抗癌藥物藥代動力學(xué)1

1、 吸收吸收排泄排泄分布分布轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化-藥動學(xué)過程藥動學(xué)過程-藥效學(xué)過程藥效學(xué)過程效應(yīng)效應(yīng)藥物藥物ADME系統(tǒng)系統(tǒng)l指藥物體內(nèi)過程的吸收（指藥物體內(nèi)過程的吸收（Absorption)、分布、分布（Distribution)、代謝（、代謝（Metabolism)及排泄及排泄（Excretion)?？筛爬樗幬锏霓D(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化?？筛爬樗幬锏霓D(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化。l作用：制定合理的臨床給藥方案；比較新藥的生作用：制定合理的臨床給藥方案；比較新藥的生物等效性的等。物等效性的等。l藥代動力學(xué)藥代動力學(xué): 一門用時間函數(shù)來定量描述藥物在一門用時間函數(shù)來定量描述藥物在體內(nèi)的體內(nèi)的吸收、吸收、 分布分布、生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化和和

2、排泄排泄過程及其規(guī)過程及其規(guī)律的學(xué)科。律的學(xué)科。l藥物吸收藥物吸收-靜脈注射靜脈注射 注射注射 快速滴注快速滴注 恒速滴注恒速滴注 起效時間起效時間 快快 稍慢稍慢 較慢較慢最高濃度最高濃度 -藥物濃度藥物濃度 -滴注速度滴注速度 -滴注速度滴注速度 -滴注速度滴注速度 總劑量總劑量特點(diǎn)特點(diǎn) 血藥波動血藥波動 維持峰濃度維持峰濃度 血藥濃度波血藥濃度波 動小安全性較大動小安全性較大 血漿蛋白結(jié)合血漿蛋白結(jié)合影響因素：影響因素：*可逆性可逆性*可飽和性可飽和性*DP不能通過細(xì)胞膜不能通過細(xì)胞膜*非特異性和競爭性非特異性和競爭性 血腦屏障血腦屏障 特點(diǎn)：特點(diǎn)：*大分子、脂溶度低、大分子、脂溶度低、

3、DP不能通過不能通過*有中樞作用的藥物脂溶度一定高有中樞作用的藥物脂溶度一定高*也有載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如葡萄糖可通過也有載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如葡萄糖可通過*可變：炎癥時，通透性可變：炎癥時，通透性，大劑量青霉素有效，大劑量青霉素有效 前藥前藥 活性藥物活性藥物 活性代謝物活性代謝物 非活性代謝物非活性代謝物 結(jié)合型衍生物結(jié)合型衍生物 5.藥物的排泄藥物的排泄藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)機(jī)體的排泄或分泌器官排出體外的過藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)機(jī)體的排泄或分泌器官排出體外的過程程器官：腎臟，肺，膽汁，腸道，唾液腺，乳腺，汗腺器官：腎臟，肺，膽汁，腸道，唾液腺，乳腺，汗腺特點(diǎn)：特點(diǎn)：被動轉(zhuǎn)運(yùn)被動轉(zhuǎn)運(yùn)治療價值同時造成不良反應(yīng)治療價值同

4、時造成不良反應(yīng)排泄器官功能障礙均能引起排泄速率減慢，藥物蓄積排泄器官功能障礙均能引起排泄速率減慢，藥物蓄積腎排泄腎排泄-腎小球?yàn)V過腎小球?yàn)V過 -腎小管分泌腎小管分泌 -腎小管重吸收腎小管重吸收藥物排泄濾（藥物排泄濾（1-FR）*(濾過率分泌率濾過率分泌率)膽汁排泄膽汁排泄-主動分泌過程主動分泌過程腸道排泄腸道排泄其它途徑排泄：唾液，乳汁，汗液和淚液其它途徑排泄：唾液，乳汁，汗液和淚液代動力學(xué)參數(shù)代動力學(xué)參數(shù)定義：由實(shí)驗(yàn)得到的時量曲線經(jīng)數(shù)據(jù)處理可得到定義：由實(shí)驗(yàn)得到的時量曲線經(jīng)數(shù)據(jù)處理可得到 藥物在體內(nèi)吸收、分布和消除各環(huán)節(jié)的參數(shù)藥物在體內(nèi)吸收、分布和消除各環(huán)節(jié)的參數(shù)意義：意義：定量描述藥物的體

