(完整版)GMP驗證總計劃

1、驗證總計劃驗證總計劃驗證總計劃驗證總計劃文件類型部門驗證文件文件編碼：質(zhì)量管理部頁碼：第 1 頁，共 19 頁第2頁共 18 頁目錄目錄1 1 驗證方針與本文件的目的驗證方針與本文件的目的41.1 驗證方針 41.2 本文件的目的 42 2 簡介簡介 42.1 公司基本情況 42.2 生產(chǎn)區(qū)域概述 52.3 工藝概述 52.4 產(chǎn)品目錄 53 3 目的、范圍、要親目的、范圍、要親 53.1 本驗證總計劃制定的目的 53.2 驗證范圍 53.3 驗證基本要求 64 4 驗證組織結(jié)構(gòu)及人員職責(zé)驗證組織結(jié)構(gòu)及人員職責(zé) 74.1 組織結(jié)構(gòu)圖 74.2 職責(zé) 85 5 驗證文件驗證文件 105.1 文件

2、范圍 105.2 驗證方案 105.3 驗證總結(jié) 105.4 驗證記錄 105.5 驗證報告 115.6 驗證文件編號 115.7 驗證文件歸檔 116 6 實施過程實施過程 116.1 實施前準(zhǔn)備 116.2 方法和可接受標(biāo)準(zhǔn) 116.3 驗證步驟 126.4 確認(rèn) 136.5 驗證 146.6 偏差處理 166.7 變更控制 167 7 驗證狀態(tài)維護(hù)驗證狀態(tài)維護(hù)168 8 驗證實施時間及完成時間驗證實施時間及完成時間 168.1 驗證實施時間 168.2 質(zhì)量部中心化驗室的驗證表 189 9 風(fēng)險評估風(fēng)險評估 181010 附則附則 19第3頁共 18 頁驗證總計劃驗證總計劃起草起草人職位

3、簽名日期審核審核人職位簽名日期總經(jīng)理質(zhì)量受權(quán)人質(zhì)量部經(jīng)理生產(chǎn)部經(jīng)理批準(zhǔn)批準(zhǔn)人職位簽名日期分發(fā)QA 驗證檔案（完整的原件）質(zhì)量部經(jīng)理（復(fù)印件）生產(chǎn)部經(jīng)理（復(fù)印件）1 1 驗證方針與本文件的目的驗證方針與本文件的目的1.1 驗證方針GMP 的目的是保證生產(chǎn)出符合既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品，而驗證則是實現(xiàn) GMP 這個目的的基石，是證明和保證一切關(guān)鍵生產(chǎn)要素，包括設(shè)施、系統(tǒng)、儀器設(shè)備、生產(chǎn)工藝、分析方法、清潔規(guī)程以及消毒/滅菌規(guī)程符合既定要求的公認(rèn)方法。沒有良好有效的驗第4頁共 18 頁證工作，就談不上 GMP 管理體系的有效，也就無法保證藥品的質(zhì)量。因此，驗證工作是 GMP 管理的最重要工作之一。1.1.

4、1 鑒于驗證工作的如此重要性，本公司將驗證工作放在 GMP 管理的重要位置，并給予高度重視。為此提出下列驗證方針：a）充分認(rèn)識，高度重視；建立規(guī)程、依規(guī)行事；客觀記錄、慎重結(jié)論；資源保證。b）所有新的關(guān)鍵方法、規(guī)程、工藝及新的關(guān)鍵系統(tǒng)、設(shè)備在投入使用前應(yīng)經(jīng)驗證。c）當(dāng)發(fā)生的變更影響產(chǎn)品質(zhì)量時，所涉及的變更應(yīng)經(jīng)過驗證。d）當(dāng)驗證狀態(tài)發(fā)生漂移時應(yīng)進(jìn)行再驗證。e）關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵工藝步驟應(yīng)進(jìn)行驗證。f）檢驗方法發(fā)生變化時應(yīng)進(jìn)行驗證。1.2 本文件的目的本驗證總計劃（VMP）根據(jù)本公司驗證文件編制管理規(guī)程（文件編號SMP-J-008-00）制定，概括地描述了本公司應(yīng)該進(jìn)行的驗證和確認(rèn)活動的管理原則，

