藥理課件-第四十一章大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素(備注)教學(xué)文稿

1、藥理課件-第四十一章大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素(備注)簡介q 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是抑菌藥，通過與敏感菌的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是抑菌藥，通過與敏感菌的50S亞基可逆性結(jié)亞基可逆性結(jié)合抑制蛋白質(zhì)的合成而起到抑菌的作用。合抑制蛋白質(zhì)的合成而起到抑菌的作用。q 林可霉素和克林霉素是同類藥物。雖然這兩藥與紅霉素的化學(xué)結(jié)林可霉素和克林霉素是同類藥物。雖然這兩藥與紅霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)不相似，但都作用于同一結(jié)合部位，即林可霉素和克林霉素也構(gòu)不相似，但都作用于同一結(jié)合部位，即林可霉素和克林霉素也與細(xì)菌的核糖體與細(xì)菌的核糖體50S亞基結(jié)合而抑制蛋白質(zhì)的合成。亞基結(jié)合而抑制蛋白質(zhì)的合成。q 萬古霉素主要抗革蘭陽性菌

2、，尤其是抗耐甲氧西林的金黃色葡萄萬古霉素主要抗革蘭陽性菌，尤其是抗耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（球菌（MRSA）和耐甲氧西林的表皮葡萄球菌（）和耐甲氧西林的表皮葡萄球菌（MRSE）本章主要內(nèi)容 大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類 紅霉素紅霉素 阿齊霉素阿齊霉素 克拉霉素克拉霉素 林可霉素林可霉素 萬古霉素萬古霉素簡介 由鏈霉菌產(chǎn)生 弱堿性抗生素 結(jié)構(gòu)特征 內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四元環(huán)或十六元環(huán)大環(huán) 通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6氨基去氧糖縮合 成堿性苷第一節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類一、大一、大 環(huán)環(huán) 內(nèi)內(nèi) 酯酯 類類 抗抗 生素生素 是一類具有是一類具有14 16元大環(huán)內(nèi)酯基本化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗生素元大環(huán)內(nèi)酯基本化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗生素 第

3、一代大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素第一代大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素 （14元環(huán)）元環(huán)）(代表藥代表藥) 乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素 麥迪霉素麥迪霉素 吉他霉素吉他霉素 交沙霉素交沙霉素 第二代大環(huán)內(nèi)酯類第二代大環(huán)內(nèi)酯類 克拉霉素克拉霉素 羅紅霉素羅紅霉素 阿奇霉素阿奇霉素 （15元環(huán)）元環(huán)） 羅他霉素羅他霉素（十六元環(huán)）（十六元環(huán)）（十六元環(huán)）（十六元環(huán)）（十四元環(huán)）（十四元環(huán)）第一代大環(huán)內(nèi)酯類第一代大環(huán)內(nèi)酯類 紅霉素紅霉素 （ErythromycinErythromycin） （一）體內(nèi)過程一）體內(nèi)過程 1. 吸收：吸收：堿性不耐酸，口服用腸溶片或硬脂酸鹽，靜堿性不耐酸，口服用腸溶片或硬脂酸鹽，靜 脈滴注用乳糖酸

4、紅霉素；脈滴注用乳糖酸紅霉素； 2. 分布：分布：較廣，可透過胎盤但不易透過血腦屏障，腦較廣，可透過胎盤但不易透過血腦屏障，腦 膜有炎癥時(shí)，可進(jìn)入腦脊液，膜有炎癥時(shí)，可進(jìn)入腦脊液，血中藥血中藥 物濃度物濃度 低組織中濃度相對較高低組織中濃度相對較高 膽汁中濃度膽汁中濃度最高最高 3. 消除：消除：主要經(jīng)肝臟代謝，主要經(jīng)肝臟代謝， 膽汁排泄膽汁排泄 4. 血漿血漿t1/2不夠長，多在不夠長，多在2 h內(nèi)內(nèi) 5. 治療尿路感染常需堿化尿液治療尿路感染常需堿化尿液 紅霉素（紅霉素（erythromycin）（二）抗菌作用（二）抗菌作用 1. 抗菌譜：抗菌譜：與青霉素相似而略廣與青霉素相似而略廣 G+

5、球菌：球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎雙球菌金葡菌、鏈球菌、肺炎雙球菌 G+桿菌：桿菌：白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌等白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌等 相似：相似： G-球菌：球菌： 腦膜炎雙球菌、淋球菌等腦膜炎雙球菌、淋球菌等 螺旋體螺旋體 放線菌放線菌 某些某些G-桿菌：桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌等百日咳桿菌、彎曲桿菌等 略廣：略廣： 軍團(tuán)菌軍團(tuán)菌 首選首選 支原體、衣原體、立克次體支原體、衣原體、立克次體 厭氧菌厭氧菌 （二）抗菌作用（二）抗菌作用 2. 抗菌機(jī)理抗菌機(jī)理 與與50S亞基結(jié)合亞基結(jié)合（-）轉(zhuǎn)肽作用轉(zhuǎn)肽作用（-） 抑制肽?；D(zhuǎn)移酶抑制肽?；D(zhuǎn)移酶 tRNA位移位移蛋白質(zhì)合成蛋白質(zhì)合成（三）耐藥性（

