神經(jīng)毒劑的作用機理制藥本科農(nóng)藥毒理學教學

1、會計學1神經(jīng)毒劑的作用機理制藥本科農(nóng)藥毒理神經(jīng)毒劑的作用機理制藥本科農(nóng)藥毒理學教學學教學一、軸突毒劑一、軸突毒劑 藥劑藥劑對軸突傳導的抑制主要是通過改變膜的離子對軸突傳導的抑制主要是通過改變膜的離子通透性通透性，從而影響正常膜的電位差，使電沖動的發(fā)生，從而影響正常膜的電位差，使電沖動的發(fā)生與傳導失常。而與傳導失常。而離子通透性的改變主要與離子通道有離子通透性的改變主要與離子通道有關(guān)關(guān)。 離子通道：離子通道：細胞膜上有通道蛋白形成的跨膜充水細胞膜上有通道蛋白形成的跨膜充水小孔，稱為小孔，稱為離子通道（離子通道（ion channel），），離子通道使鈉離子通道使鈉、鉀、鈣等離子順電化學梯度擴散，

2、通過雙分子層。、鉀、鈣等離子順電化學梯度擴散，通過雙分子層。 離子通道必須能夠開放和關(guān)閉，才能實現(xiàn)其產(chǎn)生離子通道必須能夠開放和關(guān)閉，才能實現(xiàn)其產(chǎn)生和傳導電信號的生理功能。和傳導電信號的生理功能。 根據(jù)通道開關(guān)的調(diào)控機制（門控機制）的不同，根據(jù)通道開關(guān)的調(diào)控機制（門控機制）的不同，可可分為分為： (1) 配體門控離子通道（受體控制性通道）配體門控離子通道（受體控制性通道）(ligand gated) 將化學信息轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘枌⒒瘜W信息轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?Ach受體、受體、GABA受體等；受體等； (2) 電壓門控離子通道（電壓依賴性通道）電壓門控離子通道（電壓依賴性通道）(voltage gated)

3、開、關(guān)一方面由膜電位決定，另一方面與電位變開、關(guān)一方面由膜電位決定，另一方面與電位變化的時間有關(guān)化的時間有關(guān)(時間依賴性時間依賴性)。 鈉通道、鉀通道等；鈉通道、鉀通道等； 離子通道離子通道（ion channel） 根據(jù)通道開關(guān)的調(diào)控機制（門控機制）的不同，根據(jù)通道開關(guān)的調(diào)控機制（門控機制）的不同，可可分為分為： (3) 環(huán)核苷酸門控環(huán)核苷酸門控(CNG)通道通道 這類通道在視覺和嗅覺方面的信號傳導中相當重這類通道在視覺和嗅覺方面的信號傳導中相當重要要 (4) 機械力敏感的離子通道機械力敏感的離子通道 當細胞受各種各樣的機械力刺激時開啟的離子通道當細胞受各種各樣的機械力刺激時開啟的離子通道離

4、子通道離子通道（ion channel）1. 鈉離子通道的結(jié)構(gòu)與功能鈉離子通道的結(jié)構(gòu)與功能 5 5種：種：1 1種種, ,電鰻；電鰻；3 3種，大鼠腦神經(jīng)，分別是種，大鼠腦神經(jīng)，分別是I I、型；型；1 1種，大鼠骨骼肌中。種，大鼠骨骼肌中。 這這5 5種在化學上各有其特點，但都包含一個由種在化學上各有其特點，但都包含一個由1 1 800-2O00800-2O00個氨基酸組成分子量約為個氨基酸組成分子量約為240-280240-280千道爾頓的千道爾頓的糖蛋白糖蛋白亞單位亞單位。 大鼠腦神經(jīng)中的大鼠腦神經(jīng)中的I I、型鈉離子通道都是由型鈉離子通道都是由a a亞單位亞單位(260(260千道爾頓

5、千道爾頓) )、1亞單位亞單位(36(36千道爾頓千道爾頓) )和和22亞單位亞單位(33(33千道爾頓千道爾頓) )組成的復合體。電鰻中鈉通道僅組成的復合體。電鰻中鈉通道僅有一個有一個a a亞單位構(gòu)成。亞單位構(gòu)成。 一、軸突毒劑一、軸突毒劑1. 鈉離子通道的結(jié)構(gòu)與功能鈉離子通道的結(jié)構(gòu)與功能亞基是鈉通道的亞基是鈉通道的功能性亞單元：功能性亞單元： 通道的激活；通道的激活； 通道的離子選擇性有關(guān)。通道的離子選擇性有關(guān)。 1和和2亞單元則對亞單元則對亞單元在膜上的定位以及亞單元在膜上的定位以及穩(wěn)定性起著重要的輔助作用，并參與調(diào)節(jié)穩(wěn)定性起著重要的輔助作用，并參與調(diào)節(jié)亞單元的亞單元的電壓敏感性和失活過