5、內(nèi)過程和給藥后血藥濃度的變定量描述藥物的體內(nèi)過程和給藥后血藥濃度的變化規(guī)律化規(guī)律調(diào)節(jié)和控制血藥濃度以達(dá)到期望的藥物效應(yīng)調(diào)節(jié)和控制血藥濃度以達(dá)到期望的藥物效應(yīng) 房室模型房室模型概念概念:是藥動學(xué)研究中按藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)速率差是藥動學(xué)研究中按藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)速率差異，以實(shí)驗(yàn)與理論計(jì)算結(jié)合設(shè)置的數(shù)學(xué)模型異，以實(shí)驗(yàn)與理論計(jì)算結(jié)合設(shè)置的數(shù)學(xué)模型分類：分類： 開放性一室模型開放性一室模型 開放性二室模型開放性二室模型 無房室模型無房室模型一室模型一室模型VS二室模型二室模型 一室模型一室模型 二室模型二室模型將整個機(jī)體看作一個房室將整個機(jī)體看作一個房室 將機(jī)體劃分為兩個房室將機(jī)體劃分為兩個房室 （血流量多、血

6、流速度快的（血流量多、血流速度快的 組織器官構(gòu)成中央室，其余組織器官構(gòu)成中央室，其余 構(gòu)成周邊室）構(gòu)成周邊室）機(jī)體組織內(nèi)藥量機(jī)體組織內(nèi)藥量 周邊室的藥物要返回中央室代周邊室的藥物要返回中央室代 與血漿內(nèi)藥物分子與血漿內(nèi)藥物分子 謝與排泄謝與排泄 瞬時取得平衡瞬時取得平衡 半衰期（半衰期（t1/2）定義：定義：生物半衰期：藥物效應(yīng)下降一半所需的時間生物半衰期：藥物效應(yīng)下降一半所需的時間血漿半衰期：是指藥物得血漿濃度下降血漿半衰期：是指藥物得血漿濃度下降 一半所需的時間一半所需的時間 消除半衰期：是指消除相時血漿藥物濃消除半衰期：是指消除相時血漿藥物濃 度降低一半所需的時間度降低一半所需的時間意義

7、：意義： 反映機(jī)體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度反映機(jī)體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度 與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化關(guān)系行為，單次給藥后，經(jīng)過與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化關(guān)系行為，單次給藥后，經(jīng)過56個個t1/2 ，體內(nèi)藥物消除基本干凈（消除，體內(nèi)藥物消除基本干凈（消除96.9%）；每間隔一個）；每間隔一個t1/2用藥用藥1次，則給藥次，則給藥5次后，次后，血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度 按按t1/2長短將藥物分為長短將藥物分為5類：類： 超短效（超短效（t1/21h） 短效（短效（t1/2 18h） 中效中效 （t1/2 48h） 長效（長效（t1/2 824h） 超長效（超長效（t1/224

8、h） 表觀分布容積（表觀分布容積（Vd ,L.kg-1 ）定義：假設(shè)藥物均勻的分布于各種組織與定義：假設(shè)藥物均勻的分布于各種組織與體液，且其濃度與血液種相同，在這種假想體液，且其濃度與血液種相同，在這種假想條件下藥物分布所需的容積。條件下藥物分布所需的容積。是個數(shù)學(xué)概念，并不代表具體的生理空間是個數(shù)學(xué)概念，并不代表具體的生理空間代表給藥劑量或體內(nèi)的藥物總量與血漿藥代表給藥劑量或體內(nèi)的藥物總量與血漿藥濃度相互關(guān)系得一個比例常數(shù)濃度相互關(guān)系得一個比例常數(shù)Vd=Dose/Css意義意義 估算血容量及體液量估算血容量及體液量 反應(yīng)藥物分布的廣度和藥物與組織結(jié)合的程度反應(yīng)藥物分布的廣度和藥物與組織結(jié)合的

9、程度 。 正常體液值：正常體液值：0.6L/kg 藥物藥物Vd為為0.10.3L/kg，表明藥物不易進(jìn)入組織，表明藥物不易進(jìn)入組織藥物藥物Vd0.6L/kg,表明有組織蓄積表明有組織蓄積 代表藥物透膜轉(zhuǎn)運(yùn)和分布到體內(nèi)各部位的特代表藥物透膜轉(zhuǎn)運(yùn)和分布到體內(nèi)各部位的特性。性。 除了蛋白結(jié)合率極高的藥物，分布容積小的除了蛋白結(jié)合率極高的藥物，分布容積小的藥物排泄越快，體內(nèi)存留時間短；分布容積大藥物排泄越快，體內(nèi)存留時間短；分布容積大的藥物排泄越慢，在體內(nèi)存留時間越長的藥物排泄越慢，在體內(nèi)存留時間越長根據(jù)藥物的分布容積調(diào)整劑量根據(jù)藥物的分布容積調(diào)整劑量 D=Vd *C對于抗癌藥物特別是作用于實(shí)體瘤的藥

