人衛(wèi)版藥理學第8版37_胰島素及其他降糖藥

1、37 胰島素及其他降血糖藥Diabetes mellitusDiabetes mellitus, often simply referred Diabetes mellitus, often simply referred to as diabetes, is a group of metabolic to as diabetes, is a group of metabolic diseases in which a person has high blood diseases in which a person has high blood sugar, either because th

2、e body does not sugar, either because the body does not produce enough insulin, or because cells produce enough insulin, or because cells do not respond to the insulin that is do not respond to the insulin that is produced. produced. This high blood sugar produces the This high blood sugar produces

3、the classical symptoms of polyuria (frequent classical symptoms of polyuria (frequent urination), polydipsia (increased thirst) urination), polydipsia (increased thirst) and polyphagia (increased hunger).and polyphagia (increased hunger).Types of diabetesType 1 diabetesType 1 diabetes: results from

4、the bodys failure to : results from the bodys failure to produce insulin, and presently requires the person produce insulin, and presently requires the person to inject insulin. (Also referred to as insulin-to inject insulin. (Also referred to as insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM for short,

5、and dependent diabetes mellitus, IDDM for short, and juvenile diabetes.)juvenile diabetes.)Type 2 diabetes: Type 2 diabetes: results from insulin resistance, a results from insulin resistance, a condition in which cells fail to use insulin condition in which cells fail to use insulin properly, somet

6、imes combined with an absolute properly, sometimes combined with an absolute insulin deficiency. (Formerly referred to as non-insulin deficiency. (Formerly referred to as non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM for insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM for short, and adult-onset diabetes

7、.)short, and adult-onset diabetes.)Gestational diabetes: Gestational diabetes: is when pregnant women, who is when pregnant women, who have never had diabetes before, have a high blood have never had diabetes before, have a high blood glucose level during pregnancy. It may precede glucose level duri

8、ng pregnancy. It may precede development of type 2 DM.development of type 2 DM.EpidemiologyEpidemiologyIn 2000, according to the World Health Organization, In 2000, according to the World Health Organization, at least 171 million people worldwide suffer from at least 171 million people worldwide suf

9、fer from diabetes, or 2.8% of the population. diabetes, or 2.8% of the population. Its incidence is increasing rapidly, and it is Its incidence is increasing rapidly, and it is estimated that by 2030, this number will almost estimated that by 2030, this number will almost double. Diabetes mellitus o

10、ccurs throughout the double. Diabetes mellitus occurs throughout the world, but is more common (especially type 2) in world, but is more common (especially type 2) in the more developed countries. The greatest the more developed countries. The greatest increase in prevalence is, however, expected to

11、 increase in prevalence is, however, expected to occur in Asia and Africa.occur in Asia and Africa. The increase in The increase in incidence of diabetes in developing countries incidence of diabetes in developing countries follows the trend of urbanization and lifestyle follows the trend of urbaniz

12、ation and lifestyle changes, perhaps most importantly a Western-changes, perhaps most importantly a Western-style diet.style diet.Complications of DMComplications of DMAcute complications include diabetic Acute complications include diabetic ketoacidosis and nonketotic hyperosmolar ketoacidosis and

13、nonketotic hyperosmolar coma. coma. Serious long-term complications include Serious long-term complications include cardiovascular disease, chronic renal cardiovascular disease, chronic renal failure, and diabetic retinopathy (retinal failure, and diabetic retinopathy (retinal damage). damage). Adeq

14、uate treatment of diabetes is thus Adequate treatment of diabetes is thus important, as well as blood pressure control important, as well as blood pressure control and lifestyle factors such as stopping and lifestyle factors such as stopping smoking and maintaining a healthy body smoking and maintai

15、ning a healthy body weight.weight.糖尿病由胰島素分泌絕對或相對不足，或胰島高血糖素過多引起，屬于代謝紊亂性疾病。發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，是全世界發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一病因：與免疫功能紊亂、遺傳、環(huán)境等因素改變有關(guān)分類：型(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) 自身免疫性疾病，細胞破壞，胰島素分泌缺乏型(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM) 細胞功能低下，胰島素相對缺乏、胰島素抵抗(INR)糖尿病人數(shù)及醫(yī)療支出糖尿病人數(shù)及醫(yī)療支出世界糖尿病人數(shù)由

