抗菌藥物合理應(yīng)用及管理策略---鄧子德

1、耐藥菌感染背景下的耐藥菌感染背景下的抗菌藥物合理應(yīng)用策略抗菌藥物合理應(yīng)用策略 細(xì)菌耐藥性細(xì)菌耐藥性與與多重耐藥菌感染多重耐藥菌感染 革蘭陰性桿菌革蘭陰性桿菌耐藥現(xiàn)狀耐藥現(xiàn)狀 耐藥耐藥革蘭陰性桿菌特點(diǎn)革蘭陰性桿菌特點(diǎn) 控制細(xì)菌耐藥與抗菌藥物合理應(yīng)用與管理策略控制細(xì)菌耐藥與抗菌藥物合理應(yīng)用與管理策略 細(xì)菌的耐藥性目前已成為全球性日細(xì)菌的耐藥性目前已成為全球性日益嚴(yán)峻問(wèn)題，耐藥細(xì)菌所致感染已構(gòu)益嚴(yán)峻問(wèn)題，耐藥細(xì)菌所致感染已構(gòu)成人類(lèi)新世紀(jì)抗感染治療的巨大挑戰(zhàn)。成人類(lèi)新世紀(jì)抗感染治療的巨大挑戰(zhàn)。 細(xì)菌耐藥已成為全球性問(wèn)題細(xì)菌耐藥已成為全球性問(wèn)題 耐藥細(xì)菌在耐藥細(xì)菌在世界范圍內(nèi)廣泛散布、世界范圍內(nèi)廣泛散布

2、、 從醫(yī)院內(nèi)向醫(yī)院外擴(kuò)散從醫(yī)院內(nèi)向醫(yī)院外擴(kuò)散；耐藥菌散布速度極快耐藥菌散布速度極快 導(dǎo)致新抗生素壽命縮短；導(dǎo)致新抗生素壽命縮短； 難治性醫(yī)院感染增多。難治性醫(yī)院感染增多。 細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，可一代代的下傳細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，可一代代的下傳，形成耐，形成耐藥菌株藥菌株 多重耐藥多重耐藥 泛耐藥泛耐藥 帶來(lái)嚴(yán)重后果，帶來(lái)嚴(yán)重后果，對(duì)人類(lèi)對(duì)人類(lèi)的健康造成威脅；的健康造成威脅； 各類(lèi)革蘭陰性桿菌各類(lèi)革蘭陰性桿菌多重耐藥菌株多重耐藥菌株（MDRO）感染發(fā)生率逐年上升，因缺乏有效抗菌藥物，感染發(fā)生率逐年上升，因缺乏有效抗菌藥物，致致患者死亡的報(bào)道正在逐漸增多。患者死亡的報(bào)道正在逐漸增多。細(xì)菌耐藥細(xì)菌耐藥多重耐藥

3、多重耐藥( (MDRosMDRos),),是指某種細(xì)菌對(duì)多是指某種細(xì)菌對(duì)多種作用機(jī)制不同的抗菌藥物產(chǎn)生的耐種作用機(jī)制不同的抗菌藥物產(chǎn)生的耐藥性。既一種細(xì)菌對(duì)兩類(lèi)或兩類(lèi)以上藥性。既一種細(xì)菌對(duì)兩類(lèi)或兩類(lèi)以上抗菌藥物產(chǎn)生耐藥?？咕幬锂a(chǎn)生耐藥。什么是什么是MDRMDR？MDR（多重耐藥）（多重耐藥） 5/7指細(xì)菌對(duì)包括頭孢菌素類(lèi)、青霉素類(lèi)、喹諾指細(xì)菌對(duì)包括頭孢菌素類(lèi)、青霉素類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、氨基糖甙類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、單環(huán)類(lèi)、酮類(lèi)、氨基糖甙類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、單環(huán)類(lèi)、其它類(lèi)（如四環(huán)素、氯霉素、利福平）等在其它類(lèi)（如四環(huán)素、氯霉素、利福平）等在內(nèi)的內(nèi)的7類(lèi)抗生素中的至少類(lèi)抗生素中的至少5類(lèi)耐藥。類(lèi)耐藥。PDR（泛