10、物，對于抗癌藥物特別是作用于實(shí)體瘤的藥物，Vd大可能與其抗腫瘤藥物的療效有關(guān)。大可能與其抗腫瘤藥物的療效有關(guān)。定義：以血漿藥物濃度為縱坐標(biāo)，時間為橫定義：以血漿藥物濃度為縱坐標(biāo)，時間為橫坐標(biāo)，繪出的曲線為血藥濃度時間曲線，坐標(biāo)，繪出的曲線為血藥濃度時間曲線，坐標(biāo)軸和血藥濃度時間曲線之間所圍成的坐標(biāo)軸和血藥濃度時間曲線之間所圍成的面積稱為面積稱為AUC。意義：許多抗癌藥物的療效和毒性都與意義：許多抗癌藥物的療效和毒性都與AUC有關(guān)有關(guān)定義：在恒定給藥間隔時間重復(fù)給藥，當(dāng)一定義：在恒定給藥間隔時間重復(fù)給藥，當(dāng)一個給藥間隔內(nèi)的攝入藥量等于排出量時，血個給藥間隔內(nèi)的攝入藥量等于排出量時，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)

11、態(tài)。藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)。所有的藥物到達(dá)穩(wěn)態(tài)的時間只與藥物本身的所有的藥物到達(dá)穩(wěn)態(tài)的時間只與藥物本身的半衰期有關(guān)，一般給藥后半衰期有關(guān)，一般給藥后45個半衰期到達(dá)個半衰期到達(dá)穩(wěn)態(tài)穩(wěn)態(tài)穩(wěn)態(tài)的藥時曲線穩(wěn)態(tài)的藥時曲線穩(wěn)態(tài)的藥代動力學(xué)參數(shù)穩(wěn)態(tài)的藥代動力學(xué)參數(shù) 穩(wěn)態(tài)血藥濃度：穩(wěn)態(tài)血藥濃度：Css 最高穩(wěn)態(tài)血藥濃度：最高穩(wěn)態(tài)血藥濃度：(Css)max 最低穩(wěn)態(tài)血藥濃度：最低穩(wěn)態(tài)血藥濃度：(Css)min 平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度 積累系數(shù)積累系數(shù):R 負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量:DL定義：是指單位時間內(nèi)整個機(jī)體和某消除器定義：是指單位時間內(nèi)整個機(jī)體和某消除器官能消除多少毫升血中所含的藥物，即單位官能消除多少毫升血

12、中所含的藥物，即單位時間消除的藥物表觀分布容積。時間消除的藥物表觀分布容積。 CL=CLH+CLR腎清除率：包括腎小球?yàn)V過、腎小管細(xì)胞主動腎清除率：包括腎小球?yàn)V過、腎小管細(xì)胞主動分泌和重吸收。分泌和重吸收。 若藥物只是經(jīng)腎小球?yàn)V過，正常若藥物只是經(jīng)腎小球?yàn)V過，正常CL大約為大約為125ml/min Cockcroft&Gault男性：男性：CLcr(ml/min)=(140-年齡）年齡） 體重（體重（kg） 72 血清肌酐血清肌酐（mg/dl）女性：女性：CLcr(ml/min)=0.85 (140-年年齡）齡） 體重體重(kg) 72 血清肌酐血清肌酐 (mg/dl)如果發(fā)生藥物再吸

13、收，清除率在如果發(fā)生藥物再吸收，清除率在1125ml/min，如果，如果99的藥物被再吸收，則的藥物被再吸收，則清除率接近于清除率接近于1ml/min。如果藥物可由腎小管迅速主動分泌，那么在通如果藥物可由腎小管迅速主動分泌，那么在通過腎臟時血漿中所有的藥物分子被迅速清除，過腎臟時血漿中所有的藥物分子被迅速清除，清除率約為清除率約為600700ml/min。影響因素：尿液影響因素：尿液PH、血漿蛋白結(jié)合程度以及、血漿蛋白結(jié)合程度以及腎血流量。腎血流量。肝清除率（肝清除率（CLH） CLH=QH fu CLint QH+fu.ClintQH:肝血流量，肝血流量，fu：血液中未結(jié)合藥物分?jǐn)?shù)：血液中未

14、結(jié)合藥物分?jǐn)?shù)Clint：肝臟總的內(nèi)在清除活性：肝臟總的內(nèi)在清除活性影響因素：肝血流量、藥物在血漿內(nèi)的結(jié)合影響因素：肝血流量、藥物在血漿內(nèi)的結(jié)合及肝酶的內(nèi)在活性，藥物在肝血竇中被攝及肝酶的內(nèi)在活性，藥物在肝血竇中被攝取，藥物被代謝和取，藥物被代謝和/或膽汁排泄消除或膽汁排泄消除定義：可定量的比較藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率的快慢，定義：可定量的比較藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率的快慢，速率常數(shù)越大，過程越快速率常數(shù)越大，過程越快K：一級消除速率常數(shù)：一級消除速率常數(shù)K12：二房室模型藥物從中央室進(jìn)入周邊室：二房室模型藥物從中央室進(jìn)入周邊室的速率常數(shù)的速率常數(shù)K21：二房室模型藥物從周邊室進(jìn)入中央室：二房室模型藥物從周邊室進(jìn)入中央