5、包括驗證方針、組織機(jī)構(gòu)、范圍領(lǐng)域、文件管理、計劃安排、實施程序、簡要方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)等，以確保本公司的驗證工作按照規(guī)定得到良好執(zhí)行，滿足 GMP 有關(guān)驗證的要求。本驗證總計劃是公司驗證工作的跨年度的通用指導(dǎo)性管理文件， 公司有關(guān)部門可根據(jù)具體情況細(xì)化當(dāng)年的驗證活動。2 2 簡介簡介2.1 公司基本情況公司占地面積 12000 平方米，建筑面積 2800 平方米，分為辦公區(qū)、生產(chǎn)區(qū)、質(zhì)量檢驗中心、生活區(qū)、輔助區(qū)、倉儲區(qū)幾大區(qū)域，其中制劑潔凈區(qū)車間面積為 600 平方米，一般生產(chǎn)區(qū)為 360 平方米。倉儲面積為 950 平方米。主要有三條生產(chǎn)線。生產(chǎn)品種有：8 個品種。附錄 1：公司總平面布局圖附

6、錄 2：潔凈控制區(qū)車間設(shè)計布局圖附錄 3：外包車間設(shè)計布局圖附錄 4：化驗室布局圖附錄 5：倉儲設(shè)計布局圖2.2 生產(chǎn)區(qū)域概述2.2.1 設(shè)施及人流、物流我公司生產(chǎn)車間水、電、氣供應(yīng)良好，廠房周圍下水道通暢；有防止昆蟲、鼠類、鳥類進(jìn)入廠房的有效措施；有防塵及捕塵設(shè)施、空調(diào)系統(tǒng)的排氣經(jīng)過凈化處理。車間潔凈級別按工藝流程合理布局，廠房中人流和物流通道分別設(shè)置，廠房內(nèi)的物料傳遞合理,有人員凈化通道及緩沖設(shè)施，并與其生產(chǎn)潔凈級別相適應(yīng)。2.2.2 設(shè)備及工藝說明2.2.2.1 潔凈車間主要設(shè)備：自動壓片機(jī)、鋁塑包裝機(jī)、顆粒包裝機(jī)、口服液灌裝機(jī)等。2.2.2.2 生產(chǎn)車間公用系統(tǒng)主要設(shè)備：空調(diào)凈化系統(tǒng)、

7、純化水制備系統(tǒng)、空氣壓縮第5頁共 18 頁系統(tǒng)等。2.3 工藝概述附件 5：工藝流程圖2.4 產(chǎn)品目錄產(chǎn)品目錄藥品名稱規(guī)格3 3 目的、范圍、要求目的、范圍、要求3.1 本驗證總計劃制定的目的驗證總計劃為公司的整個驗證工作的實施提供政策、導(dǎo)向及公司生產(chǎn)、設(shè)施系統(tǒng)和質(zhì)量計劃的總體情況，其目的包括：為被定義范圍的驗證程序奠定基礎(chǔ)。保證驗證方法的一致性和合理性，界定工藝、設(shè)備，使其處于受控狀態(tài)。為驗證的有效實施提供保證。3.2 驗證范圍3.2.1 廠房及空氣凈化系統(tǒng)方面：空調(diào)系統(tǒng)的驗證壓縮空氣系統(tǒng)的驗證取樣車系統(tǒng)的驗證3.2.2 工藝用水系統(tǒng)純化水系統(tǒng)的驗證3.2.3 產(chǎn)品生產(chǎn)工藝及變更應(yīng)包括公司所

8、有生產(chǎn)的品種及其原料廠家的變更3.2.4 關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備驗證3.2.5 設(shè)備清潔驗證3.2.6 檢驗儀器驗證3.2.7 計量器具校驗按國家強(qiáng)制檢定計量目錄執(zhí)行。3.3 驗證基本要求依據(jù)本驗證總計劃制訂具體驗證對象的驗證方案。 驗證方案應(yīng)經(jīng)過相關(guān)部門的審核和批準(zhǔn)。在驗證實施之前，必須成立驗證小組，編寫各項目的驗證計劃，編寫驗證方案及記錄并組織學(xué)習(xí)，做好驗證準(zhǔn)備工作。驗證方案批準(zhǔn)后，驗證小組，按驗證方案執(zhí)行驗證。應(yīng)確保廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程等能夠保持持續(xù)穩(wěn)定。在公用系統(tǒng)驗證中，必須包括廠房的驗證，對于潔凈廠房，可將廠房和空調(diào)系統(tǒng)放在一起進(jìn)行驗證，重點驗證是否能達(dá)到規(guī)定的潔凈度

