阿帕替尼III期臨床研究_(csco)

1、阿帕替尼阿帕替尼治療晚期胃癌治療晚期胃癌的的隨機、雙盲、隨機、雙盲、平行對照、全國多中心平行對照、全國多中心期臨床研究期臨床研究 胃癌流行病學胃癌流行病學 全球：全球： 每年新增每年新增 952000 952000 病例病例 亞洲：亞洲： 73.5%73.5% 中國：中國： 47%47%我國惡性腫瘤中胃癌的發(fā)病率位居第二，死亡率位居第三我國惡性腫瘤中胃癌的發(fā)病率位居第二，死亡率位居第三GLOBOCAN 2012 (IARC Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Ca

2、ncerBase No. 11 Internet.Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Available from: http:/globocan.iarc.fr, accessed on day/month/year中國胃癌的特征分布中國胃癌的特征分布1. CSCO gastric cancer survey, 2011.2. Taiwan Cancer Registry Annual Report.3. Lee W, et al. Proc Am Soc Cli Oncol 20:2001 (Ab

3、stract 1716). 4. Datamonitor report Epidemiology: Gastric Cancer.分期分布分期分布 中國晚期胃癌患者比例高達中國晚期胃癌患者比例高達60%80%60%80%胃癌分子靶向治療現(xiàn)狀胃癌分子靶向治療現(xiàn)狀曲妥珠單抗曲妥珠單抗(Herceptin)(Herceptin) 2012年中國CFDA批準用于HER2陽性轉移性胃癌一線治療 晚期胃癌患者中HER2陽性占16%，臨床實踐中可應用患者比例更低RamucirumabRamucirumab 抗VEGFR大分子單抗 2014年美國FDA批準用于晚期胃癌的二線治療阿帕替尼（阿帕替尼（Apatin

4、ibApatinib） 全球第一個治療晚期胃癌的小分子抗血管生成靶向藥 即將在中國獲批上市 Bang YJ, et al. J clin Oncol 2009;27:Abstract 4556.靶向藥物治療晚期胃癌的代表性研究靶向藥物治療晚期胃癌的代表性研究藥物藥物靶點靶點適應癥適應癥人群人群擬開發(fā)適應癥擬開發(fā)適應癥對照組對照組主要研主要研究終點究終點結果結果成功案例成功案例曲妥珠單抗曲妥珠單抗HER2一線局部進展期/轉移性胃癌或胃食管接合部癌單純化療OS13.8mRamucirumabRamucirumabVEGFR二線同上安慰劑OS5.2m阿帕替尼阿帕替尼VEGFR二線后同上安慰劑OS6.

5、5m令人眼花繚亂的靶點西妥昔單抗帕尼單抗馬妥珠單抗曲妥珠單抗帕妥珠單抗T-DM1貝伐單抗血管生成細胞生長和生存增殖埃羅替尼拉帕替尼吉非替尼索拉非尼舒尼替尼依維莫司RamicirumabAZD4547拉帕替尼 TransactivationRilotumumabOnartuzumabForetenibCrizotinibSmyth EC, et al. Curr Treat Options Oncol 2012;13:377-389.Wang XZ, et al. Am J Cancer Res 2011;1:301-327.VEGFR-2VEGFR-2通路是最重要的血管生成通路通路是最重要的血

6、管生成通路血管生成血管生成淋巴管生成淋巴管生成Grothey A,et al. Nat Rev Clin Oncol. 2009 Sep;6(9):507-18.阿帕替尼簡介阿帕替尼簡介 通用名稱：甲磺酸阿帕替尼片通用名稱：甲磺酸阿帕替尼片 商品名稱：艾坦商品名稱：艾坦 分子式：分子式：C25H27N5O4S 分子量：分子量：493.58 作用機制：高度選擇性作用機制：高度選擇性競爭競爭細胞內(nèi)細胞內(nèi)VEGFR-2VEGFR-2的的ATPATP結合位點，阻斷結合位點，阻斷下游信下游信號轉導，抑制腫瘤組織新血管生成號轉導，抑制腫瘤組織新血管生成甲磺酸阿帕替尼化學結構式甲磺酸阿帕替尼化學結構式阿帕替

