醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：第6章 細(xì)胞因子

1、第六章第六章 細(xì)胞因子細(xì)胞因子Medical Immunology 6th免疫細(xì)胞之間的相互作用方式 細(xì)胞因子研究簡(jiǎn)史細(xì)胞因子研究簡(jiǎn)史p 1957年，發(fā)現(xiàn)干擾素（Interferon, IFN）；p 1969年，提出淋巴因子和單核因子的概念 ； p 1974年，定名細(xì)胞因子（cytokine）；p 近二十年來，細(xì)胞因子發(fā)展迅猛，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)200多種細(xì)胞因子；p 形成專門學(xué)說細(xì)胞因子學(xué)（cytokinology）；p 成立專門學(xué)會(huì)，如國(guó)際細(xì)胞因子學(xué)會(huì) （international cytokine society）；p 創(chuàng)辦專門雜志，如Cytokines等；p 開辦了眾多細(xì)胞因子的研制公司；概概

2、念念 細(xì)胞因子（細(xì)胞因子（cytokine，CK）：）：是免疫原、絲裂原或其他刺激劑誘導(dǎo)多種細(xì)胞產(chǎn)生的低分子量可溶性蛋白質(zhì)，具有調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫、血細(xì)胞生成、細(xì)胞生長(zhǎng)以及損傷組織修復(fù)等多種功能。在一定條件下也參與炎癥等多種疾病的發(fā)生。第一節(jié)第一節(jié) 細(xì)胞因子的共同特點(diǎn)細(xì)胞因子的共同特點(diǎn)（一）細(xì)胞因子的基本特征（一）細(xì)胞因子的基本特征（二）細(xì)胞因子的作用方式（二）細(xì)胞因子的作用方式（三）細(xì)胞因子的功能特點(diǎn)（三）細(xì)胞因子的功能特點(diǎn)（一）細(xì)胞因子的基本特征（一）細(xì)胞因子的基本特征 小分子蛋白質(zhì)（小分子蛋白質(zhì)（ 8-30kD ） 可溶性可溶性 高效性，在低濃度下即有生物學(xué)活性高效性，在低濃度下即

3、有生物學(xué)活性 通過結(jié)合細(xì)胞表面相應(yīng)受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)通過結(jié)合細(xì)胞表面相應(yīng)受體發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng) 可誘導(dǎo)產(chǎn)生可誘導(dǎo)產(chǎn)生 半衰期短半衰期短 效應(yīng)范圍小，絕大多數(shù)為近距離發(fā)揮作用效應(yīng)范圍小，絕大多數(shù)為近距離發(fā)揮作用Inducing stimulusCytokine geneCytokine-producing cellCytokineGene activationReceptor signalBiological effects細(xì)胞因子誘導(dǎo)與功能概觀細(xì)胞因子誘導(dǎo)與功能概觀（二）細(xì)胞因子的作用方式（二）細(xì)胞因子的作用方式 自分泌（自分泌（antocrine） 旁分泌（旁分泌（paracrine） 內(nèi)分泌（

4、內(nèi)分泌（endocrine） 細(xì)胞因子可以旁分泌、自分泌或內(nèi)分泌的方式發(fā)揮作用細(xì)胞因子可以旁分泌、自分泌或內(nèi)分泌的方式發(fā)揮作用, ,以以自分泌和旁分泌自分泌和旁分泌為主。為主。 （三）細(xì)胞因子的功能特點(diǎn)（三）細(xì)胞因子的功能特點(diǎn) 多效性多效性 重疊性重疊性 協(xié)同性協(xié)同性 拮抗性拮抗性 網(wǎng)絡(luò)性網(wǎng)絡(luò)性Network第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)胞因子的分類細(xì)胞因子的分類根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能可分為六大類：根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能可分為六大類： 白細(xì)胞介素（interleukin，IL） 集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF） 干擾素（interferon，IFN） 腫瘤壞死因子（tumor ne