4、耐藥）（泛耐藥） 7/7指細(xì)菌除對(duì)粘菌素、舒巴坦可能敏感外，對(duì)指細(xì)菌除對(duì)粘菌素、舒巴坦可能敏感外，對(duì)臨床上常見(jiàn)的臨床上常見(jiàn)的7類(lèi)抗生素均不同程度耐藥，類(lèi)抗生素均不同程度耐藥，PDR是是MDR中的特殊類(lèi)型。中的特殊類(lèi)型。MDROMDRO感染已成為臨床治療的難點(diǎn)感染已成為臨床治療的難點(diǎn)近年來(lái)，近年來(lái)，MDRO MDRO 已經(jīng)逐漸成為醫(yī)院感染的重要已經(jīng)逐漸成為醫(yī)院感染的重要病原菌，病原菌， MDROMDRO的構(gòu)成比呈明顯的上升趨勢(shì)；的構(gòu)成比呈明顯的上升趨勢(shì)； 醫(yī)院醫(yī)院MDR0MDR0感染是導(dǎo)致死亡率增加和醫(yī)療費(fèi)用感染是導(dǎo)致死亡率增加和醫(yī)療費(fèi)用增長(zhǎng)的主要因素；增長(zhǎng)的主要因素； MDROMDRO引起的醫(yī)

5、院感染是評(píng)價(jià)醫(yī)院預(yù)防控制措引起的醫(yī)院感染是評(píng)價(jià)醫(yī)院預(yù)防控制措施和合理應(yīng)用抗生素的一項(xiàng)重要的衛(wèi)生學(xué)指標(biāo)。施和合理應(yīng)用抗生素的一項(xiàng)重要的衛(wèi)生學(xué)指標(biāo)。American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416.非發(fā)酵菌非發(fā)酵菌銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌不動(dòng)桿菌屬不動(dòng)桿菌屬 產(chǎn)產(chǎn)ESBLs菌菌 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌大腸埃希菌大腸埃希菌MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌( (MRSA),MRSA), 耐萬(wàn)古霉素腸球菌耐萬(wàn)古霉素腸

6、球菌( (VRE)VRE)， 產(chǎn)產(chǎn)ESBLESBL腸桿菌科菌菌 產(chǎn)產(chǎn)AmPCAmPC酶的酶的G-G-桿菌桿菌, , 產(chǎn)金屬酶的非發(fā)酵菌等產(chǎn)金屬酶的非發(fā)酵菌等. .尤以尤以- -桿菌最易成為多重耐藥菌桿菌最易成為多重耐藥菌, ,并可引起暴發(fā)流行。并可引起暴發(fā)流行。引起醫(yī)院感染多重耐藥菌（引起醫(yī)院感染多重耐藥菌（MDROMDRO） MDRO 抗菌藥物壓力是細(xì)菌耐藥性發(fā)生的主要源動(dòng)力；抗菌藥物壓力是細(xì)菌耐藥性發(fā)生的主要源動(dòng)力； 抗菌藥物可起到篩選耐藥優(yōu)勢(shì)菌的作用，如長(zhǎng)抗菌藥物可起到篩選耐藥優(yōu)勢(shì)菌的作用，如長(zhǎng)期使用三代頭孢可選擇出期使用三代頭孢可選擇出G-G-桿菌產(chǎn)桿菌產(chǎn)ESBLs；腸桿菌腸桿菌屬細(xì)菌

7、易被三代頭孢選擇產(chǎn)生屬細(xì)菌易被三代頭孢選擇產(chǎn)生AmpC酶的高表達(dá)酶的高表達(dá)。導(dǎo)致多重耐藥菌產(chǎn)生的主要原因?qū)е露嘀啬退幘a(chǎn)生的主要原因抗菌藥物長(zhǎng)期、廣泛、濫用抗菌藥物長(zhǎng)期、廣泛、濫用多重耐藥菌傳播多重耐藥菌傳播MDRO醫(yī)務(wù)人員手醫(yī)務(wù)人員手患者患者醫(yī)療器械醫(yī)療器械醫(yī)院環(huán)境醫(yī)院環(huán)境患者患者大腸桿菌大腸桿菌克雷伯菌屬克雷伯菌屬腸桿菌屬（陰溝、產(chǎn)氣等）腸桿菌屬（陰溝、產(chǎn)氣等）銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌不動(dòng)桿菌不動(dòng)桿菌嗜麥芽窄食單胞菌嗜麥芽窄食單胞菌洋蔥伯克霍德?tīng)柧妊笫[伯克霍德?tīng)柧?G-G-桿菌桿菌腸桿菌科腸桿菌科非發(fā)酵糖菌非發(fā)酵糖菌常見(jiàn)的常見(jiàn)的G-G-桿菌桿菌多重耐藥菌株多重耐藥菌株 產(chǎn)產(chǎn)ESBLsE