15、室的速率常數(shù)的速率常數(shù)定義：指藥物吸收進(jìn)入血循環(huán)的程度和速定義：指藥物吸收進(jìn)入血循環(huán)的程度和速率，指藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程率，指藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程度度意義：評價藥物制劑質(zhì)量得重要指標(biāo)，也意義：評價藥物制劑質(zhì)量得重要指標(biāo)，也是選擇給藥途徑得依據(jù)之一是選擇給藥途徑得依據(jù)之一分類：相對生物利用度（分類：相對生物利用度（F） 絕對生物利用度（絕對生物利用度（Fr） 小小 結(jié)結(jié)在所有的藥代動力學(xué)參數(shù)中，在所有的藥代動力學(xué)參數(shù)中，CL和和Vd與劑量與劑量無關(guān)，只與病人本身的肝、腎功能，血漿蛋白無關(guān)，只與病人本身的肝、腎功能，血漿蛋白清除率，血漿和尿的清除率，血漿和尿的PH有關(guān)。有關(guān)。

16、可以通過可以通過AUC和和Css調(diào)節(jié)劑量，從而達(dá)到目調(diào)節(jié)劑量，從而達(dá)到目 標(biāo)標(biāo)AUC和和Css。 Dose=AUC CL Dose=Css Vd抗癌藥物藥代動力學(xué)參數(shù)及其應(yīng)用抗癌藥物藥代動力學(xué)參數(shù)及其應(yīng)用l烷化劑烷化劑l抗代謝類抗代謝類l抗生素類抗生素類l植物類植物類l鉑類鉑類l其它類其它類烷化劑烷化劑 機(jī)制：機(jī)制：C集電集團(tuán)進(jìn)攻集電集團(tuán)進(jìn)攻 DNA，RNA，蛋白質(zhì)富電，蛋白質(zhì)富電子位點(diǎn)，引進(jìn)烷基，即用自身的烷基取代生子位點(diǎn)，引進(jìn)烷基，即用自身的烷基取代生 物大分子物大分子的氫的氫分類分類 脂肪氮：氮芥脂肪氮：氮芥氮芥類氮芥類 芳香氮芳香氮RN-CH2CH2CL 雜環(huán)氮雜環(huán)氮 甾體氮芥甾體氮芥

17、亞硝酸類亞硝酸類 乙亞胺類乙亞胺類 機(jī)制：體外無活性，進(jìn)入體內(nèi)被肝臟或腫瘤內(nèi)存在的磷機(jī)制：體外無活性，進(jìn)入體內(nèi)被肝臟或腫瘤內(nèi)存在的磷 酰胺酶或磷酸酶水解，變?yōu)榛罨偷牧柞０返骢０访富蛄姿崦杆?，變?yōu)榛罨偷牧柞０返嫠幋鷦恿W(xué)特點(diǎn)：藥代動力學(xué)特點(diǎn)：口服易吸收，達(dá)峰時間為口服易吸收，達(dá)峰時間為1h，t1/2為為46h，48h經(jīng)腎臟排泄經(jīng)腎臟排泄5070，血漿蛋白結(jié)合率，血漿蛋白結(jié)合率5070經(jīng)肝臟代謝：中度肝功能損害經(jīng)肝臟代謝：中度肝功能損害-暴露在藥物活性并沒有暴露在藥物活性并沒有改變，不需調(diào)整劑量改變，不需調(diào)整劑量相互作用相互作用 西咪替叮西咪替叮-提高提高4-OH CTX血藥濃度血藥濃度

18、 嗎啡、潑泥松龍嗎啡、潑泥松龍-抑制抑制CTX代謝轉(zhuǎn)化代謝轉(zhuǎn)化年齡年齡70y的患者，骨髓抑制發(fā)生率增加的患者，骨髓抑制發(fā)生率增加年齡年齡60y t1/2 6.03h 25mg/kg 口服吸收飽和口服吸收飽和 10mg/kg 口服吸收口服吸收1/10藥代動力學(xué)特點(diǎn)藥代動力學(xué)特點(diǎn)體內(nèi)過程：體內(nèi)過程： t1/2 28min t1/2 23h t1/2 810h 蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率 60 主要主要經(jīng)腎臟排泄，腎小球?yàn)V過，腎小管分泌經(jīng)腎臟排泄，腎小球?yàn)V過，腎小管分泌排排泄泄，肌肝消除率肌肝消除率10mm LV很難解毒很難解毒 3540ml/min LV過多過多-解救腫瘤細(xì)胞解救腫瘤細(xì)胞 過少過少-毒性