5、crosis factor，TNF）家族 生長(zhǎng)因子（growth factor, GF） 趨化因子（chemokine）TNFsILsIFNs GFsChemokinesCSFs各類細(xì)胞因子間關(guān)系各類細(xì)胞因子間關(guān)系1. 白細(xì)胞介素（白細(xì)胞介素（interleukin, IL） 早期發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子是由白細(xì)胞產(chǎn)生又在白細(xì)胞間發(fā)揮調(diào)節(jié)作用故得名 許多IL也可由其它細(xì)胞產(chǎn)生，不僅介導(dǎo)白細(xì)胞相互作用，還參與其它細(xì)胞的相互作用。 目前已命名的白細(xì)胞介素已達(dá)38種（IL-1IL-38）。2. 集落刺激因子集落刺激因子 -（colony stimulating factor，CSF） 指能刺激造血干細(xì)胞和不同發(fā)

6、育分化階段的造血祖細(xì)胞分指能刺激造血干細(xì)胞和不同發(fā)育分化階段的造血祖細(xì)胞分化、增殖的細(xì)胞因子?；?、增殖的細(xì)胞因子。 主要的主要的CSF：粒細(xì)胞：粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞CSF（GM-CSF）、巨噬細(xì)）、巨噬細(xì)胞胞CSF（M-CSF）、粒細(xì)胞）、粒細(xì)胞CSF（G-CSF）、紅細(xì)胞生成）、紅細(xì)胞生成素（素（EPO），干細(xì)胞因子（），干細(xì)胞因子（ SCF）、）、 血小板生成素血小板生成素（TPO） IL-3誘導(dǎo)早期造血祖細(xì)胞分化、增殖，也具有集落刺激因誘導(dǎo)早期造血祖細(xì)胞分化、增殖，也具有集落刺激因子的功能子的功能3. 干擾素（干擾素（interferon，IFN） 最早發(fā)現(xiàn)的最早發(fā)現(xiàn)的CKCK，因具

7、有干擾病毒復(fù)制的功能而得名，因具有干擾病毒復(fù)制的功能而得名 19571957年，英國(guó)病毒生物學(xué)家年，英國(guó)病毒生物學(xué)家Alick Alick IsaacsIsaacs和瑞士研究人員和瑞士研究人員Jean Jean LindenmannLindenmann在進(jìn)行流感病毒試驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行流感病毒試驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，雞胚中注射滅活流感病毒后，雞胚細(xì)胞雞胚中注射滅活流感病毒后，雞胚細(xì)胞膜中生成了一種物質(zhì)，這種物質(zhì)具有膜中生成了一種物質(zhì)，這種物質(zhì)具有“干擾干擾”（英文：（英文：interfereinterfere）流感?。┝鞲胁《靖腥镜淖饔?，當(dāng)時(shí)毒感染的作用，當(dāng)時(shí)IsaacsIsaacs就將這種物就將這種物質(zhì)稱

8、之為質(zhì)稱之為 “interferoninterferon”，也就是我，也就是我們說的干擾素。們說的干擾素。 Alick Isaacs 根據(jù)來源和理化性質(zhì)的不同可分為：根據(jù)來源和理化性質(zhì)的不同可分為：-型干擾素型干擾素：包括：包括IFN-IFN-和和IFN-IFN-，由病毒感染的細(xì)胞產(chǎn)生，由病毒感染的細(xì)胞產(chǎn)生-型干擾素型干擾素：即：即IFN-IFN-，由活化，由活化T T細(xì)胞和細(xì)胞和NKNK細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞產(chǎn)生IFNIFN的生物活性：抗病毒、抗細(xì)胞增殖、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)的生物活性：抗病毒、抗細(xì)胞增殖、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié) IFN-a 的 抗 病 毒 作 用病毒病毒病毒復(fù)制病毒復(fù)制抑制病抑制病 毒復(fù)制毒復(fù)

9、制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)IFN-a aIFN-誘導(dǎo)蛋白誘導(dǎo)蛋白誘導(dǎo)刺激誘導(dǎo)刺激胞核胞核 胞核胞核 Actions of type I (a a, ) interferons 干擾素的生物學(xué)特性：干擾素的生物學(xué)特性： 活性高：活性高：1個(gè)干擾素分子就可以使個(gè)干擾素分子就可以使1個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒活性；活性； 抗病毒具有廣譜性：干擾素對(duì)幾乎所有的病毒都具有抗病毒具有廣譜性：干擾素對(duì)幾乎所有的病毒都具有一定的抑制作用；一定的抑制作用； 選擇性抑制細(xì)胞分裂：干擾素僅能抑制腫瘤細(xì)胞等異選擇性抑制細(xì)胞分裂：干擾素僅能抑制腫瘤細(xì)胞等異常細(xì)胞的分裂。常細(xì)胞的分裂。4. 腫瘤壞死因子家族腫瘤壞死因子家族

