嘌呤代謝中兩種關(guān)鍵酶導(dǎo)致痛風(fēng)的機(jī)制PPT學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1嘌呤代謝中兩種關(guān)鍵酶導(dǎo)致痛風(fēng)的機(jī)制嘌呤代謝中兩種關(guān)鍵酶導(dǎo)致痛風(fēng)的機(jī)制知行合一、經(jīng)世致用01痛風(fēng)簡(jiǎn)述02嘌呤核苷酸合成與代謝回顧03hPRS1與HGPRT異常04痛風(fēng)治療藥物05日常生活管理Contents.目錄第1頁(yè)/共26頁(yè)自強(qiáng)不息 厚德載物Tsinghua University of China01痛風(fēng)簡(jiǎn)述知行合一、經(jīng)世致用第2頁(yè)/共26頁(yè)自強(qiáng)不息 厚德載物Tsinghua University of China痛風(fēng)（gout）：由于嘌呤代謝紊亂, 導(dǎo)致血尿酸水平增高, 和/或尿酸排泄減少而 尿酸鹽沉積在組織關(guān)節(jié)處的疾病。知行合一、經(jīng)世致用急性關(guān)節(jié)炎期及間歇期：1.在午夜或清晨突然

2、起病，關(guān)節(jié)劇痛，數(shù)小時(shí)內(nèi)到達(dá)高峰2.受累關(guān)節(jié)出現(xiàn)紅、腫、熱、痛和功能障礙3.首次發(fā)作累及單一關(guān)節(jié)， 單側(cè)第1跖趾關(guān)節(jié)最常見4.發(fā)作呈自限性，多于2周內(nèi)自行緩解，紅腫消退后受累 關(guān)節(jié)處皮膚脫壓痛風(fēng)的兩個(gè)顯著時(shí)期：第3頁(yè)/共26頁(yè)自強(qiáng)不息 厚德載物Tsinghua University of China知行合一、經(jīng)世致用痛風(fēng)石及慢性關(guān)節(jié)炎期：1.痛風(fēng)石存在于關(guān)節(jié)周圍以及鷹嘴、跟腱、髕骨滑囊處沉積2.痛風(fēng)石的外觀為大小不一的、 隆起的黃白色贅物，表面菲薄，破潰后排出白色粉狀或糊狀物3.受累關(guān)節(jié)非對(duì)稱性不規(guī)則腫脹、疼痛4.關(guān)節(jié)內(nèi)大量沉積的痛風(fēng)石可造成關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞，導(dǎo)致患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形，尤其在手和足，并

3、可造成殘疾第4頁(yè)/共26頁(yè)尿酸鹽晶體沉積于關(guān)節(jié)、 軟組織和腎臟等處形成痛風(fēng)石偏振光顯微鏡下雙折光的針狀尿酸鹽結(jié)晶嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致尿酸生成增多或/和腎臟和腸道對(duì)尿酸的排泄量減少血尿酸呈現(xiàn)超飽和狀態(tài)尿酸鹽晶體析出自強(qiáng)不息 厚德載物Tsinghua University of China自強(qiáng)不息 厚德載物知行合一、經(jīng)世致用痛風(fēng)形成機(jī)制簡(jiǎn)述：第5頁(yè)/共26頁(yè)自強(qiáng)不息 厚德載物Tsinghua University of China02嘌呤核苷酸合成與代謝回顧自強(qiáng)不息 厚德載物知行合一、經(jīng)世致用第6頁(yè)/共26頁(yè)自強(qiáng)不息 厚德載物Tsinghua University of China自強(qiáng)不息 厚德載物知

4、行合一、經(jīng)世致用從頭合成途徑 (denovo synthesis pathway)：是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)，合成核苷酸的途徑。1.IMP的合成IMP第7頁(yè)/共26頁(yè)自強(qiáng)不息 厚德載物Tsinghua University of China自強(qiáng)不息 厚德載物知行合一、經(jīng)世致用2、AMP和GMP的生成腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脫氫酶脫氫酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶第8頁(yè)/共26頁(yè)自強(qiáng)不息 厚德載物Tsinghua University of China自強(qiáng)不息 厚德載物知行合一、經(jīng)世致