19、作用毒性作用(靜脈給藥靜脈給藥) 口服口服 劑量劑量40mg. 生物利用度生物利用度 測定：雙抗體夾心法，放射測定：雙抗體夾心法，放射HPLC法法 測定測定H2U/U間接反應(yīng)間接反應(yīng)DPD酶的活性酶的活性 正常值：正常值：4.5H2U/U 2.25 部分缺失：部分缺失：20 中度缺失中度缺失 ：50 重度缺失：重度缺失：100Gamelin 等人研究每周給藥方案，等人研究每周給藥方案，8h恒速靜脈恒速靜脈滴注，探討了根據(jù)滴注，探討了根據(jù)DPD酶活性調(diào)節(jié)劑量。酶活性調(diào)節(jié)劑量。治療窗：治療窗：Css：20003000ug/L AUC：1624mg/L.h給藥方式：靜推，持續(xù)靜脈滴注給藥方式：靜推，

20、持續(xù)靜脈滴注 靜推靜推 ：370-720mg/m2 Cmax ：300 m-1 m 2h后血藥濃度低后血藥濃度低 于于1 m 5-Fu消除只有飽和，劑量增加，非線性增加消除只有飽和，劑量增加，非線性增加 持續(xù)靜脈滴注：持續(xù)靜脈滴注：5000mg/ m2 毒性與毒性與AUC有關(guān)，通過調(diào)整有關(guān)，通過調(diào)整 Css，即調(diào)整滴速，來避免嚴(yán)，即調(diào)整滴速，來避免嚴(yán) 重的毒重的毒 付反應(yīng)。付反應(yīng)。機(jī)制：快速靜脈注射在體內(nèi)被迅速代謝失活，而在緩機(jī)制：快速靜脈注射在體內(nèi)被迅速代謝失活，而在緩慢動脈灌注時，可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活化型氟尿苷單磷酸慢動脈灌注時，可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活化型氟尿苷單磷酸鹽，抑制鹽，抑制TP酶酶 5-F

21、U FudRFudr 0.2mg/kg/d 連用連用14天，小劑量持續(xù)灌注天，小劑量持續(xù)灌注患患 者好耐受，給藥方式不同毒性不一樣者好耐受，給藥方式不同毒性不一樣 阿糖胞苷阿糖胞苷 機(jī)制：經(jīng)磷酸激酶轉(zhuǎn)化為阿糖胞苷三磷酸及機(jī)制：經(jīng)磷酸激酶轉(zhuǎn)化為阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷而磷酸，抑制阿糖胞苷而磷酸，抑制DNA 聚合酶及抑制二聚合酶及抑制二磷酸胞苷轉(zhuǎn)變?yōu)槎姿崦撗醢樟姿岚辙D(zhuǎn)變?yōu)槎姿崦撗醢账幋鷦恿W(xué)特點(diǎn)：藥代動力學(xué)特點(diǎn)：口服吸收少且不規(guī)則，極易被腸道粘膜及肝臟口服吸收少且不規(guī)則，極易被腸道粘膜及肝臟的胞嘧啶核苷酸失活的胞嘧啶核苷酸失活 小劑量小劑量100mg-200 mg/m2 /d 0.2-1

22、.0mmol CSF50%血藥濃度血藥濃度 缺胞苷脫氨酶，半衰期缺胞苷脫氨酶，半衰期2-4h大劑量大劑量 Ara-c2 g/m2 1-3h 滴注滴注 16min 1.8h 6h 血藥濃度血藥濃度60-150mm，12h后濃度后濃度0.5 mmCSF50%血藥濃度血藥濃度:10mmol l核酸轉(zhuǎn)移酶 SLC29A1 MrnlDCK缺乏-耐藥特點(diǎn)：隨著年齡，tumor DCK表達(dá) OS、PFS 360G/201-T -高的效率 VP-16分子量分子量 588.6Pka 9.7 44%-60%由腎臟排泄由腎臟排泄 16糞便排泄糞便排泄 1-10給藥后（給藥后（2-20h） 靜靜t1/2 0.13-2

23、.03h 3.33-6.52h 口服口服 t1/2 0.12-3.04h t1/2 1.77-37.15h蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率 92-94（白蛋白）（白蛋白） 低蛋白血癥，增加低蛋白血癥，增加VP-16 的游離血藥濃度的游離血藥濃度 VM-26 656.7 10.1 主要經(jīng)肝代謝主要經(jīng)肝代謝 腦脊液濃度腦脊液濃度1 口服吸收非線性，劑量口服吸收非線性，劑量與與AUC不成比例不成比例 t1/ 2 620h 99 VP-16 VM-26生物利用度生物利用度 50 40 24137 1653 2070 314% 達(dá)峰時間達(dá)峰時間 .054.0 h 1.01.5h劑量線性劑量線性 nonlinearF