6、三）耐藥性 特點(diǎn)特點(diǎn):（1）細(xì)菌對紅霉素）細(xì)菌對紅霉素易產(chǎn)生耐藥性，但停藥易恢復(fù)易產(chǎn)生耐藥性，但停藥易恢復(fù) （2）本類藥物存在）本類藥物存在不完全交叉耐藥性：不完全交叉耐藥性： 對紅霉素耐藥的菌株對紅霉素耐藥的菌株對其他第一代大環(huán)內(nèi)對其他第一代大環(huán)內(nèi) 酯類仍敏感；酯類仍敏感； 對第一代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第一代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第二代對第二代 仍敏感；仍敏感； 對第二代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第二代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第一代對第一代 也耐藥；也耐藥； 耐藥機(jī)制：耐藥機(jī)制： 1. 產(chǎn)生滅活酶產(chǎn)生滅活酶 如：酯酶、磷酸化酶如：酯酶、磷酸化酶 2. 改變靶位結(jié)構(gòu)：改變靶位結(jié)構(gòu)：23S rRNA

7、腺嘌呤甲基化腺嘌呤甲基化 3. 降低胞膜的通透性：降低胞膜的通透性：藥物滲入菌體內(nèi)減少藥物滲入菌體內(nèi)減少 4. 主動流出增加：主動流出增加：細(xì)菌通過主動流出系統(tǒng)將細(xì)菌通過主動流出系統(tǒng)將 藥物泵出菌體外藥物泵出菌體外 ( (四四) ) 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 1. 耐青霉素的輕、中度金葡菌感染耐青霉素的輕、中度金葡菌感染 及對青霉素過敏的患者；及對青霉素過敏的患者； 2.首選用于首選用于軍團(tuán)菌、白喉帶菌者、彎曲桿菌軍團(tuán)菌、白喉帶菌者、彎曲桿菌(敗血癥或敗血癥或 腸炎腸炎 )、支原體支原體（肺炎）肺炎） 、衣原體感染衣原體感染（沙眼衣原（沙眼衣原 體所致嬰兒肺炎及結(jié)腸炎）、妊娠期治療泌尿生殖體所致嬰兒肺

8、炎及結(jié)腸炎）、妊娠期治療泌尿生殖 系統(tǒng)衣原體感染的一線藥。系統(tǒng)衣原體感染的一線藥。 3. 也可用于其他革蘭陽性菌所致感染以及放線菌病也可用于其他革蘭陽性菌所致感染以及放線菌病 、梅毒等的治療、梅毒等的治療 （五）不良反應(yīng)（五）不良反應(yīng) 1. 直接刺激反應(yīng)：直接刺激反應(yīng)： 口服口服胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng)(半合成的胃腸反應(yīng)輕微半合成的胃腸反應(yīng)輕微) 主要不良反應(yīng)主要不良反應(yīng) 靜滴靜滴血栓性靜脈炎血栓性靜脈炎 慢！慢！靜脈點(diǎn)滴過快易靜脈點(diǎn)滴過快易 發(fā)生心臟毒性發(fā)生心臟毒性LQTS. 長長QT綜合征臨床表現(xiàn)綜合征臨床表現(xiàn)是一種少見的臨床心血管是一種少見的臨床心血管疾病，其主要臨床表現(xiàn)包括反復(fù)性暈厥或心跳

9、驟停。疾病，其主要臨床表現(xiàn)包括反復(fù)性暈厥或心跳驟停。 LQTS的心電圖特征的心電圖特征是一種心室復(fù)極延遲的疾病，是一種心室復(fù)極延遲的疾病，表現(xiàn)為心電圖（表現(xiàn)為心電圖（ECG）上）上QT間期延長、暈厥、惡性間期延長、暈厥、惡性心律失常甚至猝死。心律失常甚至猝死。 2. 肝損害：紅霉素酯化物膽汁淤積，肝功能不良肝損害：紅霉素酯化物膽汁淤積，肝功能不良 者禁用紅霉素者禁用紅霉素 表現(xiàn)：轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大及膽汁郁積性黃疸等表現(xiàn)：轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大及膽汁郁積性黃疸等 處理：停藥數(shù)日可恢復(fù)正常處理：停藥數(shù)日可恢復(fù)正常 3. 耳毒性：耳毒性：4.0 g/d，耳聾，前庭功能受損，老年及，耳聾，前庭功能受損，老