5、用補(bǔ)救合成途徑(salvage synthesis pathway)腺嘌呤腺嘌呤 + + PRPPAMP + PPiAPRT次黃嘌呤次黃嘌呤 + + PRPPIMP + PPiHGPRT鳥嘌呤鳥嘌呤 + + PRPPHGPRTGMP + PPi腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adenine phosphoribosyl transferase, APRT)次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)方式一：利用體內(nèi)現(xiàn)成的嘌呤堿或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸方式二：人體內(nèi)嘌呤核苷的重新利用生成嘌呤核苷酸。腺苷

6、激酶腺苷激酶腺苷腺苷ATPADPAMP第9頁(yè)/共26頁(yè)自強(qiáng)不息 厚德載物Tsinghua University of China自強(qiáng)不息 厚德載物知行合一、經(jīng)世致用嘌呤核苷酸的分解代謝：核苷酸在核苷酸酶作用下，水解為核苷和磷酸。在核苷磷酸化酶的作用下，核苷分解為堿基和戊糖-1-磷酸核苷酶核苷酶核苷酶核苷酶次黃苷次黃苷嘌呤核苷磷酸嘌呤核苷磷酸酶酶次黃嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤核黃嘌呤核苷苷黃嘌呤核苷酸黃嘌呤核苷酸第10頁(yè)/共26頁(yè)03hPRS1與HGPRT異常自強(qiáng)不息 厚德載物知行合一、經(jīng)世致用第11頁(yè)/共26頁(yè)自強(qiáng)不息 厚德載物知行合一、經(jīng)世致用PRS活性異常升高：hPRS的活性異常升高而

7、導(dǎo)致PRPP濃度升高，高濃度的PRPP導(dǎo)致過(guò)多的嘌呤核苷酸的產(chǎn)生，嘌呤核苷酸分解代謝產(chǎn)生了過(guò)高的尿酸，尿酸濃度超過(guò)了腎的排泄能力，結(jié)果導(dǎo)致尿酸在軟骨組織、關(guān)節(jié)等處積累，連鎖反應(yīng)導(dǎo)致了痛風(fēng)和少數(shù)的袖經(jīng)左面的疾病?？莶輻U菌Bacillus Subtilis的PRS：1.為六聚體，具有較高的對(duì)稱性2.每一個(gè)亞單位(Subunit)有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域(Domain),活性部位位于兩個(gè)結(jié)構(gòu)域之間，包括來(lái)自兩個(gè)亞單位的殘基3.激活劑Pi和抑制劑ADP結(jié)合于相同的別構(gòu)位點(diǎn)，別構(gòu)位點(diǎn)的氨基酸來(lái)自六聚體中的3個(gè)亞單位4.活性位點(diǎn)和變構(gòu)調(diào)控位點(diǎn)非常保守，且組成來(lái)源于不同的亞基。第12頁(yè)/共26頁(yè)自強(qiáng)不息 厚德載物知行合

8、一、經(jīng)世致用編碼PRPS基因的一級(jí)結(jié)構(gòu)中的, 由于點(diǎn)突變導(dǎo)致編碼的氨基酸殘基被取代, 監(jiān)管機(jī)制和變構(gòu)核苷酸的反饋抑制機(jī)制被破壞, 造成PRPS超活性。目前以發(fā)現(xiàn)七種突變類型。人體組織內(nèi)有三種PRPP合成酶：hPRS1, hPRS2 和hPRS3hPRS1與hPRS2、3相比更具有組成性表達(dá)特性，在各組織細(xì)胞廣泛分布，因此也是參與PRPP合成最主要的PRS類型。而且目前以發(fā)現(xiàn)的痛風(fēng)病家族的PRS外顯子突變均發(fā)生在PRS1基因。因此 PRS1是研究PRS缺陷引起原發(fā)性痛風(fēng)的關(guān)鍵的PRS。第13頁(yè)/共26頁(yè) 自強(qiáng)不息 厚德載物知行合一、經(jīng)世致用mhPRS1 1ATP233R-5-PhPRS1的活性受