24、=0.76 at 100mg/m2 F=0.36 at 100mg/m2F=0.48 at 100mg/m2 F=0.24 at 100mg/m2 口服比靜脈給藥口服比靜脈給藥VP16個體個體差異大差異大 白蛋白白蛋白，膽紅素高，膽紅素高游離藥物濃度游離藥物濃度，毒性，毒性 游離藥物游離藥物1.4膽紅素膽紅素mg/dLl (6.8 白蛋白白蛋白g/dL+34.4簡單研究：血漿白蛋白簡單研究：血漿白蛋白8 m 3 mg/dL 25 5mg/dL 不使用不使用個體差異大，膽紅素個體差異大，膽紅素3 mg/dL ,首個療程的首個療程的AUC,測定，個體化療藥。測定，個體化療藥。 Idarubicin

25、（去甲柔紅霉素）（去甲柔紅霉素）血清肌酐血清肌酐=2mg/dL 劑量劑量75% 肝臟肝臟 中度，高度損害中度，高度損害-劑量調(diào)整劑量調(diào)整總膽紅素總膽紅素 1.55.0 mg/dL AST 60180 U/L 50總膽紅素總膽紅素 5.0 Epirubicin（吡喃阿霉素）（吡喃阿霉素） 經(jīng)肝臟代謝經(jīng)肝臟代謝CLAST有關(guān)與膽紅素，堿性磷酸酯酶、蛋白、有關(guān)與膽紅素，堿性磷酸酯酶、蛋白、肌酐無關(guān)肌酐無關(guān)AST預(yù)示吡喃阿霉素的藥代動力學(xué)行為預(yù)示吡喃阿霉素的藥代動力學(xué)行為 紫杉醇類紫杉醇類機(jī)制：微管機(jī)制：微管 -微管蛋白微管蛋白N-末端末端31氨基酸氨基酸 可逆的可逆的 最低有效濃度最低有效濃度 1

26、mol（泰素）（泰素） 0.5 mol（泰素帝）（泰素帝）生物利用度低生物利用度低 p-gp 首過效應(yīng)首過效應(yīng) Paclitaxel Docetaxel 劑量劑量 (mg/m2) 135(24h),175225(3h) 75100藥代行為藥代行為 分布分布/消除飽和消除飽和 三相三相T1/2 1020h 1020hCL 2025L/h 36L/h代謝代謝 肝代謝，膽道消除肝代謝，膽道消除 肝代謝肝代謝 ,膽道消除膽道消除 代謝酶代謝酶 CYP2C8 CYP3A4主要毒性主要毒性 白細(xì)胞下降白細(xì)胞下降 白細(xì)胞下降白細(xì)胞下降其它毒性其它毒性 脫發(fā)，神經(jīng)毒性脫發(fā)，神經(jīng)毒性 脫發(fā)，皮膚毒性脫發(fā)，皮膚毒

27、性 肌痛，過敏反應(yīng)，無肌痛，過敏反應(yīng)，無 力力 無力，肌痛，無力，肌痛， 神經(jīng)毒性神經(jīng)毒性藥代動力學(xué)特點(diǎn)：藥代動力學(xué)特點(diǎn)：蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率 97, , 71%由糞便排泄，由糞便排泄，14%由由腎臟排泄腎臟排泄調(diào)整劑量調(diào)整劑量 白蛋白過少癥白蛋白過少癥 肝功能損害肝功能損害AST不超過正常值的不超過正常值的2倍倍 膽紅素膽紅素1.5mg/dL 135 mg/m2。1.6 膽紅素膽紅素 3.0mg/dL 75 mg/m2 膽紅素膽紅素 3.0mg/dL 50 mg/m2 。 175mg/m2 腎消除達(dá)到飽和腎消除達(dá)到飽和 劑量劑量血藥濃度不成比例血藥濃度不成比例藥物相互作用藥物相互作用T fo

28、llowed P CL 減少減少 33% 白細(xì)胞下降白細(xì)胞下降A(chǔ) followed P A CL 減少減少 33% 心臟毒性增加心臟毒性增加 機(jī)制：競爭機(jī)制：競爭p-gp, oil vehicle ,代謝酶代謝酶C+P VS C 白細(xì)胞下降（白細(xì)胞下降（-），血小板下），血小板下 降減少降減少 P followed CTX VS CTX followed P 血液學(xué)毒性大血液學(xué)毒性大誘導(dǎo)嘧啶磷酸化酶活性，增加希洛達(dá)的轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)嘧啶磷酸化酶活性，增加希洛達(dá)的轉(zhuǎn)化P450誘導(dǎo)劑增加誘導(dǎo)劑增加CLp皮質(zhì)酮增加皮質(zhì)酮增加Paclitaxel毒性，毒性，Amiforstine保護(hù)組織，保護(hù)組織，不影響藥物

