690.54(0.32, 0.90)0.75(0.52, 1.08)0.16 10% 10% 36 33 81 750

28、.58(0.33, 1.02)0.70(0.49, 0.99)0.35 未定量 18 290.45(0.23, 0.89）Nivolumab治療的生存獲益與PD-L1表達(dá)無相關(guān)性。采用治療前的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行PD-L1表達(dá)檢測(DAKO自動(dòng)免疫組化檢測)OS：PD-L1表達(dá)分層DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009. mOS (月)Nivolumab多西他賽PD-L11%9.37.2PD-L11%8.75.9mOS (月)Nivolumab多西他賽PD-L15%106.4PD-L15%8.56.1mOS (月)Nivolumab多西他賽PD-L15%

29、117.1PD-L15%8.26.11009080706050403020100036912 1518 21 24 036912 1518 21 24 036912 1518 21 24時(shí)間 (月)時(shí)間 (月)時(shí)間 (月)1% PD-L1表達(dá)水平5% PD-L1表達(dá)水平10% PD-L1表達(dá)水平OS (%)ORR：PD-L1表達(dá)分層DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009. PD-L1表達(dá)水平表達(dá)水平 1% 1% 5% 5% 10% 10% 未定量未定量a NivolumabORR b，% 18（11/63） 17（9/54） 21（9/42） 1

30、5（11/75） 19（7/36） 16（13/81） 39（7/18）多西他賽多西他賽ORR，% 11 (6/56) 10 (5/52) 8 (3/39) 12 (8/69) 9 (3/33) 11 (8/75) 3 (1/29)交互交互P值值 0.94 0.29 0.64ORR與PD-L1表達(dá)無相關(guān)性，Nivolumab組ORR一致高于多西他塞組。 a 隨機(jī)分組后PD-L1表達(dá)未定量檢測的患者 b CR+PR，采用RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)(研究者評估)治療和安全性DR. Spigel , et al. ASCO 2015 Abstract 8009. Nivolumab(N=131)多西他賽(N=129)所有級別35級a所有級別35級治療相關(guān)不良反應(yīng)，治療相關(guān)不良反應(yīng)，5878657治療相關(guān)不良反應(yīng)，治療相關(guān)不良反應(yīng)，導(dǎo)致治療中斷，導(dǎo)致治療中斷，3b210c7治療相關(guān)的死亡，治療相關(guān)的死亡，02d中位治療周期：Nivolumab組8個(gè)周期(148)，多西他賽組3個(gè)周期(129)a Nivolumab組無5級AE發(fā)生。b 1患者出現(xiàn)ALT/AST升高，脂肪酶升高，肌無力綜合征或皮疹；2患者出現(xiàn)肺炎。C 末梢神經(jīng)病變(3%)和疲勞(2%)。d 間質(zhì)性肺部疾病，肺出血和膿毒癥各1例。治療相關(guān)的不良反應(yīng)(10