6、程。電壓敏感性和失活過程。 Na+通道是一個結(jié)合在神經(jīng)軸突膜上通道是一個結(jié)合在神經(jīng)軸突膜上的大型糖基化蛋白質(zhì)，存在的大型糖基化蛋白質(zhì)，存在關(guān)閉關(guān)閉、開啟開啟和和失活三種空間構(gòu)型失活三種空間構(gòu)型，其構(gòu)型之間的轉(zhuǎn)變受，其構(gòu)型之間的轉(zhuǎn)變受神經(jīng)膜電位變化的控制，也受到藥物的影神經(jīng)膜電位變化的控制，也受到藥物的影響 。 鈉 通 道 功 能 包 括響 。 鈉 通 道 功 能 包 括 選 擇 性 濾 孔選 擇 性 濾 孔 （ selectivity filter）（位于細胞外膜，允）（位于細胞外膜，允許適當大小和適當電荷的離子通過，鈉離許適當大小和適當電荷的離子通過，鈉離子最容易通過）、子最容易通過）、閘門

7、閘門（gate）（位于內(nèi)）（位于內(nèi)膜，是通道的內(nèi)側(cè)口）、和膜，是通道的內(nèi)側(cè)口）、和電壓感受器電壓感受器（sensor）（位于內(nèi)外膜之間，對膜電位的變化很敏感，控制閘門的開閉），通道內(nèi)側(cè)有控制激活（位于內(nèi)外膜之間，對膜電位的變化很敏感，控制閘門的開閉），通道內(nèi)側(cè)有控制激活的的m閘門閘門和控制失活的和控制失活的h閘門閘門。去極化時，。去極化時，m閘門打開，使鈉離子通過，持續(xù)去極化則閘門打開，使鈉離子通過，持續(xù)去極化則h閘門關(guān)閉，極化時閘門關(guān)閉，極化時m閘門重新關(guān)閉，閘門重新關(guān)閉，h閘門重新打開，鈉通道才會對去極化再次做反應閘門重新打開，鈉通道才會對去極化再次做反應。hm 在電壓門控鈉通道上至少存在

8、在電壓門控鈉通道上至少存在9個不同的神經(jīng)毒個不同的神經(jīng)毒素靶結(jié)合受體位點。按其在鈉通道的作用方式和受體素靶結(jié)合受體位點。按其在鈉通道的作用方式和受體位點的結(jié)構(gòu)，它們可被分為三大類：位點的結(jié)構(gòu)，它們可被分為三大類： 阻滯鈉電導的毒素；阻滯鈉電導的毒素； 作用于跨膜區(qū)域內(nèi)并影響電壓依賴性的毒素；作用于跨膜區(qū)域內(nèi)并影響電壓依賴性的毒素； 通過作用于胞外影響鈉通道電壓依賴性的毒素通過作用于胞外影響鈉通道電壓依賴性的毒素。 1. 鈉離子通道的結(jié)構(gòu)與功能鈉離子通道的結(jié)構(gòu)與功能表表 1-1 電電壓壓門門控控鈉鈉通通道道上上的的神神經(jīng)經(jīng)毒毒素素和和殺殺蟲蟲劑劑結(jié)結(jié)合合位位點點 位位點點 毒毒素素 生生理理效效

9、應應 別別構(gòu)構(gòu)偶偶聯(lián)聯(lián)* 1 河豚毒素(TTX)、蛤蚌毒素 (STX)、-芋螺毒素 抑制轉(zhuǎn)運 +3，5，-2 2 樹蛙毒素（BTX） 、藜蘆堿、烏頭堿、 鋟木毒素、N-烷基酰胺類 引發(fā)持續(xù)激活 +3，-6 3 -蝎毒素類 海洋白頭翁毒素 II（ATXII） 抑制失活 促進持續(xù)激活 +2 4 -蝎毒素類 轉(zhuǎn)變電壓依賴活化 +2，4，-3 5 雙鞭甲藻毒素類、Ciguatoxins 轉(zhuǎn)變電壓依賴活化 +2，4，-3 6 -芋螺毒素(-TxVIA) 抑制失活 7 DDT 及其類似物 菊酯類 抑制失活 轉(zhuǎn)變電壓依賴活化 +2，3，5 8 Goniopora coral toxin、Conus stri