10、 （ tumor necrosis factor, TNF） 19751975年年E.A. CarswellE.A. Carswell等人發(fā)現(xiàn)接種卡介苗的小鼠注射細(xì)菌脂等人發(fā)現(xiàn)接種卡介苗的小鼠注射細(xì)菌脂多糖后，血清中出現(xiàn)一種能使多種腫瘤發(fā)生出血性壞死的物質(zhì)，多糖后，血清中出現(xiàn)一種能使多種腫瘤發(fā)生出血性壞死的物質(zhì)，將其命名為腫瘤壞死因子。將其命名為腫瘤壞死因子。 TNF分類：分類：-TNFa a：活化的單核：活化的單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生巨噬細(xì)胞產(chǎn)生-TNF ：活化的：活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，亦稱淋巴毒素（細(xì)胞產(chǎn)生，亦稱淋巴毒素（lymphotoxin）。）。兩種兩種TNF的分子量為的分子量為51kD， 結(jié)

11、構(gòu)為結(jié)構(gòu)為同源三聚體同源三聚體，具有相同的，具有相同的結(jié)合受體和生物學(xué)活性。結(jié)合受體和生物學(xué)活性。TNFTNF的生物學(xué)活性的生物學(xué)活性 1 1 殺瘤、抑瘤作用殺瘤、抑瘤作用 （1 1）直接殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞）直接殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞 （2 2）激活）激活NKNK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，間接發(fā)揮作用細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，間接發(fā)揮作用 （3 3）損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血栓的形成，阻斷腫瘤組織的）損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血栓的形成，阻斷腫瘤組織的血流供應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤出血壞死血流供應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤出血壞死 2 2 免疫調(diào)節(jié)作用免疫調(diào)節(jié)作用 （1 1）刺激靶細(xì)胞合成分泌細(xì)胞因子，如）刺激靶細(xì)胞合成分泌細(xì)胞因子，如IL-1IL-

12、1、IL-6IL-6、IL-8IL-8等等 （2 2）增強(qiáng)）增強(qiáng)T T、B B細(xì)胞對(duì)抗原和有絲分裂原的增殖反應(yīng)細(xì)胞對(duì)抗原和有絲分裂原的增殖反應(yīng) （3 3）增強(qiáng)）增強(qiáng)TcTc細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷活性細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷活性TNFTNF的生物學(xué)活性的生物學(xué)活性3 促進(jìn)炎癥反應(yīng)促進(jìn)炎癥反應(yīng)（1）誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間粘附分子）誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞間粘附分子1（ICAM-1)（2）分泌）分泌IL-1、 IL-8等炎癥分子和趨化因子等炎癥分子和趨化因子（3）增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞的吞噬功能）增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和單核吞噬細(xì)胞的吞噬功能4 抗病毒作用抗病毒作用（1）類似于）類似于IFN的作用的作用（2

13、）直接殺傷病毒感染細(xì)胞）直接殺傷病毒感染細(xì)胞 5 致熱作用致熱作用 內(nèi)熱性熱源質(zhì)內(nèi)熱性熱源質(zhì)（1）直接作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞）直接作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞（2）刺激巨噬細(xì)胞釋放）刺激巨噬細(xì)胞釋放IL-16 引發(fā)惡液質(zhì)引發(fā)惡液質(zhì)由由TNFa a引起，能夠促進(jìn)蛋白脂肪消耗、分解，引起，能夠促進(jìn)蛋白脂肪消耗、分解，引起代謝紊亂，表現(xiàn)為厭食、惡心、消瘦、衰弱引起代謝紊亂，表現(xiàn)為厭食、惡心、消瘦、衰弱和貧血和貧血大劑量大劑量TNFa a注射造成惡液質(zhì)的小鼠模型注射造成惡液質(zhì)的小鼠模型腫瘤壞死家族細(xì)胞因子名稱名稱氨基酸數(shù)氨基酸數(shù)受體受體產(chǎn)生細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞功能功能TNF-157CD120aCD120b巨噬細(xì)