10、年及 腎功能不良者慎用腎功能不良者慎用 4. 偽膜性腸炎：口服紅霉素偶可致腸道菌株失調(diào)引偽膜性腸炎：口服紅霉素偶可致腸道菌株失調(diào)引起偽膜性腸炎起偽膜性腸炎 拮抗克林霉素，林可霉素，氯霉素作用拮抗克林霉素，林可霉素，氯霉素作用 抑制茶堿代謝，使血藥濃度異常升高抑制茶堿代謝，使血藥濃度異常升高 與華法林合用，延長凝血時(shí)間與華法林合用，延長凝血時(shí)間 競爭性抑制卡馬西平代謝競爭性抑制卡馬西平代謝 促進(jìn)環(huán)孢霉素吸收，并干擾其代謝，引起腹痛、促進(jìn)環(huán)孢霉素吸收，并干擾其代謝，引起腹痛、 高血壓及肝功能障礙等癥狀高血壓及肝功能障礙等癥狀 藥物相互作用藥物相互作用 拮抗克林霉素，林可霉素，氯霉素作用拮抗克林霉素

11、，林可霉素，氯霉素作用 抑制茶堿代謝，使血藥濃度異常升高抑制茶堿代謝，使血藥濃度異常升高 與與H H1 1受體阻斷藥合用，引起心律失常受體阻斷藥合用，引起心律失常 使地高辛肝腸循環(huán)增加，體內(nèi)存留時(shí)間延長使地高辛肝腸循環(huán)增加，體內(nèi)存留時(shí)間延長第一代大環(huán)內(nèi)酯類（其他）第一代大環(huán)內(nèi)酯類（其他） （十六元環(huán)）（十六元環(huán)） 乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素（Acetylspiramycin） 麥迪霉素（麥迪霉素（medecamycin ） 吉他霉素（吉他霉素（kitasamycin） 交沙霉素（交沙霉素（Josamycin）特點(diǎn)：特點(diǎn)： （與紅霉素比較）（與紅霉素比較） 1. 體內(nèi)過程體內(nèi)過程. 抗菌譜抗菌譜與

12、紅霉素相似；與紅霉素相似； 2. 抗菌活性抗菌活性與紅霉素相似或略低；與紅霉素相似或略低； 4. 用于用于耐紅霉素菌株和不能耐受紅霉素的患者耐紅霉素菌株和不能耐受紅霉素的患者 5. 不良反應(yīng)不良反應(yīng)較紅霉素較紅霉素輕輕 第二代大環(huán)內(nèi)酯類第二代大環(huán)內(nèi)酯類 克拉霉素克拉霉素（clarithromycin） 羅紅霉素（羅紅霉素（roxithromycin） 阿奇霉素阿奇霉素（azithromycin） 羅他霉素（羅他霉素（rokitamycin）特點(diǎn)：特點(diǎn)：（與紅霉素比較）（與紅霉素比較） 1. 對胃酸對胃酸穩(wěn)定穩(wěn)定，生物利用度，生物利用度提高提高； 2. 血藥濃度及組織濃度血藥濃度及組織濃度高高；

13、（羅紅霉素血藥；（羅紅霉素血藥 濃度最高）濃度最高） 3. 半衰期半衰期延長延長；（阿奇霉素；（阿奇霉素t1/2可達(dá)可達(dá)48 h） 4. 抗菌譜抗菌譜更廣，更廣，抗菌活性抗菌活性增強(qiáng)；增強(qiáng)； 5. 有良好的有良好的抗生素后效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)抗生素后效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)功能；功能； 6. 主要用于主要用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染呼吸道、泌尿道和軟組織感染；（治療尿；（治療尿 路感染不必堿化尿液）路感染不必堿化尿液） 7. 不良反應(yīng)不良反應(yīng)較少較少二、林二、林 可可 霉霉 素素 類類 抗抗 生生 素素 林可霉素（林可霉素（lincomycin）和和 克林霉素（克林霉素（clindamycin） 1. 抗菌

14、譜：較窄抗菌譜：較窄 作用強(qiáng)：作用強(qiáng)：G+球菌、厭氧菌是抗厭氧菌抗生素中較球菌、厭氧菌是抗厭氧菌抗生素中較 好的，好的， 對對G-需氧菌無效需氧菌無效 敏感：敏感： G+桿菌、桿菌、 無效：無效： G-桿菌、腸球菌、艱難梭菌桿菌、腸球菌、艱難梭菌 2. 抗菌機(jī)理：抗菌機(jī)理： （與紅霉素相同）與核糖體（與紅霉素相同）與核糖體50S亞基亞基結(jié)合，阻止結(jié)合，阻止 蛋白的合成蛋白的合成 注意：林可霉素注意：林可霉素 + 紅霉素（交叉耐藥）紅霉素（交叉耐藥） 拮抗作用拮抗作用 3. 主要特點(diǎn)主要特點(diǎn)是骨組織濃度高主要用于金葡菌性急、慢是骨組織濃度高主要用于金葡菌性急、慢 性骨髓炎性骨髓炎 4. 主要不良