9、要求。第6頁共 18 頁對于設(shè)備、設(shè)施的驗證，必須包括 IQ、OQ、PQ，重點是 PQ。設(shè)備的清潔驗證及產(chǎn)品工藝驗證，應(yīng)選擇活性高、難清洗的產(chǎn)品先生產(chǎn)，以便先做清潔驗證。當(dāng)驗證結(jié)束后，所有的驗證結(jié)果必須記錄并評估，并應(yīng)該包括所有的偏差和漏項，最后給出驗證結(jié)論。如在驗證實施過程中或驗證實施后的審核自查中發(fā)現(xiàn)有偏差或漏項， 應(yīng)對驗證方案及具體的實施過程進(jìn)行詳細(xì)審核，如果是項目本身存在問題，應(yīng)針對存在的問題進(jìn)行整改。上述情況無論是那一種， 都應(yīng)編寫驗證補充方案， 按正常驗證相同的程序?qū)Υ嬖谄罨蚵╉椀捻椖窟M(jìn)行重新驗證，將補充的驗證文件與原驗證文件一起歸檔保存。所有的驗證文件必須為我公司自己完成的文件

10、， 供應(yīng)商提供的驗證文件與報告可以供參考。4 4 驗證組織結(jié)構(gòu)及人員職責(zé)驗證組織結(jié)構(gòu)及人員職責(zé)4.1 組織結(jié)構(gòu)圖4.1.1 驗證委員會本公司驗證工作的最高領(lǐng)導(dǎo)和組織機(jī)構(gòu)，驗證總負(fù)責(zé)人為總經(jīng)理，由質(zhì)量部經(jīng)理、設(shè)備部經(jīng)理、 物料部經(jīng)理、 生產(chǎn)部經(jīng)理、 各部門成員做為委員組成驗證委員會。 （根據(jù)實際情況調(diào)整）4.1.2 驗證小組驗證小組是為完成每個項目驗證工作而成立的工作小組，該小組應(yīng)是多學(xué)科的。組長、副組長一般由待驗證的對象職能主管部門負(fù)責(zé)人擔(dān)任（熟悉本項目驗證要求的其他有資質(zhì)的人員也可擔(dān)任組長），小組成員掌握的技術(shù)能協(xié)助驗證和確認(rèn)工作的圓滿完成。小組成員由驗證組長在起草驗證方案時根據(jù)要求指定，但

11、要求每個驗證第7頁共 18 頁小組里必須有質(zhì)量人員參加并參與驗證的全過程。生產(chǎn)部負(fù)責(zé)公用系統(tǒng)的驗證、水系統(tǒng)的驗證、在線清洗消毒的驗證、產(chǎn)品工藝驗證的驗證。設(shè)備部負(fù)責(zé)生產(chǎn)所用設(shè)備的驗證。中心化驗室負(fù)責(zé)驗證工作的檢驗工作及出具檢驗報告書。第8頁共 18 頁4.2 職責(zé)4.2.1 驗證委員會職責(zé)人員職責(zé)委員會主任確保為相關(guān)部門的驗證工作提供足夠的資源，以達(dá)到規(guī)定的驗證目標(biāo)，并符合 GMP 要求。帶領(lǐng)驗證委員會，按照本驗證總計劃與各項次級驗證計劃，領(lǐng)導(dǎo)和組織本公司的全部驗證活動的發(fā)動和實施。確保各項驗證活動按 GMP 要求開展和實施；審核驗證總計劃，確保驗證活動計劃符合 GMP 要求；參與驗證方案與驗

12、證報告的申核；批準(zhǔn)驗證方案與驗證報告；驗證活動中偏差調(diào)查結(jié)論的批準(zhǔn)；質(zhì)量部經(jīng)理組織本驗證總計劃的起草；確保按照 QA 合格標(biāo)準(zhǔn)及 GMP 要求完成所有的驗證和確認(rèn)；申核驗證計劃、方案和報告；驗證過程偏差的調(diào)查；驗證的協(xié)調(diào)工作；根據(jù)批準(zhǔn)的驗證報告發(fā)放驗證合格證書建立驗證檔案驗證委員會其他成員申核驗證計劃、方案和報告。參與和支持有關(guān)驗證的實施，確保正式生產(chǎn)使用的設(shè)施、設(shè)備、工藝、檢驗方法和系統(tǒng)等經(jīng)過驗證。4.2.2 驗證小組職責(zé)人員職責(zé)驗證組長負(fù)責(zé)組織起草驗證項目的驗證方案、組織項目的具體驗證實施、督促驗證小組成員按照驗證方案的要求做好驗證記錄、起草驗證報告、整理驗證檔案；當(dāng)漏項或偏差發(fā)生時，負(fù)責(zé)