16、1980年1.53億增至2008年3.47億，預計2025年增至5億人。2010年中國有超過9240萬的糖尿病患者，已成為全球糖尿病第一大國。印度有5080萬人，美國2580萬人?，F(xiàn)在全球每年用于糖尿病治療的費用360億美元，預計2025年達493億美元。據(jù)IMS數(shù)據(jù)顯示，2009年，中國口服糖尿病用藥的市場銷售額已達3.24億美元；2010年將增長17.2%，達到3.8億美元；未來5年內(nèi)，中國口服糖尿病用藥的市場銷售額將超過6億美元，到2018年將達到7億美元。糖尿病并發(fā)癥糖尿病并發(fā)癥糖尿病并發(fā)癥是一種常見的慢性并發(fā)癥，是由糖尿病病變轉(zhuǎn)變而來，后果相當嚴重。足?。ㄗ悴繅木?、截肢）腎病（腎功能

17、衰竭、尿毒癥）眼?。：磺濉⑹鳎┠X?。X血管病變）心臟病、皮膚病、性病等是糖尿病最常見的并發(fā)癥是導致糖尿病患者死亡的主要因素。糖尿病分類糖尿病分類糖尿病治療方法型糖尿病型糖尿病 胰島素替代療法胰島素替代療法型糖尿病型糖尿病 控制飲食，體育鍛煉控制飲食，體育鍛煉 口服降血糖藥物治療口服降血糖藥物治療 胰島素治療胰島素治療第一節(jié) 胰島素胰島是分散在胰腺腺泡之間的細胞團。人體胰胰島是分散在胰腺腺泡之間的細胞團。人體胰腺中約有數(shù)十萬到一百多萬個胰島，占胰腺總腺中約有數(shù)十萬到一百多萬個胰島，占胰腺總體積的體積的1%1%2%2%。胰島細胞按其形態(tài)和染色特點主要可分為五種。胰島細胞按其形態(tài)和染色特點主要

18、可分為五種。其中最重要的有其中最重要的有A A和和B B細胞。細胞。A A細胞占胰島細胞細胞占胰島細胞總數(shù)的總數(shù)的25%25%，分泌，分泌胰高血糖素胰高血糖素；B B細胞約占胰細胞約占胰島細胞總數(shù)的島細胞總數(shù)的60%60%，分泌，分泌胰島素胰島素。 D D細胞數(shù)量細胞數(shù)量較少，分泌較少，分泌生長抑素生長抑素。胰島素（insulin）來源：來源： 由由細胞分泌、為細胞分泌、為 51 51個個AAAA的小分子的小分子 蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)。 A A、B B鏈由二硫鍵以鏈由二硫鍵以 共價鍵相連共價鍵相連 來 源 1965 1965年我國首先合成牛胰島素年我國首先合成牛胰島素 早期豬、牛胰島提取早期豬、牛胰

19、島提取 現(xiàn)在通過現(xiàn)在通過DNADNA重組技術(shù)利用大腸桿菌重組技術(shù)利用大腸桿菌獲得獲得 體內(nèi)過程口服無效，被消化酶破壞，必須注射給藥口服無效，被消化酶破壞，必須注射給藥代謝快，代謝快，t t1/21/2為為9-10 min9-10 min，作用可維持數(shù)小時，作用可維持數(shù)小時主要在肝、腎滅活主要在肝、腎滅活經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被腎胰島素酶直接水解水解成短肽或氨基酸，或被腎胰島素酶直接水解藥理作用1. 1. 糖代謝糖代謝： 調(diào)節(jié)血糖，促進合成代謝調(diào)節(jié)血糖，促進合成代謝 1 1）促進組織對糖的轉(zhuǎn)運與攝?。┐龠M組織對糖

20、的轉(zhuǎn)運與攝取 2 2）加速糖元合成，抑制分解）加速糖元合成，抑制分解 3 3）加速糖的氧化）加速糖的氧化 4 4）抑制糖原異生）抑制糖原異生 來源來源 去路去路 InsIns 腸道吸收腸道吸收 肝、肌肉合成糖原肝、肌肉合成糖原 (-) (-) （+ +） 肝內(nèi)糖異生肝內(nèi)糖異生 血糖血糖 組織氧化供能組織氧化供能 肝糖原分解肝糖原分解 轉(zhuǎn)化為甘油三酯轉(zhuǎn)化為甘油三酯 InsIns對糖代謝的作用對糖代謝的作用 2 2、脂代謝脂代謝： 促進脂肪酸的轉(zhuǎn)運促進脂肪酸的轉(zhuǎn)運 促進脂肪合成促進脂肪合成 抑制分解抑制分解 游離脂肪游離脂肪酸和酮體生成酸和酮體生成 3 3、蛋白質(zhì)代謝蛋白質(zhì)代謝： 促進蛋白質(zhì)合成、