14、胞巨噬細(xì)胞NK細(xì)胞細(xì)胞T細(xì)胞細(xì)胞局部炎癥局部炎癥激活內(nèi)皮細(xì)胞激活內(nèi)皮細(xì)胞TNF-171CD120aCD120bT細(xì)胞細(xì)胞B細(xì)胞細(xì)胞殺傷殺傷激活內(nèi)皮細(xì)胞激活內(nèi)皮細(xì)胞CD40L261CD40T細(xì)胞細(xì)胞肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞B細(xì)胞激活細(xì)胞激活類別轉(zhuǎn)換類別轉(zhuǎn)換FasL278CD95T細(xì)胞細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡5. 生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)因子（ growth factor,GF ）泛指一類可促進(jìn)相應(yīng)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的細(xì)胞因子 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子- （transforming growth factor- ，TGF- ） 表皮生長(zhǎng)因子（表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF） 血管

15、表皮生長(zhǎng)因子（血管表皮生長(zhǎng)因子（VEGF） 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF） 神經(jīng)生長(zhǎng)因子（神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF） 血小板生長(zhǎng)因子（血小板生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor，PDGF）6. 趨化因子（趨化因子（chemokine） 概念：能使細(xì)胞發(fā)生概念：能使細(xì)胞發(fā)生趨化運(yùn)動(dòng)趨化運(yùn)動(dòng)的細(xì)胞因子。趨化運(yùn)動(dòng)是指的細(xì)胞因子。趨化運(yùn)動(dòng)是指細(xì)胞細(xì)胞向高濃度刺激物方向的定向移動(dòng)向高濃度刺激物方向的定向移動(dòng)。 功能：招募血液中的單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等進(jìn)入功能

16、：招募血液中的單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等進(jìn)入感染發(fā)生的部位。感染發(fā)生的部位。 特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)上有較大的同源性特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)上有較大的同源性 氨基端都含有氨基端都含有1個(gè)或個(gè)或2個(gè)半胱氨酸（個(gè)半胱氨酸（C） 根據(jù)靠近氨基端的根據(jù)靠近氨基端的C的個(gè)數(shù)以及排列順序分為四個(gè)亞家族：的個(gè)數(shù)以及排列順序分為四個(gè)亞家族： C亞家族：淋巴細(xì)胞趨化因子，趨化亞家族：淋巴細(xì)胞趨化因子，趨化T、NK、DC CC亞家族：?jiǎn)魏思?xì)胞趨化蛋白亞家族：?jiǎn)魏思?xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）趨化單核、）趨化單核、T、嗜堿、嗜堿、DC CXC 亞家族：亞家族：IL-8可趨化中性粒細(xì)胞到炎癥部位可趨化中性粒細(xì)胞到炎癥部位 CX3C 亞家

17、族：亞家族：Fractalkine可趨化單核細(xì)胞、可趨化單核細(xì)胞、T細(xì)胞細(xì)胞第三節(jié)第三節(jié) 細(xì)胞因子的受體細(xì)胞因子的受體 細(xì)胞因子受體為跨膜分子，由胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)組成，其名稱通常是在細(xì)胞因子名稱后面加R（receptor）T T細(xì)胞細(xì)胞APC細(xì)胞因子受體細(xì)胞因子受體細(xì)胞因子細(xì)胞因子（一）細(xì)胞因子受體的分類（一）細(xì)胞因子受體的分類 趨化因子受體家族根據(jù)其結(jié)合的趨化因子的類型不同，可分為CR、CCR、CXCR和CX3CR等亞家族受體CCR5是是HIV感染感染T細(xì)胞和巨噬細(xì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的輔助受體胞的輔助受體（二）細(xì)胞因子受體共有鏈（二）細(xì)胞因子受體共有鏈結(jié)合亞單位結(jié)合亞單位信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)亞單位信