9、各種嘌呤核苷酸的負(fù)反饋抑制，包括IMP、AMP、 GMP、ADP和GDP。其中ADP是最強(qiáng)的抑制劑，真正起抑制作用的是Mg -ADP復(fù)合物: Mg -ADP既可以與Mg-ATP復(fù)合物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合酶的活性位點(diǎn)，表現(xiàn)為競(jìng)爭(zhēng)性抑制，也可以結(jié)合在酶的別構(gòu)位點(diǎn)，表現(xiàn)為非競(jìng)爭(zhēng)性抑制。第14頁(yè)/共26頁(yè)hPRS1異常主要表現(xiàn)：1) hPRS1 別構(gòu)抑制調(diào)節(jié)異常，表現(xiàn)為蛋白對(duì)抑制劑ADP和GDP的反饋抑制不敏感，對(duì)激活劑Pi親和力增加，只需要很低的Pi濃度就可以激活異常的hPRS1。2) 過(guò)高的表觀酶活性，分析發(fā)現(xiàn)病人體內(nèi)的hPRS1濃度升高，而序列分析正常，對(duì)ADP和GDP的反饋抑制的敏感度也是正常的，對(duì)效應(yīng)因

10、子和Pi的反應(yīng)以及與底物R-5-P的親和力都正常的，其機(jī)理尚不完全清楚。3) 對(duì)底物之一的R-5-P的親和力增加。知行合一、經(jīng)世致用第15頁(yè)/共26頁(yè)自強(qiáng)不息 厚德載物知行合一、經(jīng)世致用HGPRT活性降低：鳥嘌呤向鳥嘌呤核苷酸和次黃嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)變減少, 兩種嘌呤不能被再利用合成核苷酸或被清除而使終產(chǎn)物尿酸升高。HGPRT蛋白分子：1.呈現(xiàn)四聚體或二聚體結(jié)構(gòu)，其單體由10個(gè)-折疊股和6個(gè)-螺旋構(gòu)成，核心區(qū)域含有一個(gè)平行-折疊(由5個(gè)-折疊股構(gòu)成)和4個(gè)-螺旋。2.具有可塑性,人游離HGPRT的4個(gè)亞基互相折疊，且每個(gè)亞基均含有兩個(gè)結(jié)構(gòu)域在催化過(guò)程中，4個(gè)亞基出現(xiàn)適當(dāng)移動(dòng),致使酶結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著改變,

11、以便與底物結(jié)合和催化反應(yīng)的進(jìn)行。3.該酶結(jié)構(gòu)域不會(huì)發(fā)生相對(duì)位移，蛋白肽鏈第137154位氨基酸殘基始終作為嘌呤(鳥嘌呤或次黃嘌呤)堿基和5-磷酸基團(tuán)的結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)揮作用。第16頁(yè)/共26頁(yè)自強(qiáng)不息 厚德載物知行合一、經(jīng)世致用HGPRT基因序列中存在突變高發(fā)位點(diǎn)，已經(jīng)確認(rèn)的HGPRT突變超過(guò)300種。例：1.Yamada等報(bào)導(dǎo)稱, 他們?cè)谝粋€(gè)患有Lesch-Nyhan癥候群的小孩身上發(fā)現(xiàn)了一種新突變D44Y, 這種突變屬于單核苷酸替換。Yamada等推測(cè)在D44Y突變患者患者體內(nèi), 正常大小的m RNA表達(dá)可能會(huì)降低, 由此導(dǎo)致HPRT1酶活性缺損。2.歐洲和日本患者中同時(shí)發(fā)現(xiàn)單個(gè)堿基缺失(54

12、8del T)和點(diǎn)突變(532+1GC)導(dǎo)致剪切錯(cuò)誤。3.在沙特阿拉伯患者中發(fā)現(xiàn)13個(gè)不同的突變,它們會(huì)不同程度地升高尿酸的含量,最顯著的是一名患者HGPRT的第103位賴氨酸被甲硫氨酸替換,導(dǎo)致738mol/L的高水平的血液尿酸濃度。第17頁(yè)/共26頁(yè)04痛風(fēng)治療藥物自強(qiáng)不息 厚德載物知行合一、經(jīng)世致用第18頁(yè)/共26頁(yè)Tsinghua University of China自強(qiáng)不息 厚德載物知行合一、經(jīng)世致用01急性痛風(fēng)的治療藥物傳統(tǒng)的急性痛風(fēng)藥物：秋水仙堿、非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素或促腎上腺皮質(zhì)激素用于痛風(fēng)治療中的新的抗炎策略：1.卡那單抗 (Canakinumab)：一種單克隆抗體,