21、氨基酸轉(zhuǎn)運促進蛋白質(zhì)合成、氨基酸轉(zhuǎn)運 抑制分解抑制分解其他藥理作用鉀離子轉(zhuǎn)運：激活鈉、鉀鉀離子轉(zhuǎn)運：激活鈉、鉀-ATP-ATP酶，酶，K K+ +內(nèi)流增加，胞內(nèi)內(nèi)流增加，胞內(nèi)K K+ +濃度增加。濃度增加。加快心率，心肌收縮力增加，腎血流加快心率，心肌收縮力增加，腎血流量減少。量減少。二. 作用機制胰島素受體為一糖蛋白、大分子復合物胰島素受體為一糖蛋白、大分子復合物兩個兩個13kD13kD的的- -亞單位亞單位兩個兩個90kD90kD的的- -亞單位亞單位- -亞單位在胞外，含胰島素結(jié)合部位亞單位在胞外，含胰島素結(jié)合部位- -亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨

22、酸蛋白激酶。酸蛋白激酶。作用機制假說 胰島素誘導第二信使形成與與InsR InsR - -亞單位結(jié)合，激活亞單位結(jié)合，激活- -亞單位的亞單位的自身磷酸化，激活自身磷酸化，激活- -亞基上的酪氨酸蛋白亞基上的酪氨酸蛋白激酶，導致活性蛋白的磷酸化，進而產(chǎn)生激酶，導致活性蛋白的磷酸化，進而產(chǎn)生生物效應。生物效應。胰島素胰島素 -亞單位亞單位 -亞單位亞單位內(nèi)酪氨酸內(nèi)酪氨酸蛋白激酶蛋白激酶 （+） G G蛋白蛋白 磷脂酶磷脂酶C C （+） 水解水解 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇 磷脂酰肌醇聚糖磷脂酰肌醇聚糖 （PI3） 二?；视投；视?（DAG） 酶、底物、蛋白質(zhì)酶、底物、蛋白質(zhì)磷酸化磷酸化/去磷酸

23、化去磷酸化 蛋白激酶蛋白激酶C 葡萄糖、葡萄糖、NaNa+ +/H/H+ +交換交換氨基酸、氨基酸、NaNa+ +K K+ +-ATP-ATP酶酶胰島素雙信使系統(tǒng)作用示意圖胰島素雙信使系統(tǒng)作用示意圖絲氨酸、蛋白絲氨酸、蛋白激酶、磷酸酶激酶、磷酸酶 入胞入胞 （+） 促進促進 門冬胰島素(諾和銳)門冬胰島素(人胰島素氨基酸鏈B28位的脯氨酸由天門冬氨酸替代)。比可溶性人胰島素起效更快 ，持續(xù)作用時間更短，由于快速起效，所以一般須緊鄰餐前注射，可于餐后立即給藥 。胰島素藥芯是特別設計與諾和諾德公司胰島素注射器及諾和針配合使用。諾和諾德生產(chǎn)：57億美元（2014）中、長效胰島素制劑延長胰島素作用時間

24、，制成中、長效制劑延長胰島素作用時間，制成中、長效制劑 用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合，提高等電點用堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合，提高等電點（7.37.3）；加入微量鋅使制劑穩(wěn)定，成為混）；加入微量鋅使制劑穩(wěn)定，成為混懸劑懸劑 注射后注射后沉淀沉淀緩慢釋放吸收緩慢釋放吸收 中、長效制劑，中、長效制劑， 不可靜脈注射不可靜脈注射( (皮下注射)來得時來得時(甘精甘精胰島素胰島素）銷售額：銷售額：63.463.4億億歐歐元元(2014)(2014)，賽諾菲賽諾菲生產(chǎn)生產(chǎn)。占據(jù)了長效胰島素市場占據(jù)了長效胰島素市場8080的份額。的份額。是一種在中性是一種在中性pHpH液中溶解度低的人胰島素類似物。液中溶解度低的人胰島素

25、類似物。在本品酸性在本品酸性pHpH（pH=4pH=4）注射液中，完全溶解。）注射液中，完全溶解。注入皮下組織后，因酸性溶液被中和而形成的微注入皮下組織后，因酸性溶液被中和而形成的微細沉積物可持續(xù)釋放少量甘精胰島素，從而產(chǎn)生細沉積物可持續(xù)釋放少量甘精胰島素，從而產(chǎn)生可預見的、有長效作用的、平穩(wěn)、無峰值的血藥可預見的、有長效作用的、平穩(wěn)、無峰值的血藥濃度濃度/ /時間特性時間特性。分類分類藥物藥物注射途徑注射途徑起效起效維持時間維持時間給藥時間給藥時間速效速效正規(guī)胰島素正規(guī)胰島素靜脈靜脈皮下皮下立即立即1h內(nèi)內(nèi)短短急救急救餐前餐前0.5h，tidqid中效中效低精蛋白鋅胰島素低精蛋白鋅胰島素珠蛋