15、反應(yīng)主要不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)三、多三、多 肽肽 類類 抗抗 生生 素素 萬古霉素（萬古霉素（vancomycin） 去甲萬古霉素（去甲萬古霉素（norvancomycin）特點(diǎn)：特點(diǎn)： 1. 體內(nèi)過程：體內(nèi)過程：口服不吸收，肌注刺激性強(qiáng)，宜靜脈給藥口服不吸收，肌注刺激性強(qiáng)，宜靜脈給藥 2. 抗菌譜：抗菌譜：對對G+菌菌作用強(qiáng)大，作用強(qiáng)大，G-菌無效菌無效 3. 抗菌機(jī)理：抗菌機(jī)理：抑制細(xì)胞壁粘肽的合成抑制細(xì)胞壁粘肽的合成繁殖期殺菌劑繁殖期殺菌劑 4. 臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用：一般不作為一線藥，應(yīng)用用于耐藥金葡菌一般不作為一線藥，應(yīng)用用于耐藥金葡菌 和和G+菌所致嚴(yán)重感染（其他藥物無效或

16、過菌所致嚴(yán)重感染（其他藥物無效或過 敏時(shí)）敏時(shí)） 5. 毒性大：耳毒性：毒性大：耳毒性：耳鳴、聽力減退、耳聾等耳鳴、聽力減退、耳聾等 腎毒性：腎毒性：蛋白尿、管型尿等蛋白尿、管型尿等 變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)抗組胺藥抗組胺藥 + 皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素 血栓性靜脈炎血栓性靜脈炎 注意：注意：禁與有耳毒性的藥物如：氨基苷類、高效利尿禁與有耳毒性的藥物如：氨基苷類、高效利尿 藥合用藥合用 小小 結(jié)（一）結(jié)（一） 1. 紅霉素在紅霉素在膽汁膽汁中濃度最高，主要經(jīng)中濃度最高，主要經(jīng)膽汁膽汁排泄排泄 2. 紅霉素抗菌譜的特點(diǎn)：紅霉素抗菌譜的特點(diǎn)：與青霉素相似而略廣與青霉素相似而略廣 “廣廣”在對在對某些某些G-桿菌、

17、軍團(tuán)菌、支原體、桿菌、軍團(tuán)菌、支原體、衣衣 原體、立克次體、厭氧菌原體、立克次體、厭氧菌有效有效 3. 紅霉素的抗菌機(jī)理：紅霉素的抗菌機(jī)理：抑制蛋白質(zhì)的合成抑制蛋白質(zhì)的合成 4. 紅霉素首選用于紅霉素首選用于軍團(tuán)菌、彎曲桿菌、支原軍團(tuán)菌、彎曲桿菌、支原 體、衣原體感染、白喉帶菌者體、衣原體感染、白喉帶菌者 5. 紅霉素主要不良反應(yīng)：紅霉素主要不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng) 小小 結(jié)（二）結(jié)（二） 6. 其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類與紅霉素比較主要特其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類與紅霉素比較主要特 點(diǎn)是點(diǎn)是不良反應(yīng)較紅霉素輕不良反應(yīng)較紅霉素輕 7. 第第 二二 代代 大大 環(huán)環(huán) 內(nèi)內(nèi) 酯酯 類的特點(diǎn)有哪些？類的特點(diǎn)有哪些？ 8. 林可霉素類主要作用于林可霉素類主要作用于 G+菌菌對對 G-桿菌桿菌無效無效 9. 林可霉素類的抗菌機(jī)理：林可霉素類的抗菌機(jī)理：與紅霉素相同與紅霉素相同 10. 林可霉素類主要特點(diǎn)：林可霉素類主要特點(diǎn)：骨組織濃度高骨組織濃度高 11. 林可霉素類首選用于：林可霉素類首選用于：金葡菌性急、慢性金葡菌性急、慢性 骨髓炎骨髓炎 12. 林可霉素類主要不良反應(yīng)：林可霉素類主要不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)胃腸道反應(yīng) 小小 結(jié)（三）結(jié)（三） 13.萬古霉素類對萬古霉素類對 G+菌菌作用強(qiáng)大，對作用強(qiáng)大，對 G-菌菌無效無效 14.萬古霉素類的抗菌機(jī)理