29、療效不影響藥物療效長春生物堿類長春生物堿類l機(jī)制：微管蛋白機(jī)制：微管蛋白 高親合力結(jié)合位點(diǎn)（高親合力結(jié)合位點(diǎn)（1617), kd 12 mol,位于位于 微管尾端，抑制微管變長，變短。微管尾端，抑制微管變長，變短。 V濃度濃度2 mol 低親合力結(jié)合位點(diǎn)（低親合力結(jié)合位點(diǎn)（2), kd 3 mol，抑制微管的解聚，抑制微管的解聚l特點(diǎn)特點(diǎn) ：易被細(xì)胞攝取，在細(xì)胞內(nèi)蓄積（：易被細(xì)胞攝取，在細(xì)胞內(nèi)蓄積（5500倍），倍），脂溶性越高，蓄積越多（能量脂溶性越高，蓄積越多（能量/溫度依賴）溫度依賴）lPK 特點(diǎn)：三室模型，特點(diǎn)：三室模型，V大大 Vincristine Vinblastine Vind

30、esine Vinorelbine藥代動力學(xué)模型藥代動力學(xué)模型 三室三室 三室三室 三室三室 三室三室半衰期半衰期 （min） 5 5 5 3.0mg/dL 劑量劑量75Nifedipine顯著減少長春新堿的清除率，增加顯著減少長春新堿的清除率，增加AUC長春瑞賓（長春瑞賓（Oinorelbine）血小板結(jié)合率血小板結(jié)合率- 78%血小板減少血小板減少游離藥物游離藥物血液學(xué)毒性血液學(xué)毒性膽紅素膽紅素 2.03.0mg/dL 50% 3.0mg/dL 75% CPT-11（SN-38）排泄排泄 膽道排泄膽道排泄SN-38C10 UGT1A1 glucuronic acid 無活性產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化程度無

31、活性產(chǎn)物，轉(zhuǎn)化程度與腹瀉顯負(fù)相關(guān)與腹瀉顯負(fù)相關(guān)SN-38由由CMOAT經(jīng)膽道排經(jīng)膽道排泄泄腎臟排泄占的部分很小腎臟排泄占的部分很小總總膽紅素膽紅素3倍的患者倍的患者劑量是常規(guī)劑量是常規(guī)1/3劑量劑量 Topotecan50%-65%經(jīng)腎臟排泄經(jīng)腎臟排泄N-desmethy1 topotecan 顯有腫瘤活顯有腫瘤活性性0.5 topotecan 5% 尿尿排泄排泄肝功能異常毒性、處置肝功能異常毒性、處置topotecan未見改變，未見改變，不用進(jìn)行劑量調(diào)整。不用進(jìn)行劑量調(diào)整。腎中重度腎功能損害患者腎中重度腎功能損害患者NTD 0.5 g/m2 /d （5d） Tapotecan Irinote

32、canF 0.19-0.91 NAVdss (60ml/min 1.5 mg/m2/day CLCR3960ml/min 1.5 mg/m2/day （未接受過強(qiáng)烈化療）（未接受過強(qiáng)烈化療） 1.0 mg/m2/day （接受過強(qiáng)烈化療）（接受過強(qiáng)烈化療） CLCR 2039ml/min 1.0 mg/m2/day （未接受過強(qiáng)烈化療）（未接受過強(qiáng)烈化療） 0.75 mg/m2/day（接受過強(qiáng)烈化療）（接受過強(qiáng)烈化療） 鉑類化合物鉑類化合物順順 鉑鉑給藥方式：靜脈、動脈、腔內(nèi)給藥給藥方式：靜脈、動脈、腔內(nèi)給藥分布：肝、腎、卵巢、子宮、皮膚、骨。分布：肝、腎、卵巢、子宮、皮膚、骨。90藥藥物物

33、與蛋白結(jié)合與蛋白結(jié)合共價鍵結(jié)合（不可逆）共價鍵結(jié)合（不可逆） 白蛋白減少白蛋白減少劑量減少劑量減少腎臟消除（腎臟消除（2070 ）24h 19-34 5d 25-45 CLCR 60ml/min 75% CLCR 45ml/min 50l毒性毒性腎功能：劑量相關(guān)，并且有聚集性，腎功能：劑量相關(guān)，并且有聚集性， Cfree 大小大小。大劑量：水化療法大劑量：水化療法 利尿劑利尿劑 高滲高滲3，防止腎小管攝取順鉑，防止腎小管攝取順鉑胃腸道胃腸道骨髓抑制：劑量相關(guān)骨髓抑制：劑量相關(guān)50mg/m2 18d-23d 4W-6W恢復(fù)恢復(fù) 可逆性可逆性神經(jīng)毒性：神經(jīng)毒性：300mg/m2 ，多見，多見 l藥