13、對其評估并報驗證領(lǐng)導(dǎo)小組批準(zhǔn)；組織相關(guān)的驗證培訓(xùn)。副組長負(fù)責(zé)協(xié)助組長工作，并對驗證方案中驗證方法、有關(guān)試驗標(biāo)準(zhǔn)、驗證過程及實施結(jié)果符合 GMP 規(guī)范及有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行審核，有關(guān)檢驗記錄的審核及項第9頁共 18 頁目總結(jié)等。組員在驗證小組的領(lǐng)導(dǎo)下，負(fù)責(zé)按各自的職責(zé)范圍內(nèi)完成驗證方案的起草、會審，驗證具體的實施，對驗證結(jié)果進(jìn)行記錄，對實施驗證的結(jié)果負(fù)責(zé)。4.2.3 各職能部門職責(zé)生產(chǎn)部負(fù)責(zé)支持驗證總計劃驗證步驟中所包括的工作方案。負(fù)責(zé)提供各類工藝參數(shù)。負(fù)責(zé)書寫或修改制定的 SOP。負(fù)責(zé)保證與驗證方案相關(guān)的生產(chǎn)管理部門人員接受適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)，并有培訓(xùn)記錄。負(fù)責(zé)擬訂與生產(chǎn)工藝有關(guān)的設(shè)備安裝要求，交所驗證部門上

14、報審核批準(zhǔn)負(fù)責(zé)將全部驗證相關(guān)的原始記錄/文件等進(jìn)行匯編確認(rèn)，并移交質(zhì)管部負(fù)責(zé)各類驗證的具體實施。質(zhì)量部負(fù)責(zé)書寫和執(zhí)行驗證總計劃。負(fù)責(zé)組織、協(xié)調(diào)和監(jiān)管在驗證總計劃指導(dǎo)下的各個系統(tǒng)的驗證工作。負(fù)責(zé)對驗證方案中提供的工乙參數(shù)要求和相關(guān)的 SOPs 進(jìn)行確認(rèn)、申核；負(fù)責(zé)制訂中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗規(guī)程及取樣程序；收集各項驗證、試驗記錄，并對試驗結(jié)果進(jìn)行分析，交所驗證部門上報審核批準(zhǔn)。負(fù)責(zé)起草相關(guān)儀器的操作、維護(hù)保養(yǎng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。負(fù)責(zé)對驗證可接受標(biāo)準(zhǔn)的確認(rèn)負(fù)責(zé)維護(hù)、頒發(fā)、保存全部受控文件，包括驗證方案負(fù)責(zé)新產(chǎn)品的工藝驗證，并將驗證資料在取得產(chǎn)品批準(zhǔn)文號時起轉(zhuǎn)入生產(chǎn)管理部門。設(shè)備部負(fù)責(zé)支持驗證總計劃驗證步

15、驟中所述的具體方案負(fù)責(zé)設(shè)施、設(shè)備、儀器的安裝、調(diào)試，并做好相應(yīng)的記錄。負(fù)責(zé)建立設(shè)備、儀器檔案。負(fù)責(zé)儀器、儀表的校正。負(fù)責(zé)收集設(shè)施、設(shè)備驗證的各項驗證文件、試驗記錄，交所驗證部門上報審核批準(zhǔn)。負(fù)責(zé)起早設(shè)備（包括公用設(shè)施）的操作、清洗、維護(hù)保養(yǎng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程參與清潔驗證負(fù)責(zé)對驗證中相關(guān)部分進(jìn)行確認(rèn)并與全部原始記錄等文件進(jìn)行匯編確認(rèn)后移交質(zhì)量管理部行政部負(fù)責(zé)培訓(xùn)記錄備案。驗證總計劃驗證總計劃第10頁共 18 頁負(fù)責(zé)組織對驗證中應(yīng)該掌握的技能的培訓(xùn)。負(fù)責(zé)組織驗證所有驗證管理人員和操作人員都應(yīng)參加所參與的驗證方案的培訓(xùn)物料部負(fù)責(zé)為驗證提供各種保障4.2.4 驗證計劃、方案、報告的起草審批程序驗證計劃由質(zhì)