26、白鋅胰島素珠蛋白鋅胰島素皮下皮下2-4h較長較長早晚餐前早晚餐前1h，qd-bid長效長效精蛋白鋅胰島素精蛋白鋅胰島素皮下皮下3-6h長長早晚餐前早晚餐前1h，qd單組分單組分單組分牛胰島素單組分牛胰島素單組分豬胰島素單組分豬胰島素靜脈或靜脈或皮下皮下立即立即1h內(nèi)內(nèi)短短急救急救餐前餐前0.5h，tidqid混合混合諾和制劑：短效與諾和制劑：短效與中效混和制劑中效混和制劑皮下皮下介于短效介于短效與中效間與中效間介于短效介于短效與中效間與中效間餐前餐前0.5-1h， qd-bid常用胰島素制劑常用胰島素制劑四. 臨床應用治療糖尿病重癥糖尿病重癥糖尿病(IDDM,(IDDM,型）型）非胰島素依賴型

27、糖尿病，經(jīng)飲食控制及口服降糖藥未非胰島素依賴型糖尿病，經(jīng)飲食控制及口服降糖藥未能控制者能控制者糖尿病發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥糖尿病發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥（酮癥酸中毒及非（酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷等）酮癥高血糖高滲性昏迷等）合并癥合并癥重度感染重度感染消耗性疾病消耗性疾病高熱、妊娠、創(chuàng)傷高熱、妊娠、創(chuàng)傷手術(shù)的各型糖尿病手術(shù)的各型糖尿病其他臨床應用極化液極化液由胰島素、葡萄糖與由胰島素、葡萄糖與KClKCl組成組成極化液極化液(GIK)GIK)合劑合劑糾正胞內(nèi)缺糾正胞內(nèi)缺K K+ +提供能量，減少缺血心肌中的提供能量，減少缺血心肌中的游離脂肪酸游離脂肪酸(FFA)FFA)，防治心率失常

28、，心梗防治心率失常，心梗 能量合劑能量合劑由胰島素、由胰島素、ATPATP與輔酶與輔酶A A組成組成用于肝炎、肝硬化、腎炎及心衰用于肝炎、肝硬化、腎炎及心衰 胰島素休克胰島素休克 精神病精神病五. 不良反應低血糖反應低血糖反應：是指血糖水平低過4.0mmol/l的現(xiàn)象，此現(xiàn)象只能發(fā)生在服用某種藥丸或注射胰島素期間。血糖血糖 2.77mmol/L(50mg%) 2.77mmol/L(50mg%)致死致死及早發(fā)現(xiàn)，嚴重者立即注射及早發(fā)現(xiàn)，嚴重者立即注射50%50%葡萄糖葡萄糖注意鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷及非酮癥注意鑒別低血糖昏迷、酮癥酸中毒昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷性糖尿病昏迷過敏反應：過敏反

29、應：異體蛋白進入人體所致異體蛋白進入人體所致胰島素耐受性胰島素耐受性局部反應局部反應：皮下脂肪萎縮或增生：皮下脂肪萎縮或增生胰島素耐受性 胰島素抵抗 胰島素抵抗(Insulin Resistance(Insulin Resistance，IR)IR)是指胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性下降，即正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學效應的一種狀態(tài)，分為 急性型：血中拮抗物質(zhì)增多，急性型：血中拮抗物質(zhì)增多，pHpH值降低，胰島素與受體結(jié)合率值降低，胰島素與受體結(jié)合率下降。下降。 誘因：并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動等應激狀態(tài)誘因：并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動等應激狀態(tài) 措施：處理誘因，調(diào)整水電

30、解質(zhì)平衡，加大胰島素用量措施：處理誘因，調(diào)整水電解質(zhì)平衡，加大胰島素用量慢性型：每日需用胰島素慢性型：每日需用胰島素200u200u以上，持續(xù)以上，持續(xù)48487272小時以上，且小時以上，且無并發(fā)癥無并發(fā)癥。 抗胰島素受體抗體，抗胰島素受體抗體， 抗胰島素物質(zhì)增多抗胰島素物質(zhì)增多 受體水平變化，數(shù)目減少受體水平變化，數(shù)目減少( (老年、肥胖、肢端肥大癥等）老年、肥胖、肢端肥大癥等） 靶細胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)失常（受體后異常）靶細胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)失常（受體后異常）培養(yǎng)胰島素分泌細胞2014年科學家用人類干細胞培養(yǎng)出胰腺細胞，這種細胞能合成分泌胰島素。I型糖尿病患者就是因為這種細胞丟失造成的