13、 是白介素家族中一員, 是介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵成分, 可中和IL-1以抑制炎癥。Schlesinger N等對(duì)Canakinumab的期臨床試驗(yàn)。證實(shí)了其在急性痛風(fēng)中的療效以及在降低尿酸療法 (Uric acid lowering therapy, ULT) 期間的預(yù)防效果。2.阿那白滯素 (Anakinra)：一種重組IL-1受體拮抗劑, 經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和新生兒發(fā)病的多系統(tǒng)炎癥性疾病。第19頁(yè)/共26頁(yè)Tsinghua University of China自強(qiáng)不息 厚德載物知行合一、經(jīng)世致用02慢性痛風(fēng)的治療藥物別嘌呤醇C OHNNNHHN別嘌呤醇核苷酸別嘌呤醇核苷酸

14、反饋反饋嘌呤核苷酸從頭合成的酶嘌呤核苷酸從頭合成的酶N OHNNNHCH嘌呤核苷酸合成嘌呤核苷酸合成黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇次黃嘌呤PRPP第20頁(yè)/共26頁(yè)Tsinghua University of China自強(qiáng)不息 厚德載物知行合一、經(jīng)世致用03臨床研究階段的新藥1.3, 4-二羥基-5-硝基苯甲醛 (DHNB):DHNB是目前仍在研究的一種新的強(qiáng)效XOI, 其具有同別嘌呤醇類似的時(shí)間依賴性作用機(jī)制。一些研究表明, 如果與別嘌呤醇共同給藥, 在低劑量下只具有較低的毒性, 但能提高治療效果。此外, DHNB具有直接抗氧化能力, 可減少自由基和活性氧的產(chǎn)生。2.托匹司他 (Topi

15、roxostat)：Topiroxostat是一種非嘌呤類似物選擇性XOI, 最近在期臨床試驗(yàn)中顯示, 對(duì)于200 mg別嘌呤醇的非劣效性。所有治療組的療效均高于臨床試驗(yàn)中常見的療效, 使用Topiroxost治療的患者, 有72.4%SUA水平低于6 mgdL-1, 而別嘌呤醇組為73.3%。3.聚乙二醇重組尿酸酶：聚乙二醇重組尿酸酶是一種重組的聚乙二醇化尿酸酶, 可降解尿酸, 能夠?qū)⒀迥蛩岽x為尿囊素, 尿囊素是一種惰性的, 易于排泄的代謝物。第21頁(yè)/共26頁(yè)05日常生活管理自強(qiáng)不息 厚德載物知行合一、經(jīng)世致用第22頁(yè)/共26頁(yè)少吃高嘌呤的食物,例如蝦、螃蟹、動(dòng)物內(nèi)臟等食物?？刂企w重少飲酒，特別是啤酒防止關(guān)節(jié)損傷、關(guān)節(jié)受涼總結(jié)與致謝自強(qiáng)不息 厚德載物知行合一、經(jīng)世致用02第23頁(yè)/共26頁(yè)參考文獻(xiàn)：自強(qiáng)不息 厚德載物知行合一、經(jīng)世致用1.痛風(fēng)及其治療和預(yù)防N 沈怡澄 茅建春上海中醫(yī)藥報(bào) 2018-05-18 0032.痛風(fēng)藥物研究進(jìn)展J 林佳俊 王進(jìn) 任耀坤 周愛華 藥學(xué)與臨床研究 2019,27(03),216-2203.高尿酸血癥和痛風(fēng)的遺傳學(xué)研究進(jìn)展J 鄭敏 麻駿武遺傳 2016,38(04),300-313 DOI:10.16288/j.yczz.15-384.人磷酸核糖焦磷酸合成酶（hP