16、量受權(quán)人起草，驗證方案和報告由驗證小組組織起草。以上文件的審核由驗證委員會全體成員審核。所有驗證計劃、方案、報告均由驗證委員會負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。5 5 驗證文件驗證文件5.1 文件范圍驗證文件包括驗證方案、驗證記錄、驗證報告和驗證證書。5.2 驗證方案一個描述某個具體驗證項目如何進(jìn)行驗證、并確定驗證合格標(biāo)準(zhǔn)的書面方案。通常由三大部份組成：一是驗證項目概述，闡述需要檢查、校正及試驗的具體內(nèi)容；二是對需要驗證的關(guān)鍵點設(shè)定可接受標(biāo)準(zhǔn)和驗證方法，即檢查及試驗達(dá)到什么要求以及如何檢查的方法；三是記錄格式，即檢查及試驗應(yīng)記錄的內(nèi)容結(jié)果及評估意見。5.2.1 驗證方案一般包括但不限以下內(nèi)容：封皮（方案名稱，起草人

17、、審核人、批準(zhǔn)人及計劃實施時間）目錄驗證目的驗證范圍驗證小組成員及職責(zé)驗證所需的支持性文件或涉及的文件驗證內(nèi)容（流程、關(guān)鍵控制項目及可接受標(biāo)準(zhǔn)、限度等）抽樣/取樣方法和計劃分析/檢測方法檢測數(shù)據(jù)表、分析趨勢表等偏差處理表風(fēng)險評估附錄5.3 驗證總結(jié)對驗證方案及已完成驗證試驗的結(jié)果、漏項及發(fā)生的偏差等進(jìn)行回顧、記錄、審核并做出評估的說明文件。與方案的內(nèi)容一致的可以不重復(fù)方案內(nèi)容，僅寫明與對應(yīng)的方案相同即可。5.4 驗證記錄驗證記錄是在驗證過程中的實驗、校驗以及檢查的記錄，格式可以是日常驗證總計劃驗證總計劃第11頁共 18 頁的記錄格式，也可以是在方案中為了此驗證而專門設(shè)計的記錄格式，具體的記錄格

18、式可以在附錄中。5.5 驗證報告驗證報告是在驗證報告審核通過后，由驗證委員會出據(jù)的證明性文件，包括驗證報告的名稱、報告的編號、驗證完成日期及批準(zhǔn)內(nèi)容等，并加蓋驗證委員會印章。5.6 驗證文件編號驗證方案與驗證報告的文件編碼為同一編碼，其具體編制規(guī)則見文件系統(tǒng)管理規(guī)程。5.7 驗證文件歸檔所有文件都應(yīng)該在驗證結(jié)束后，由驗證小組組長負(fù)責(zé)整理，將所有驗證文件的原件交負(fù)責(zé)存檔的 QA 存放在一個安全的地方，可隨時進(jìn)行調(diào)閱和審核。驗證過程的記錄作為驗證報告的附屬檔案與驗證報告一起保存。6 6 實施過程實施過程6.1 實施前準(zhǔn)備6.1.1 安全與健康對設(shè)備安全檢查之前，不能進(jìn)行驗證或確認(rèn)工作。這些安全檢查

19、記錄必須歸檔，并且檢查合格。驗證或確認(rèn)執(zhí)行時，必須遵循相應(yīng)的公司安全和健康預(yù)防措施及原則。6.1.2 校驗在驗證方案準(zhǔn)備階段，應(yīng)確定使用的驗證用的相關(guān)儀器儀表及設(shè)備上的儀表是經(jīng)過校驗的。校驗儀器應(yīng)根據(jù)相關(guān) SOP 進(jìn)行校驗且可追溯，有校驗記錄。所有校準(zhǔn)儀器都要貼上標(biāo)簽以示校準(zhǔn)狀態(tài)。6.2方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)實施 GMP 的最終目的是防止生產(chǎn)過程中藥品的污染、混淆和差錯的發(fā)生，保證藥品質(zhì)量。而驗證作為 GMP 的重要組成部分，就是為 GMP 的最終目的服務(wù)的。公司驗證工作的整體目標(biāo)就是證明任何可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有因素均符合 GMP 要求，即可證明按特定工藝過程生產(chǎn)能保證產(chǎn)品質(zhì)量始終如一符合預(yù)定要求