31、，不過用胚胎干細胞或誘導干細胞培養(yǎng)成這種細胞，方法復雜。這種細胞并不能克服患者自身免疫系統(tǒng)對這種細胞的免疫攻擊，但畢竟向糖尿病的細胞治療前進了一大步。第二節(jié) 口服降糖藥（Oral Hypoglycemic DrugsOral Hypoglycemic Drugs）2 2型糖尿病判斷標準型糖尿病判斷標準2012年ADA糖尿病診斷標準： HbA1c6.5% FPG 7.0mmol/L(126mg/dl) OGTT 11.1mmol/L(200mg/dl) 有高血糖的癥狀或高血糖危象，且隨機血糖11.1 mmol/L（200 mg/dl新指南2型糖尿病控制目標更新：血糖微調(diào)、血壓放寬、血脂從嚴的綜合

32、管理檢測指標目標值血糖*(mmol/L) 空腹3.9-7.2非空腹10.0HbA1c(%)7.0血壓(mmHg)130/80HDL-C (mmol/L) 男 性1.0女 性1.3甘油三酯(mmol/L)1.7LDL-C (mmol/L) 未合并冠心病2.6合并冠心病2.07體重指數(shù)(kg/m2)24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男 性2.5(22mg/g)女 性3.5(31mg/g)或：尿白蛋白排泄率20 g/min(30mg/24小時)主動有氧運動(分鐘/周)1502型糖尿病的控制目標檢測指標目標值血糖*(mmol/L) 空腹4.4-7.0非空腹10.0HbA1c(%)7.0血壓(mm

33、Hg)140/80TC(mmol/L)4.5HDL-C (mmol/L) 男 性1.0女 性1.3TG(mmol/L)1.5LDL-C (mmol/L) 未合并冠心病2.6合并冠心病1.8體重指數(shù)(BMI，kg/m2)24.0尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男 性2.5 (22.0mg/g)女 性3.5 (31.0mg/g)尿白蛋白排泄率20 g/min(30.0mg/d)主動有氧運動(分鐘/周)150*毛細血管血糖中國2型糖尿病綜合控制目標201320102010年版中國2型糖尿病防治指南2013年版中國2型糖尿病防治指南征求意見稿GLU/2014/SL06V1 Valid until

34、Apr.2015高血糖治療路徑 二甲雙胍仍為一線首選取消二/三線的備選路徑充分考慮藥物衛(wèi)生經(jīng)濟學、療效和安全性等方面的臨床證據(jù)以及我國國情如血糖控制不達標(AIC7.0%)則進入下一步治療一線藥物治療二線藥物治療三線藥物治療四線藥物治療二甲雙胍-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑/噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預混胰島素基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素/每日3次預混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預混胰島素-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑/噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑/GLP-1受體激動劑-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑備選治療路徑主要治療路徑生活方式干預2013年版中國2型糖尿病防治指南

35、征求意見稿GLU/2014/SL06V1 Valid until Apr.20152 2型糖尿病的降糖藥物治療(2014ADA)(2014ADA) 如果沒有禁忌癥且能夠耐受，二甲雙胍是如果沒有禁忌癥且能夠耐受，二甲雙胍是2 2型糖尿病起始治型糖尿病起始治療的首選藥物。療的首選藥物。 在新診斷的在新診斷的2 2型糖尿病患者，如有明顯的高血糖癥狀和型糖尿病患者，如有明顯的高血糖癥狀和/ /或血或血糖或糖或A1CA1C水平明顯升高，一開始即考慮胰島素治療，加或不加其水平明顯升高，一開始即考慮胰島素治療，加或不加其他藥物。他藥物。 如果最大耐受劑量的非胰島素單藥治療在如果最大耐受劑量的非胰島素單藥治療

36、在3 3個月不能達到或個月不能達到或維持維持A1CA1C目標，加第二種口服藥物、胰高血糖素樣肽目標，加第二種口服藥物、胰高血糖素樣肽-1-1（GLP-1GLP-1）受體激動劑或胰島素。受體激動劑或胰島素。 以患者為中心的方案應該用以指導藥物的選擇?？紤]的因素以患者為中心的方案應該用以指導藥物的選擇?？紤]的因素包括有效性、花費、潛在的副作用、對體重的影響、伴發(fā)病、包括有效性、花費、潛在的副作用、對體重的影響、伴發(fā)病、低血糖風險和患者的喜好。低血糖風險和患者的喜好。 由于由于2 2型糖尿病是一種進行性疾病，大多數(shù)型糖尿病是一種進行性疾病，大多數(shù)2 2型糖尿病患者最型糖尿病患者最終需要胰島素治療。終

37、需要胰島素治療。2 2型糖尿病治療藥物型糖尿病治療藥物胰島素增敏劑磺酰脲類雙胍類其他類一、磺酰脲類 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 (tolbutamide, D(tolbutamide, D860860) ) 氯磺丙脲氯磺丙脲 (chlorpropamide)(chlorpropamide) 格列本脲格列本脲 (glibenclamide)(glibenclamide) 格列吡嗪格列吡嗪 (glipizide)(glipizide) 格列齊特格列齊特 (gliclazipe)(gliclazipe) 格列美脲格列美脲 (glimepride)(glimepride) 格列喹酮格列喹酮 (gliquid