7、尼具有高效抗血管生成作用阿帕替尼具有高效抗血管生成作用阿帕替尼對VEGFR2的活性較VEGFR1強35倍阿帕替尼對受體酪氨酸激酶活性的影響阿帕替尼對受體酪氨酸激酶活性的影響作用靶點作用靶點ICIC5050（nMnM）阿帕替尼索拉非尼舒尼替尼帕唑帕尼VEGFR-170-210VEGFR-2290930VEGFR-3-1747PDGFR-537-884c-kit42068-74FGFR-110000580-FLT-3-58-與同類小分子酪氨酸激酶抑制劑相比，阿帕替尼對與同類小分子酪氨酸激酶抑制劑相比，阿帕替尼對VEGFR-2VEGFR-2具有更高的選擇性具有更高的選擇性阿帕替尼阿帕替尼期臨床研究期

8、臨床研究MTD（最大耐受劑量）（最大耐受劑量）/RPH2D：未出現(xiàn)未出現(xiàn)DLT850mg/天天,N=6750mg/天天,N=3500mg/天天,N=3250mg/天，天，N=4*DLT（最小中毒劑量）：（最小中毒劑量）：高血壓高血壓3度度1例、例、4度度1例；手足綜合征例；手足綜合征3度度1例例1000mg/天天,N=3起始劑量*：1例患者服藥后第10天即進展 而出組，故增入1例單中心、劑量爬坡、藥物耐受性設計耐受性研究表明：1000mg 為出現(xiàn)DLT劑量，確定850mg為MTD阿帕替尼阿帕替尼期臨床研究結果期臨床研究結果阿帕替尼對不同實體瘤的療效情況（第二周期評價）瘤種不可評價CRPRSDP

9、D總計ORR（%）DCR（%）胃癌102511218.163.6結直腸癌702157328.068.0肺癌100315075.0乳腺癌100427066.7鼻咽癌1001020100.0腎癌001001100.0100.0食管癌1004050100.0肝癌1001020100.0小腸間質(zhì)瘤001001100.0100.0左髂窩惡性神經(jīng)鞘瘤00001100阿帕替尼對胃癌患者胃癌患者的客觀緩解率為阿帕替尼對胃癌患者胃癌患者的客觀緩解率為18.1%18.1%，疾病控制率為，疾病控制率為63.6%63.6%阿帕替尼阿帕替尼期臨床研究期臨床研究 隨機、雙盲、平行對照、多中心研究，優(yōu)效設計隨機、雙盲、平行

10、對照、多中心研究，優(yōu)效設計 二線治療失敗二線治療失敗 可測量病灶可測量病灶 ECOG 0-1ECOG 0-1 (N=144) (N=144)安慰劑安慰劑模擬片模擬片 PO QD(N=48)(N=48)阿帕替尼阿帕替尼 425425mg PO BID(N=48)(N=48) 主要研究終點：無進展生存期主要研究終點：無進展生存期（Progression-free survival，PFS) 次要終點：客觀緩解率次要終點：客觀緩解率（ORR），），疾病控制率疾病控制率（DCR），），總生存期總生存期 （OS），），安全性安全性R R阿帕替尼阿帕替尼 850mg PO QD(N=48)(N=48)阿帕

11、替尼阿帕替尼期臨床研究結果期臨床研究結果無進展生存期PFS總生存期OS結果：與安慰劑組相比，結果：與安慰劑組相比，阿帕替尼阿帕替尼850mg qd850mg qd組、組、425mg bid425mg bid組組mPFSmPFS和和mOSmOS均有顯著延長均有顯著延長P0.0001P22個個 主要終點：總生存期（主要終點：總生存期（OSOS） 次要終點：無進展生存期（次要終點：無進展生存期（PFS)PFS)、客觀緩解率（、客觀緩解率（ORRORR），）， 疾病控制率（疾病控制率（DCRDCR），生活質(zhì)量評分（），生活質(zhì)量評分（QoL)QoL)；安全性；安全性 R R受試者分布圖受試者分布圖* *

12、 阿帕替尼組阿帕替尼組 n=5; n=5; 安慰劑組安慰劑組 n=1n=1； * * *截至截至20132013年年5 5月月2323日的隨訪數(shù)據(jù)日的隨訪數(shù)據(jù)隨機未用藥隨機未用藥* *（N=6N=6）阿帕替尼組阿帕替尼組（N=176N=176）安慰劑對照組安慰劑對照組（N=91N=91）死亡死亡* * *（N=146; 83%N=146; 83%）存活存活/ /失訪失訪* * *（N=30N=30）死亡死亡* * *（N=78; 86%N=78; 86%）存活存活/ /失訪失訪* * *（N=13N=13）隨機例數(shù)隨機例數(shù)（N=273N=273）樣本量設計樣本量設計 根據(jù)II期結果，采用PAS