18、號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)亞單位高親和力受體高親和力受體細(xì)胞因子受體共用鏈的意義細(xì)胞因子受體共用鏈的意義 節(jié)約； 細(xì)胞因子功能替代； 共用鏈缺失或功能缺陷，將引起嚴(yán)重后果，如IL-2R的鏈缺陷，將引起SCID。 c c基因缺陷基因缺陷 IL-2 IL-2，4 4，7 7，9 9，1515，2121信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙 淋巴干細(xì)胞不能分化淋巴干細(xì)胞不能分化 T T，B B細(xì)胞不能成熟細(xì)胞不能成熟 免疫功能嚴(yán)重缺陷免疫功能嚴(yán)重缺陷 （體液，細(xì)胞）（體液，細(xì)胞） X- X-性連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷病性連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷病1515- -1 1 T T、B B 細(xì)胞聯(lián)合免疫缺陷細(xì)胞聯(lián)合免疫缺陷Severe Combin

19、ed ImmunodeficiencySevere Combined Immunodeficiency，SCIDSCID（三）可溶型細(xì)胞因子受體（三）可溶型細(xì)胞因子受體 大多數(shù)細(xì)胞因子受體還存在著可溶形式，與相應(yīng)的膜型受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合配體而起到抑制細(xì)胞因子功能的作用。（四）細(xì)胞因子受體的拮抗劑（四）細(xì)胞因子受體的拮抗劑-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-S-IL-1RIIL-1IL-1IL-1RaIL-1RI天然拮抗劑天然拮抗劑IL-1 受體拮抗劑（受體拮抗劑（IL-1R）：競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合）：競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合IL-1 受體，抑制受體，抑制IL-1的活性。的活性。細(xì)胞因子的抑制方式？細(xì)胞因子的抑制方式？

20、第四節(jié)第四節(jié) 細(xì)胞因子的生物學(xué)功能細(xì)胞因子的生物學(xué)功能1調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答2調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫應(yīng)答3刺激造血4促進(jìn)凋亡，直接殺傷靶細(xì)胞5促進(jìn)創(chuàng)傷的修復(fù)（一）調(diào)節(jié)固有免疫（一）調(diào)節(jié)固有免疫What will happen？ IFN-可上調(diào)可上調(diào)DC細(xì)胞細(xì)胞MHC分子的表達(dá)，促抗原提呈。分子的表達(dá)，促抗原提呈。 炎癥局部產(chǎn)生的炎癥局部產(chǎn)生的IL-1、IL-8、TNF-可上調(diào)血管可上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子，促進(jìn)中性粒細(xì)胞經(jīng)血管壁滲出中性粒細(xì)胞經(jīng)血管壁滲出到炎癥部位。到炎癥部位。（二）調(diào)節(jié)適應(yīng)免疫應(yīng)答（二）調(diào)節(jié)適應(yīng)免疫應(yīng)答（三）刺激造血（三）刺激造血（四）促進(jìn)凋亡，直接殺傷靶細(xì)胞（四）促進(jìn)凋亡，直接殺傷靶細(xì)胞 TNF-和LT-可直接殺傷腫瘤細(xì)胞或病毒感染細(xì)胞。 效應(yīng)CTL可通過FasL與靶細(xì)胞表面的Fas結(jié)合，誘導(dǎo)其凋亡。（五）促進(jìn)創(chuàng)傷的修復(fù)（五）促進(jìn)創(chuàng)傷的修復(fù) TGF-：刺激成纖維細(xì)胞和成骨細(xì)胞促進(jìn)損傷組織修復(fù)。：刺激成纖維細(xì)胞和成骨細(xì)胞促進(jìn)損傷組織修復(fù)。 血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）：促進(jìn)血管形成。）：促進(jìn)血管形成。 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）：促進(jìn)慢性軟組織潰瘍愈合。）：促進(jìn)慢性軟組織潰瘍愈合。 表皮生長(zhǎng)因子（表皮生長(zhǎng)因子（EGF）：促進(jìn)皮膚潰瘍和創(chuàng)口愈合。）：促進(jìn)皮膚潰瘍和創(chuàng)口愈合。54VE