38、one)(gliquidone)藥理作用及機制降血糖降血糖內(nèi)源性胰島素釋放增加（胰島內(nèi)源性胰島素釋放增加（胰島細胞）細胞）胰外機制（提高靶細胞對胰島素的敏感性；增強靶細胞胰外機制（提高靶細胞對胰島素的敏感性；增強靶細胞上上InsRInsR的數(shù)目和親和力；增加外周組織細胞膜上的葡萄的數(shù)目和親和力；增加外周組織細胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，從而增加對葡萄糖的攝取和利用；降低游糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，從而增加對葡萄糖的攝取和利用；降低游離脂肪酸濃度，從而間接提高胰島素的作用）離脂肪酸濃度，從而間接提高胰島素的作用）對水排泄的影響對水排泄的影響格列本脲格列本脲和和氯磺丙脲：促進氯磺丙脲：促進ADHADH分泌，抗利尿作

39、用分泌，抗利尿作用對凝血功能的影響對凝血功能的影響第三代磺酰脲類?？鼓菏寡“鍦p少，粘附力下降，第三代磺酰脲類?？鼓菏寡“鍦p少，粘附力下降，恢復纖溶酶原的活力恢復纖溶酶原的活力作用機制 胰島胰島細胞上有磺脲受體細胞上有磺脲受體 D+RDR阻滯阻滯ATP敏感鉀通過，阻止鉀敏感鉀通過，阻止鉀外流外流膜去極化膜去極化 鈣通道開放鈣通道開放鈣內(nèi)流鈣內(nèi)流觸發(fā)胞吐作用，胰島觸發(fā)胞吐作用，胰島素釋放素釋放臨床應用糖尿病糖尿病 胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿病（胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿?。ㄐ停┬停┣覇斡蔑嬍晨刂茻o效者且單用飲食控制無效者 對產(chǎn)生胰島素耐受患者，可減少胰島素用量對產(chǎn)生胰島素耐

40、受患者，可減少胰島素用量氯磺丙脲：氯磺丙脲：促進促進抗利尿激素抗利尿激素(Antidiuretic Hormone,ADH)(Antidiuretic Hormone,ADH)分分泌，治療尿崩癥泌，治療尿崩癥不良反應胃腸道反應胃腸道反應中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（大劑量氯磺丙脲）中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（大劑量氯磺丙脲）粒細胞減少，黃疸及肝損害粒細胞減少，黃疸及肝損害持久性低血糖（氯磺丙脲多見）持久性低血糖（氯磺丙脲多見）藥物相互作用Vd小，與血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥物（保泰松、青霉素和雙香豆素類）氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素、口服避孕藥降低藥效二、雙胍類甲福明甲福明( (二甲雙胍二甲雙胍) metformin ) me

41、tformin 丁福明丁福明( (丁雙胍丁雙胍) buformin ) buformin 苯乙福明苯乙福明( (苯乙雙胍苯乙雙胍) phenformin) phenformin藥理作用 減少食物吸收減少食物吸收 減少糖原異生減少糖原異生 促進組織攝取促進組織攝取G G 減少胰高血糖素的釋放減少胰高血糖素的釋放AMPK激動劑AMPK（Adenosine 5-monophosphate (AMP)-activated protein kinase） 即AMP依賴的蛋白激酶，是生物能量代謝調(diào)節(jié)的關(guān)鍵分子，是研究糖尿病及其他代謝相關(guān)疾病的核心。它表達于各種代謝相關(guān)的器官中，能被機體各種刺激激活，包括細

42、胞壓力、運動和很多激素及能影響細胞代謝的物質(zhì)。AMPK是機體保持葡萄糖平衡所必需的。藥物分子激活AMP是一個巨大的挑戰(zhàn)，但其激活能改善由II型糖尿病引起的代謝失衡。臨床應用輕癥糖尿病，肥胖病人及單用飲食控制無效者（體重輕癥糖尿病，肥胖病人及單用飲食控制無效者（體重指數(shù)指數(shù)BMIBMI大于大于3535的的2 2型糖尿病患者）型糖尿病患者）本品可單獨用藥，也可與磺脲類或胰島素 ，特別適合于胰島素抵抗，胰島素或C肽分泌試驗高于正常值的患者。C肽（C-Peptide）又稱連接肽，是胰島細胞的分泌產(chǎn)物，它與胰島素有一個共同的前體胰島素原。一個分子的胰島素原經(jīng)酶切后，裂解成一個分子的胰島素和一個分子的C肽