34、物相互作用：順鉑增加博萊霉素的毒性；藥物相互作用：順鉑增加博萊霉素的毒性；l吩噻嗪類藥物順鉑耳毒性，與順鉑合用要注意吩噻嗪類藥物順鉑耳毒性，與順鉑合用要注意卡鉑卡鉑藥代動力學(xué)特點(diǎn)：藥代動力學(xué)特點(diǎn)：77經(jīng)腎臟排泄，經(jīng)腎臟排泄，CL主要由主要由腎小球?yàn)V過率決定，腎小球?yàn)V過率決定，AUC與與CL有關(guān)而與有關(guān)而與BSA無無關(guān)。關(guān)。 卡鉑根據(jù)卡鉑根據(jù)AUC個體化給藥的公式個體化給藥的公式Calvert and co-workers 公式公式 Dose=AUC CL Dose=AUC free (GFR+25)CLCR 計(jì)算方法：計(jì)算方法：*51Cr-EDTA法法 繁瑣，但準(zhǔn)確性高繁瑣，但準(zhǔn)確性高*收集收

35、集24h尿量法尿量法 不準(zhǔn)確不準(zhǔn)確*Cockcroft-Gault 公式：公式：CLCR-CG1.23 (140-age) BW ( 0.85 if female) SCR*Chatelut 公式：公式：Clcarboplatin=0.134+ 218 BW (1-0.000457 AGE) (1-0.314 gender) SCR歐洲研究表明，應(yīng)用歐洲研究表明，應(yīng)用Calvert公式結(jié)合公式結(jié)合CLCR-CG和和CLCR-24計(jì)算的計(jì)算的AUC分別有分別有10高誤差和高誤差和10的低誤差，認(rèn)為的低誤差，認(rèn)為Chatelut公式較能準(zhǔn)確的預(yù)測公式較能準(zhǔn)確的預(yù)測AUC 。日本研究剛好相好，認(rèn)為日

36、本研究剛好相好，認(rèn)為Calvert和和CLCR-CG公公式較能準(zhǔn)確的預(yù)測式較能準(zhǔn)確的預(yù)測AUC。中國研究中國研究Calvert和和CLCR-CG公式較能準(zhǔn)確的預(yù)公式較能準(zhǔn)確的預(yù)測測AUC,能達(dá)到個體化給藥的目的。能達(dá)到個體化給藥的目的。l奧沙利鉑奧沙利鉑40藥物藥物紅細(xì)胞結(jié)合，紅細(xì)胞降低，調(diào)整劑量紅細(xì)胞結(jié)合，紅細(xì)胞降低，調(diào)整劑量3050腎臟排泄，腎臟排泄，CLCR（2757ml/min）不需調(diào)整劑量不需調(diào)整劑量研究表明研究表明CLCR減少，延長減少，延長t1/2，但并不增加毒性。，但并不增加毒性。與與5-FU合用，藥代動力學(xué)不改變合用，藥代動力學(xué)不改變。靶向治療抗腫瘤藥靶向治療抗腫瘤藥藥代動力

37、學(xué)特點(diǎn)l 吉非替尼吉非替尼 埃羅替尼埃羅替尼 lEffect of smoking on imatinib pharmacokinetics Smokers nonsmokerslCL 9.65.5 9.2 4.6lV 216.5 114.3 207 116.9lAUC 133.6 71.0 207.0 116.9lT1/2 16.1 6.0 16.5 6.0lPharmacokinetic of gefitinib predicts the antitumor activity for advanced non-small cell lung cancer high D8/D3 low D8

38、/D3 hazard rateTTP 209 d 43d 0.458 never smoking smoking hazard rateTTP 224 d 32d 2.005 腺癌 非腺癌TTP 97 d 27 d抗癌藥物根據(jù)PK參數(shù)給藥l抗癌藥物常規(guī)給藥是依據(jù)體表面積（BSA）給藥l依據(jù)依據(jù)：BSA與基本代謝速率相關(guān) BSA與血容量成正比 BSA與腎小球?yàn)V過率成正比 有些藥物如sulfadiazine依據(jù)BSA 給藥，血藥濃度與劑量成正比。 l不足之處：不足之處：lGehan和George 應(yīng)用DuBois公式計(jì)算401例人的BSA，直接測定BSA ,發(fā)現(xiàn)DuBois公式有15過高偏差。lBSA與PK參數(shù)無關(guān)l如果按BSA給藥，不同病人的Cl和AUC應(yīng)該相同，但實(shí)際上AUC和CL存在很大的變異。 PK參數(shù)與毒性的關(guān)系參數(shù)與毒性的關(guān)系5FU AUC30mg.h/L associated with gastrointestinal toxicity and leukopenia Css1.5umol/L or low CL associated leukopeniaCarboplatin AUC of platinum correlated with throbocytopeniaDoxorubici