13、S2008軟件進行樣本含量估計 總I類錯誤設為0.05，把握度80%，考慮每組失訪率各20%，入組時長12個月，整個研究時長24個月 考慮消耗問題，期中分析和最終分析的各為0.025，對于兩個主要療效指標，采用加法分配原則，PFS分配1=0.005，OS分配2=0.02指標I類錯誤期中位時間樣本含量比值試驗：對照估計結果試驗組對照組試驗組對照組總例數(shù)PFS0.0053.43m1.40m2：19246138OS0.024.83m2.50m2：115276228IIIIII期臨床試驗樣本含量的估計結果期臨床試驗樣本含量的估計結果結合PFS和OS的樣本量估計結果（138例、228例），同時從保守的角

14、度確定期臨床試驗入組病例數(shù)為270例，試驗組180例，對照組90例患者基線特征（患者基線特征（FASFAS）患者基線特征患者基線特征阿帕替尼組阿帕替尼組(n=176)(n=176)安慰劑對照組安慰劑對照組(n=91)(n=91)年齡中位值（歲，范圍）年齡中位值（歲，范圍）58 (23-71)58 (28-70)性別性別 男性，男性，n(%)n(%)132 (75.0)69 (75.8)ECOG ECOG 評分評分 n(%)n(%) 0 048 (27.3)15 (16.5) 1 1128 (72.7)76 (83.5)原發(fā)灶手術史原發(fā)灶手術史 n(%)n(%) 有有122 (69.3)67 (

15、73.6) 無無 54 (30.7)24 (26.4)轉移灶累及器官數(shù)轉移灶累及器官數(shù) n(%)n(%) 2 2139 (79.0)71 (78.0) 2 237 (21.0)20 (22.0)既往化療線數(shù)既往化療線數(shù) n(%)n(%) 2 2116 (65.91)58 (63.7) 2 260 (34.1)33 (36.3)研究方法研究方法 年齡：18歲70歲 經(jīng)病理學確診的的晚期胃腺癌（包括胃食管結合部腺癌），具有胃外可測量病灶（螺旋CT掃描10mm，滿足RECIST 1.1標準） 二線化療失敗的晚期胃癌患者（治療失敗的定義：治療過程中疾病進展或治療結束后復發(fā)、毒副作用不可耐受 ） ECO

16、G PS評分：0-1分 預計生存期3月 受試者接受其它治療造成的損害已恢復，其中接受亞硝基或絲裂霉素的間隔6周；接受其它細胞毒性藥物、放療或手術4周，且傷口已完全愈合 主要器官（肝、腎、心）功能基本正常主要入選標準主要入選標準研究方法研究方法以往或同時患有其它惡性腫瘤（已治愈的皮膚基底細胞癌和宮頸原位癌除外）患有高血壓且經(jīng)降壓藥物治療無法降至正常范圍內(nèi)者，患有級以上冠心病、級心律失常及級心功能不全；尿蛋白陽性的患者具有明確胃腸道出血傾向的患者伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉移凝血功能異常（INR1.5、APTT1.5 ULN），具有出血傾向具有精神類藥物濫用史且無法戒除者或有精神障礙臥位B超顯示3cm以上，

17、有臨床癥狀，需要臨床治療干預的腹水接受過VEGFR抑制劑，如索拉非尼、舒尼替尼等治療者根據(jù)研究者的判斷，有嚴重的危害患者安全或影響患者完成研究的伴隨疾病既往和目前有肺纖維化史、間質(zhì)性肺炎、塵肺、放射性肺炎、藥物相關肺炎、肺功能嚴重受損等的客觀證據(jù)的患者主要排除標準主要排除標準主要研究主要研究終點終點OS (FAS)分組例數(shù)mOS (95% CI), 月P 值HR(95%CI)阿帕替尼1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)安慰劑914.7(3.6-5.4) 6.5m 6.5m 4.7m4.7m 阿帕替尼阿帕替尼 存活率總生存期（月）FASFAS集中，試驗組