20、。驗證的合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)按 GMP 及現(xiàn)行版中國藥典的規(guī)定設(shè)定，國內(nèi)無法定標(biāo)準(zhǔn)可參考國際標(biāo)準(zhǔn)。以此為原則，各項目驗證合格標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為：6.2.1 潔凈廠房及空氣凈化系統(tǒng)的驗證潔凈廠房及空氣凈化系統(tǒng)驗證的合格標(biāo)準(zhǔn)為 GMP 中對廠房潔凈級別所作要求及潔凈廠房設(shè)計規(guī)范等其它有關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)。壓縮空氣系統(tǒng)驗證合格標(biāo)準(zhǔn)為性能符合規(guī)定， 壓縮空氣符合萬級潔凈度級別要求。取樣車驗證合格標(biāo)準(zhǔn)為性能符合說明書要求，空氣潔凈級別達(dá)到要求。6.2.2 水系統(tǒng)的驗證純化水系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)的合格標(biāo)準(zhǔn)符合 GMP 對水系統(tǒng)要求，生產(chǎn)用水的水質(zhì)符合中國藥典2010 年版二部的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。6.2.3 產(chǎn)品生產(chǎn)工藝及其變更驗證包括新

21、產(chǎn)品、新工藝、新輔料、關(guān)鍵設(shè)備變更的使用驗證，產(chǎn)品生產(chǎn)工藝及其變更驗證的合格標(biāo)準(zhǔn)為按現(xiàn)行版工藝規(guī)程生產(chǎn)的產(chǎn)品能驗證總計劃驗證總計劃第12頁共 18 頁達(dá)到內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，物料平衡無顯著性差異（相應(yīng)的變更根據(jù)要求需報藥品監(jiān)督管理部門審批的必須報批）6.2.4 設(shè)備驗證設(shè)備驗證合格標(biāo)準(zhǔn)為該設(shè)備符合 GMP 對設(shè)備的要求，設(shè)備性能和說明書相關(guān)內(nèi)容一致，用該設(shè)備生產(chǎn)出的產(chǎn)品能符合產(chǎn)品質(zhì)量要求。6.2.5 設(shè)備清潔驗證合格標(biāo)準(zhǔn)為設(shè)備經(jīng)清洗后直接接觸藥品的部位單位面積上殘留不超過規(guī)定值。6.2.6 檢驗儀器驗證立式壓力蒸汽滅菌器驗證合格標(biāo)準(zhǔn)為滅菌效果穩(wěn)定、可靠，符合檢驗規(guī)定要求。6.2.7 計

22、量器具校驗對照國家強(qiáng)制檢定計量目錄，所有強(qiáng)制檢定計量器具必須經(jīng)檢定確認(rèn)合格，并在有效期內(nèi)使用。6.3 驗證步驟6.3.1 驗證的實施流程按照本計劃，成立驗證小組，起草驗證方案，驗證方案經(jīng)批準(zhǔn)后，由驗證小組實施，結(jié)束后形成驗證報告，并經(jīng) QA 主任評價和批準(zhǔn)，驗證小組將所有驗證文件整理交 QA 歸檔。6.3.2 驗證項目的立項驗證項目由各有關(guān)部門如生產(chǎn)、質(zhì)量、設(shè)備部門或驗證小組提出，報驗證委員會審核批準(zhǔn)。6.3.3 驗證步驟（1）制訂驗證方案根據(jù)驗證主計劃，驗證方案由驗證小組人員草擬，主要內(nèi)容有驗證目的、要求、可接受標(biāo)準(zhǔn)、實施所需條件、測試方法等。驗證方案經(jīng)驗證小組審核通過，并經(jīng)驗證委員會審核，

23、由驗證委員會主任簽署批準(zhǔn)。（2）組織實施驗證方案批準(zhǔn)后，由驗證小組組織力量實施。驗證小組負(fù)責(zé)收集數(shù)據(jù)和整理數(shù)據(jù)，作綜合性分析，起草階段性和最終結(jié)論文件，上報驗證委員會審批。（3）驗證報告及審批驗證小組成員分別按各自分工寫出驗證報告草案，由驗證小組匯總，并與驗證總負(fù)責(zé)人分析研究后，再由組長寫出正式驗證報告，報驗證委員會審核，由驗證委員會主任簽署批準(zhǔn)。（4）發(fā)放驗證證書驗證報告審批通過后，由驗證委員會主任批準(zhǔn)出具驗證合格證書。6.4 確認(rèn)6.4.1 設(shè)計確認(rèn)設(shè)計確認(rèn)是有文件記錄的對廠房、設(shè)施、設(shè)備等的設(shè)計所進(jìn)行的審核活動，目的是確保設(shè)計符合用戶所提出的各方面要求，經(jīng)過批準(zhǔn)的設(shè)計確認(rèn)是后續(xù)確認(rèn)活動的