8、SBLs（大腸、肺克、變形等）大腸、肺克、變形等） 產(chǎn)產(chǎn)AmpCAmpC （不動(dòng)、陰溝等）不動(dòng)、陰溝等） MDR0s MDR0s非發(fā)酵糖菌非發(fā)酵糖菌 銅綠假單胞銅綠假單胞菌菌 鮑曼不動(dòng)桿菌鮑曼不動(dòng)桿菌 嗜麥芽窄食單胞菌嗜麥芽窄食單胞菌 革蘭陰性桿菌耐藥現(xiàn)狀革蘭陰性桿菌耐藥現(xiàn)狀近年來(lái)，革蘭陰性桿菌是院內(nèi)感染的主要病原近年來(lái)，革蘭陰性桿菌是院內(nèi)感染的主要病原菌，在臨床上的分離率菌，在臨床上的分離率排位第一排位第一；由于新型廣譜抗菌藥物的大量應(yīng)用，目前腸桿由于新型廣譜抗菌藥物的大量應(yīng)用，目前腸桿菌科和非發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌耐藥性日趨嚴(yán)重，菌科和非發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌耐藥性日趨嚴(yán)重，且且多呈多重耐藥多呈多

9、重耐藥，甚至，甚至泛耐藥泛耐藥； 特別是特別是產(chǎn)超廣譜產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶( (ESBLESBL) )、產(chǎn)、產(chǎn)AmPCAmPC酶及產(chǎn)酶及產(chǎn)碳青霉烯酶碳青霉烯酶的的G-G-桿菌感染發(fā)生率桿菌感染發(fā)生率逐年逐年增加增加，導(dǎo)致，導(dǎo)致難治性醫(yī)院感染增多；難治性醫(yī)院感染增多； 革蘭陰性桿菌耐藥現(xiàn)狀革蘭陰性桿菌耐藥現(xiàn)狀在在非發(fā)酵糖菌中非發(fā)酵糖菌中, ,近年鮑曼不動(dòng)桿菌的發(fā)生率增近年鮑曼不動(dòng)桿菌的發(fā)生率增加，僅次于酮綠假單胞菌。嗜麥芽窄食單胞菌、黃加，僅次于酮綠假單胞菌。嗜麥芽窄食單胞菌、黃桿菌和洋蔥假單胞菌等發(fā)生率也在逐年增加；桿菌和洋蔥假單胞菌等發(fā)生率也在逐年增加；WangMG26Percenta

10、ge of non-fermenters in Gram-negative bacilli in Shanghai hospitals(Wang F, et al. Int J Antimicrob Agents)262625252626232328283030262632323434343435353535333334343535333320202222242426262828303032323434363619911991 19921992 19931993 19941994 19951995 19961996 19971997 19981998 19991999 20002000 200

11、12001 20022002 20032003 20042004 20052005 20062006Percentage (%)Percentage (%)非發(fā)酵糖菌發(fā)生率增加非發(fā)酵糖菌發(fā)生率增加目前銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)目前銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南的亞胺培南的耐藥率耐藥率, ,每年都在以較快的速度在增長(zhǎng)每年都在以較快的速度在增長(zhǎng), ,與亞胺培南與亞胺培南大量使用有關(guān)。大量使用有關(guān)。大腸桿菌對(duì)氟喹諾酮類(lèi)藥物的耐藥率上升速度大腸桿菌對(duì)氟喹諾酮類(lèi)藥物的耐藥率上升速度很快，很快，處于處于全球前列全球前列。衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問(wèn)題的通知（物臨