18、的集中，試驗組的mOSmOS較安慰劑組較安慰劑組延長延長1.81.8個月個月 ( (P=0.0149P=0.0149) )P=0.0149P=0.0149主要研究終點主要研究終點OS (PPS)分組分組例數(shù)例數(shù)mOS (95% CI), 月月P 值值HR(95%CI)阿帕替尼阿帕替尼1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)安慰劑安慰劑715.0(4.3-5.9)7.6m7.6m5.0m5.0m 阿帕替尼阿帕替尼 存活率總生存期（月）PPSPPS集中，試驗組的集中，試驗組的mOSmOS較安慰劑組較安慰劑組延長延長2.62.6個月個月（P=0.0027P=0.

19、0027）P =0.0027P =0.0027次要研究次要研究終點終點PFS (FAS)2.6m1.8m安慰劑安慰劑 阿帕替尼阿帕替尼存活率PFS 無進展生存期（月）分組分組例數(shù)例數(shù)mPFS (95% CI), 月月P 值值HR(95%CI)阿帕替尼1762.6(2.0-2.9)0.00010.444(0.331-0.595)安慰劑911.8(1.4-1.9)FAS集中，試驗組的mPFS較安慰劑組延長0.8個月（P0.0001）P 0.0001次要研究終點次要研究終點PFS (PPS)2.8m1.9m安慰劑安慰劑 阿帕替尼阿帕替尼分組分組例數(shù)例數(shù)mPFS (95% CI), 月月P 值值HR(

20、95%CI)阿帕替尼1362.8(2.1-3.3)0.00010.455(0.332-0.624)安慰劑711.9(1.1-1.7)存活率無疾病進展期（月）PPS集中，試驗組的mPFS較安慰劑組延長0.9個月（P 0.0001）P 0.0001次要研究終點次要研究終點 ORRORR* *、DCRDCR* * * *客觀緩解率（客觀緩解率（ORRORR）: : 包括包括CRCR和和PRPR的病例的病例 * * *疾病控制率（疾病控制率（DCRDCR）: : 包括包括CRCR、PRPR和和SDSD的病例的病例療效指標療效指標阿帕替尼組阿帕替尼組安慰劑組安慰劑組P P 值中心研究者評價ORR2.84

21、%0.00%0.1695DCR42.05%8.79%0.05）療效小結療效小結阿帕替尼可顯著延長二線治療失敗晚期胃癌患者阿帕替尼可顯著延長二線治療失敗晚期胃癌患者的生存期的生存期（P0.0149）阿帕替尼可顯著延長二線治療失敗晚期胃癌患者阿帕替尼可顯著延長二線治療失敗晚期胃癌患者的無進展生存期的無進展生存期（P0.0001）阿帕替尼組患者阿帕替尼組患者DCRDCR優(yōu)于安慰劑組優(yōu)于安慰劑組安全性安全性60.2315.3441.7616.4801020304050607080901003/4級不良事件嚴重不良事件發(fā)生率（%）試驗組對照組P=0.0045P=0.85983/43/4級不良事件（級不良

22、事件（發(fā)生率發(fā)生率5% 5% ）試驗組試驗組(n=176)(n=176)對照組對照組(n=91)(n=91)P P 值值手足綜合癥手足綜合癥8.52%0.00%0.0032轉氨酶升高轉氨酶升高7.95%4.40%0.3155膽紅素升高膽紅素升高7.39%6.59%1.0000血紅蛋白降低血紅蛋白降低6.25%4.40%0.7799-谷氨酰轉肽酶谷氨酰轉肽酶升高升高6.25%6.59%1.0000粒細胞減少粒細胞減少5.68%1.10%0.1045低磷血癥低磷血癥5.11%2.20%0.3417常見血液學常見血液學不良事件不良事件（發(fā)生率發(fā)生率10%10%）不良事件不良事件試驗組試驗組(n=176)(n=176)對照組對照組(n=91)(n=91)P P 值值白細胞白細胞減少減少40.34%8.79%0.0001中性中性粒細胞減少粒細胞減少37.50%9.89%0.0001血小板血小板下降下降25.00%6.59%0.0002血紅蛋白血紅蛋白降低降低25.00%24.18%1.0000常見非血液學常見非血液學不良事件不良事件（發(fā)生率發(fā)生率10%10%