24、基驗證總計劃驗證總計劃第13頁共 18 頁礎(chǔ)。設(shè)計確認(rèn)包括以下項目：用戶需求說明書（URS）包括法規(guī)方面、安裝方面、功能方面和文件方面等;技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)文件；風(fēng)險分析；6.4.2 安裝確認(rèn)安裝確認(rèn)包括：到貨完整性、材質(zhì)和表面、安裝和鏈接、初始清潔、校準(zhǔn)等情況，并收集整理相關(guān)的圖紙及供應(yīng)商提供的操作指導(dǎo)、維護(hù)方面的資料。6.4.3 運行確認(rèn)運行確認(rèn)測試項目應(yīng)根據(jù)工藝、系統(tǒng)和設(shè)備的相關(guān)知識而定，包括“最差條件”的測試，而且測試應(yīng)重復(fù)足夠的次數(shù)以確保結(jié)果的可靠性。具體包括設(shè)備基本功能測試、系統(tǒng)控制功能測試、安全性能測試、操作規(guī)程和預(yù)防性維護(hù)計劃等文件的適用性測試，此外使用的儀表等經(jīng)過校準(zhǔn)，確認(rèn)相關(guān)人員培訓(xùn)

25、已完成并達(dá)到預(yù)期效果。6.4.4 性能確認(rèn)性能確認(rèn)是通過文件證明當(dāng)設(shè)備、設(shè)施等于其他系統(tǒng)完成連接后能夠有效的可重復(fù)的發(fā)揮作用，即通過測試設(shè)施、設(shè)備的產(chǎn)品證明它們的正確性能。6.4.5 再確認(rèn)確認(rèn)和驗證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。經(jīng)改造或重大維修的設(shè)備應(yīng)當(dāng)進(jìn)行再確認(rèn)，符合要求后方可用于生產(chǎn)。6.5 驗證6.5.1 驗證分類6.5.1.1 前驗證前驗證指一項工藝、過程、系統(tǒng)、設(shè)備、方法等在正式投入使用前進(jìn)行的按照預(yù)定驗證方案進(jìn)行的驗證。是考察和確認(rèn)驗證對象有效、可靠及有良好重

26、現(xiàn)性，以評價是否可投入使用的依據(jù)。前驗證一般需要有比較充分和完整的設(shè)備、產(chǎn)品和工藝的設(shè)計開發(fā)資料。引入新產(chǎn)品、新設(shè)備以及新的生產(chǎn)工藝時應(yīng)用前驗證的方式，前驗證的成功是實現(xiàn)新工藝、新設(shè)備從研究、試車階段向生產(chǎn)階段轉(zhuǎn)移的必要條件，工藝或設(shè)備是交付常規(guī)生產(chǎn)的起點?？赡艿那闆r下，前驗證應(yīng)是第一選擇的驗證類型。6.5.1.2 同步驗證在不適合預(yù)驗證的情況下的退步選擇。指在投入正式生產(chǎn)使用的同時，對某一驗證項目進(jìn)行的驗證，即從實際使驗證總計劃驗證總計劃第14頁共 18 頁用和運行過程中獲得的數(shù)據(jù)作為驗證的依據(jù)，以證明驗證對象達(dá)到預(yù)定要求的一系列活動。同步驗證實際上是特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)，于此既可獲得合格

27、產(chǎn)品又可得到驗證結(jié)果，即“工藝的重現(xiàn)性及可靠性”的證據(jù)，從而證實工藝條件的控制達(dá)到預(yù)計要求。原則上，高風(fēng)險的無菌產(chǎn)品和生物技術(shù)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的初始驗證或高風(fēng)險的關(guān)鍵工藝步驟（如除菌過濾工藝）的變更驗證不適用同步驗證。6.5.1.3 回顧性驗證對于已經(jīng)投入使用一段時間、無論是否經(jīng)歷過任何驗證的驗證對象，進(jìn)行歷史數(shù)據(jù)的收集、總結(jié)和分析，得出是否符合預(yù)定要求的結(jié)論的一種驗證回顧性驗證的樣本數(shù)應(yīng)足夠的大，最少不少于 25 個樣本。與初始使用時比較發(fā)生過重大變化的驗證對象不適合回顧性驗證。6.5.1.4 再驗證指一項工藝、過程、系統(tǒng)、設(shè)備或材料等經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后進(jìn)行的，旨在證實已驗證狀態(tài)沒有發(fā)