43、。體重指數(shù)BMIBMI對療效的影響當體重指數(shù)（BMI）2230的糖尿病人，二甲雙胍和安慰劑相比，只有3%的差異；體重指數(shù)（BMI）30-35糖尿病人，二甲雙胍和安慰劑相比，有16%的差異；對于體重指數(shù)（BMI）大于35的糖尿病患者而言，效果最顯著，高達53%，也就是說二甲雙胍對于肥胖糖尿病人非常有效，而對于不胖的糖尿病人效果比較差。 不良反應發(fā)生率高發(fā)生率高；嚴格掌握適用癥并限制用量嚴格掌握適用癥并限制用量 乳酸性酸血癥及酮尿乳酸性酸血癥及酮尿 應進行腎功能監(jiān)測和給藥以最低有效用量為標準，從而來顯著降低乳酸性酸中毒的發(fā)生風險。低血糖（低血糖（胰島素、磺酰脲類藥物合用）三、胰島素增敏劑 為噻唑烷

44、酮類化合物，針對胰島為噻唑烷酮類化合物，針對胰島素抵抗，提高機體對胰島素敏感性。素抵抗，提高機體對胰島素敏感性。 羅格列酮羅格列酮 rosiglitazone rosiglitazone 環(huán)格列酮環(huán)格列酮 pioglitazone pioglitazone 吡格列酮吡格列酮 ciglitazone ciglitazone 恩格列酮恩格列酮 englitazoneenglitazone RosiglitazoneRosiglitazoneRosiglitazone (trade name Avandia, GlaxoSmithKline) Rosiglitazone (trade name Av

45、andia, GlaxoSmithKline) is an antidiabetic drug in the thiazolidinedione is an antidiabetic drug in the thiazolidinedione class of drugs. class of drugs. It works as an insulin sensitizer, by binding to the It works as an insulin sensitizer, by binding to the PPAR receptors in fat cells and making t

46、he cells PPAR receptors in fat cells and making the cells more responsive to insulin. It is marketed by the more responsive to insulin. It is marketed by the pharmaceutical company GlaxoSmithKline (GSK).pharmaceutical company GlaxoSmithKline (GSK).First released in 1999, annual sales peaked at First

47、 released in 1999, annual sales peaked at approximately $2.5-billion in 2006; however, approximately $2.5-billion in 2006; however, following a meta-analysis published in the New following a meta-analysis published in the New England Journal of Medicine in 2007 that linked the England Journal of Med

48、icine in 2007 that linked the drugs use to an increased risk of heart attack, drugs use to an increased risk of heart attack, sales plummetedsales plummeted to just $9.5-million in 2012. The to just $9.5-million in 2012. The drugs patent expired in 2012.drugs patent expired in 2012.RosiglitazoneRosi

49、glitazoneDespite rosiglitazones effectiveness at decreasing Despite rosiglitazones effectiveness at decreasing blood sugar in type 2 diabetes mellitus, its use blood sugar in type 2 diabetes mellitus, its use decreased dramatically as studies showed apparent decreased dramatically as studies showed

50、apparent associations with increased risks of heart attacks associations with increased risks of heart attacks and death.and death. Adverse effects alleged to be caused by Adverse effects alleged to be caused by rosiglitazone were the subject of over 13,000 rosiglitazone were the subject of over 13,

51、000 lawsuits against GSK; as of July 2010, GSK had lawsuits against GSK; as of July 2010, GSK had agreed to settlements on more than 11,500 of these agreed to settlements on more than 11,500 of these suits.suits.In November 2013, the FDA lifted its earlier In November 2013, the FDA lifted its earlie

52、r restrictions on rosiglitazone after reviewing the restrictions on rosiglitazone after reviewing the results of the RECORD clinical trial (a six-year, results of the RECORD clinical trial (a six-year, randomized control trial), which failed to show any randomized control trial), which failed to sho

53、w any of the previously-suggested cardiac risks associated of the previously-suggested cardiac risks associated with the drug.with the drug.藥理作用改善胰島素抵抗、降低高血糖改善胰島素抵抗、降低高血糖 增加肌肉及脂肪組織對胰島素的增加肌肉及脂肪組織對胰島素的敏感性而發(fā)揮降糖作用敏感性而發(fā)揮降糖作用 改善脂肪代謝紊亂改善脂肪代謝紊亂改善脂肪代謝紊亂改善脂肪代謝紊亂對對2 2型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用型糖尿病血管并發(fā)癥的防治作用改善改善B B細胞功能細胞功能