12、床應(yīng)用管理有關(guān)問(wèn)題的通知（200938號(hào)號(hào)要求：要求：嚴(yán)格控制氟喹諾酮類(lèi)藥物臨床應(yīng)用嚴(yán)格控制氟喹諾酮類(lèi)藥物臨床應(yīng)用。 革蘭陰性桿菌耐藥現(xiàn)狀革蘭陰性桿菌耐藥現(xiàn)狀2006-20072006-2007年度年度衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)（衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)（MohnarinMohnarin）結(jié)果結(jié)果全國(guó)革蘭陰性桿菌耐藥情況報(bào)告全國(guó)革蘭陰性桿菌耐藥情況報(bào)告管理部門(mén)：衛(wèi)生部醫(yī)政司醫(yī)療處管理部門(mén)：衛(wèi)生部醫(yī)政司醫(yī)療處 全國(guó)全國(guó)8484家醫(yī)院與單位參與家醫(yī)院與單位參與74859株革蘭陰性菌分布耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨芐西林/舒巴坦頭孢曲松環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟頭孢呋辛頭孢唑啉耐

13、藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨芐西林/舒巴坦頭孢曲松環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟頭孢呋辛頭孢唑啉耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨芐西林/舒巴坦頭孢曲松環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟頭孢呋辛頭孢唑啉耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨芐西林/舒巴坦頭孢曲松環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟頭孢呋辛頭孢唑啉耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦氨芐西林/舒巴坦頭孢曲松環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟頭孢呋辛頭孢唑啉耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林

14、/他唑巴坦頭孢他啶環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟耐藥率(%)亞胺培南頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦頭孢他啶環(huán)丙沙星左氧沙星頭孢吡肟是衛(wèi)生部耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告中唯一所有常見(jiàn)的G-菌對(duì)其耐藥率均低于30%的抗生素n綠膿桿菌/鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)的耐藥率是所有抗生素中最低的(包括亞胺培南) 感感染染中國(guó)處方藥中國(guó)處方藥 2003;12:21-25國(guó)外用藥情況國(guó)外用藥情況 美國(guó)美國(guó): 使用率使用率20%-40% 波士頓波士頓: 1964年年:26% 占病人總住院占病人總住院 1967年年:27% 費(fèi)用的費(fèi)用的30%-50% 1970年年:36% 1990年年:38%國(guó)內(nèi)：國(guó)內(nèi)： 綜合性醫(yī)院使用率：綜合性醫(yī)院使用率：

15、70%-90% 預(yù)防用藥約占預(yù)防用藥約占50%n預(yù)防用藥率高，聯(lián)合用藥指征不明確預(yù)防用藥率高，聯(lián)合用藥指征不明確n病原學(xué)診斷少病原學(xué)診斷少,經(jīng)驗(yàn)用藥多經(jīng)驗(yàn)用藥多;n選藥針對(duì)性不強(qiáng)；選藥針對(duì)性不強(qiáng)；n劑量過(guò)大或過(guò)??；療程過(guò)長(zhǎng)或過(guò)短；劑量過(guò)大或過(guò)?。化煶踢^(guò)長(zhǎng)或過(guò)短；n 換藥過(guò)于頻繁；換藥過(guò)于頻繁；n無(wú)藥物不良反應(yīng)和療效觀(guān)察指標(biāo)無(wú)藥物不良反應(yīng)和療效觀(guān)察指標(biāo);n 同類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)的商品多同類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)的商品多,缺少綜合評(píng)缺少綜合評(píng)估估n 將抗菌藥物當(dāng)為普通將抗菌藥物當(dāng)為普通“退熱藥退熱藥”.“安安慰劑慰劑.”主要表現(xiàn)主要表現(xiàn)不合理用藥現(xiàn)象相當(dāng)普遍藥物藥物細(xì)菌細(xì)菌醫(yī)生醫(yī)生病人病人市場(chǎng)市場(chǎng)市場(chǎng)市場(chǎng) 老人抗菌治療o(wú)宜用殺菌劑o避免腎毒性藥物o有條件的做TDM(特別用腎毒性藥物時(shí))o不良反應(yīng)多，且不易發(fā)現(xiàn)o肝腎清除減退、劑量低、