28、生漂移而進(jìn)行的驗證。關(guān)鍵工藝、設(shè)施、設(shè)備需要進(jìn)行定期再驗證。6.5.2 工藝驗證工藝驗證是保證并提供文件化的證據(jù)以證明工藝能夠重復(fù)且穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品能力。其主要考察的內(nèi)容是在產(chǎn)品的整個生命周期內(nèi)，采用基于風(fēng)險決策的方法對可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素進(jìn)行考查。工藝關(guān)鍵因素主要包括起始物料、工藝變量、中間過程控制、成品質(zhì)量測試、穩(wěn)定性研究、取樣及最差條件參數(shù)設(shè)定等方面。6.5.3 清潔驗證清潔驗證是通過文件證明清潔程序有效性的活動，它的目的是確保產(chǎn)品不會受到來自于同一設(shè)備上生產(chǎn)的其他產(chǎn)品的殘留物、清潔劑以及衛(wèi)生物污染。（1）清潔驗證的一般要求為了證明清潔程序的有效性，在清潔驗證中至少要

29、執(zhí)行連續(xù)三個成功的清潔循環(huán)。還應(yīng)確定常規(guī)生產(chǎn)中設(shè)備的待清潔放置時間和清潔后放置時間。（2）清潔驗證的前提條件清潔程序已批準(zhǔn)完成了對于關(guān)鍵操作、設(shè)備、物料活性成分、中間體、試劑、輔料、清潔劑以及其他可能影響因素的風(fēng)險評估分析方法經(jīng)過驗證取樣方法已經(jīng)批準(zhǔn)（擦拭法或淋洗法）（3）測試項目目測檢查驗證總計劃驗證總計劃第15頁共 18 頁活性成分殘留清潔劑殘留微生物污染6.5.4 方法驗證方法驗證就是根據(jù)檢驗項目的要求，預(yù)先設(shè)置一定的驗證內(nèi)容和驗證標(biāo)準(zhǔn)要求，并通過設(shè)計合理的試驗來驗證所采用的分析方法是否符合檢驗項目要求。建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)對分析方法中的各檢驗項目進(jìn)行汪正的驗證。當(dāng)藥品生產(chǎn)工藝變更、制劑組

30、分變更、原分析方法修訂時，可根據(jù)變更的內(nèi)同決定對分析方法進(jìn)行部分驗證還是完整驗證。當(dāng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中某一項目分析方法發(fā)生部分改變時， 則需要重新進(jìn)行檢測限、 定量限、專屬性、準(zhǔn)確度、精密度、線性等內(nèi)容的驗證。當(dāng)變更達(dá)到一定程度時，則需要完整的驗證。6.5.4.1 準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度系指用該方法測定的結(jié)果與真實值或參考值接近的程度。一般用回收率表示。6.5.4.2 精密度系指在規(guī)定的測試條件下，同一均勻供試品，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度。一般用偏差、標(biāo)準(zhǔn)偏差或相對偏差表示。精密度可以從重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性三個層次考察。6.5.4.3 專屬性專屬性系指在其他成分（如：雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、輔料等）可

31、能存在的條件下，采用的方法能正確測定出被測物的特性。通常，鑒別反應(yīng)、雜質(zhì)檢查、含量測定均應(yīng)考察其專屬性。6.5.4.4 檢測限檢測限系指試樣中的被測物能夠被檢測出的最低量。6.5.4.5 定量限定量限系指試樣中的被檢測物能夠被定量測定的最低量，其測定結(jié)果應(yīng)具有一定的準(zhǔn)確度和精密度。6.5.4.6 線性線性系指在設(shè)計的測定范圍內(nèi)，檢測結(jié)果與試樣中被測物的濃度直接呈正比關(guān)系的程度。6.5.4.7 范圍范圍系指能夠達(dá)到一定的精密度、準(zhǔn)確度和線性，測試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。6.5.4.8 耐用性耐用性系指測定條件有小的變動時，測定結(jié)果不受影響的承受程度，為使用方法可用于常規(guī)檢驗提供依據(jù)。6.6 偏差處理在驗證中發(fā)現(xiàn)的任何偏差均應(yīng)記錄， 偏差對驗證結(jié)果是否影響，影響多大，應(yīng)有驗證小組進(jìn)行分析并報告，最后均應(yīng)經(jīng)過驗證委員會進(jìn)行最后評估和評價。對于特殊的檢測，如果有“重大”偏差，經(jīng)過驗證委員會最后評估無效的，驗證小組必須修訂驗證方案重新進(jìn)行驗證試驗。6.7