54、作用機制競爭性激活過氧化物酶增殖體受體競爭性激活過氧化物酶增殖體受體 (PPAR)(PPAR)，調(diào)節(jié)胰島素反應性基因的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)胰島素反應性基因的轉(zhuǎn)錄活化的活化的PPARPPAR，可以增加脂肪細胞的總量，提，可以增加脂肪細胞的總量，提高和改善胰島素的敏感性。高和改善胰島素的敏感性。增強胰島素信號傳遞。增強胰島素信號傳遞。降低脂肪細胞瘦素降低脂肪細胞瘦素(leptin)(leptin)和腫瘤壞死因子和腫瘤壞死因子-（TNF-)TNF-)的表達。的表達。改善改善B B細胞的功能。細胞的功能。增加外周組織葡萄糖轉(zhuǎn)運體增加外周組織葡萄糖轉(zhuǎn)運體1 1及及4 4的轉(zhuǎn)錄及表達，的轉(zhuǎn)錄及表達，增加葡萄糖的攝取

55、和轉(zhuǎn)運。增加葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運。臨床應用：用于有胰島素抵抗者和用于有胰島素抵抗者和IIII型糖尿病患者，型糖尿病患者，可與其他口服降糖藥合用，可與其他口服降糖藥合用，6 61212周產(chǎn)生最周產(chǎn)生最大效應。大效應。n 嗜睡嗜睡，肌肉和骨骼痛，頭痛，消化道癥狀，肌肉和骨骼痛，頭痛，消化道癥狀 及上呼吸道感染；及上呼吸道感染；n 曲格列酮使用中應經(jīng)常監(jiān)測肝功能，活動曲格列酮使用中應經(jīng)常監(jiān)測肝功能，活動 性肝病或轉(zhuǎn)氨酶明顯性肝病或轉(zhuǎn)氨酶明顯者禁用。者禁用。阿卡波糖- -葡萄糖苷酶抑制劑，為口服降糖藥葡萄糖苷酶抑制劑，為口服降糖藥作用弱作用弱 機制機制在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競爭水解碳水化在小腸上皮

56、刷狀緣與碳水化合物競爭水解碳水化合物的酶，合物的酶，阻止阻止1 1，4-4-糖苷鍵水解糖苷鍵水解，使葡萄糖水，使葡萄糖水解減慢，淀粉等分解為葡萄糖減少解減慢，淀粉等分解為葡萄糖減少延緩葡萄糖的吸收延緩葡萄糖的吸收降低餐后血糖，降低餐后血糖，輕輕IIII型在飲食治療基礎(chǔ)上加用，或型在飲食治療基礎(chǔ)上加用，或胰島素治療而血糖波動大的胰島素治療而血糖波動大的I I型者型者 。瑞格列奈-餐時血糖調(diào)節(jié)劑機制：通過與胰島B細胞膜上的特異性受體結(jié)合，促進與受體耦聯(lián)的ATP敏感性K+通道關(guān)閉，使細胞膜去極化，從而開放電壓依賴性Ca2+通道，使細胞外Ca2+進入胞內(nèi)，促進儲存的胰島素分泌。特點：其作用快于磺酰脲類

57、，餐時血糖調(diào)節(jié)藥，起效快，約15min，1h達峰值；低血糖較少發(fā)生。 T1/2 1h 餐前用藥 應用：II型糖尿病患者和老年人且適用于糖尿病腎病者。目前最新上市的2 2型糖尿病治療藥物型糖尿病治療藥物Glucagon-like peptide-1 agonistGlucagon-like peptide-1 agonistDipeptidyl peptidase-4 inhibitorDipeptidyl peptidase-4 inhibitorSGLT-2 inhibitorSGLT-2 inhibitorGlucagon-like peptide-1 agonistGlucagon-li

58、ke peptide-1 agonist Exenatide (Byetta/Bydureon), Exenatide (Byetta/Bydureon), licensed in 2005/2012licensed in 2005/2012 Liraglutide (Victoza), licensed 2010Liraglutide (Victoza), licensed 2010 Lixisenatide (Lixisenatide (利西拉肽，利西拉肽，Lyxumia), Lyxumia), licensed in EU 2013licensed in EU 2013 Albiglut

59、ide, (Albiglutide, (阿必魯肽，阿必魯肽，Eperzan) Eperzan) licensed in Europe 2014licensed in Europe 2014 dulaglutide, once weeklydulaglutide, once weekly， 20142014人人GLP-1 GLP-1 功能調(diào)節(jié)功能調(diào)節(jié)DatafromFlintA,etal.J Clin Invest.1998;101:515-520; DatafromLarssonH,etal.Acta Physiol Scand.1997;160:413-422DatafromNauckMA,

60、etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;DatafromDruckerDJ.Diabetes.1998;47:159-169Stomach: Helps regulate gastric emptyingBrain:Promotes satiety and reduces appetiteLiverGlucagon reduces hepatic glucose outputBeta cellsEnhances glucose-dependent insulin secretionAlpha cells: Postprandialglucagon secretionGLP-1: Se