10、atus toxin 抑制失活 9 局部性麻醉劑、抗驚厥劑、二氫吡唑類 抑制離子轉(zhuǎn)運 +2 *別夠偶聯(lián)是指一個受體位點被相應的神經(jīng)毒素占據(jù)后誘導其他神經(jīng)毒別夠偶聯(lián)是指一個受體位點被相應的神經(jīng)毒素占據(jù)后誘導其他神經(jīng)毒素在指定受體位點上的結(jié)合。正調(diào)節(jié)（素在指定受體位點上的結(jié)合。正調(diào)節(jié)（+）指促進毒素在其他指定受體位點）指促進毒素在其他指定受體位點的結(jié)合的結(jié)合/或刺激或刺激Na+內(nèi)流；（內(nèi)流；（-）指削弱毒素在指定受體位點的結(jié)合。）指削弱毒素在指定受體位點的結(jié)合。 （1）DDT的中毒癥狀的中毒癥狀（2）作用機理）作用機理（3）癥狀與機理之間的關(guān)系）癥狀與機理之間的關(guān)系2. 2. 滴滴涕的作用機理滴滴

11、涕的作用機理 該藥劑中毒的魚尸花蠅出現(xiàn)的癥狀為：興奮性該藥劑中毒的魚尸花蠅出現(xiàn)的癥狀為：興奮性提高，身體及運動平衡被破壞，當運動量達到最大提高，身體及運動平衡被破壞，當運動量達到最大后，體軀強烈痙攣、顫栗，最后試蟲麻痹，緩慢地后，體軀強烈痙攣、顫栗，最后試蟲麻痹，緩慢地死亡。解剖蟲尸發(fā)現(xiàn)，昆蟲組織非常干燥，幾乎完死亡。解剖蟲尸發(fā)現(xiàn)，昆蟲組織非常干燥，幾乎完全喪失了血淋巴。全喪失了血淋巴。DDT中毒后，一些昆蟲還具有足中毒后，一些昆蟲還具有足自斷現(xiàn)象，且斷裂下的足仍長時間收縮。幾丁蟲還自斷現(xiàn)象，且斷裂下的足仍長時間收縮。幾丁蟲還能咬掉中毒的跗足，而保護自己免于失死亡。能咬掉中毒的跗足，而保護自己

12、免于失死亡。 DDT的中毒癥狀的中毒癥狀圖1 DDT對家蠅和粘蟲的致毒癥狀A 麻痹；B 死亡；C 死亡；D 興奮；E 痙攣；F 死亡ABCDEFDDT的中毒癥狀的中毒癥狀 可以明顯地分為興奮、痙攣、麻痹、死亡共四個階可以明顯地分為興奮、痙攣、麻痹、死亡共四個階段，且伴隨有體表失水、嘔吐、足和觸角顫抖等癥狀段，且伴隨有體表失水、嘔吐、足和觸角顫抖等癥狀；DDT的中毒癥狀的中毒癥狀 DDT受體學說受體學說 酪胺酪胺 鈉離子通道學說鈉離子通道學說 DDT主要是作用于昆蟲神經(jīng)膜上的鈉離子通道主要是作用于昆蟲神經(jīng)膜上的鈉離子通道。2. 2. 滴滴涕的作用機理滴滴涕的作用機理 DDT的作用是的作用是使鈉離

13、子通道打開使鈉離子通道打開，延遲，延遲h門的關(guān)閉，鈉不斷內(nèi)流，從而使得負門的關(guān)閉，鈉不斷內(nèi)流，從而使得負后電位加強，當負后電位超過了鈉閾值，就會引起電位的又一次上升，后電位加強，當負后電位超過了鈉閾值，就會引起電位的又一次上升，引起動作電引起動作電位的重復后放位的重復后放。動作電位重復后放使神經(jīng)持續(xù)興奮，昆蟲就表現(xiàn)出急速爬動等興奮。動作電位重復后放使神經(jīng)持續(xù)興奮，昆蟲就表現(xiàn)出急速爬動等興奮癥狀。在重復后放之后就是不規(guī)則的后放，有時產(chǎn)生一連串動作電位，有時停止，癥狀。在重復后放之后就是不規(guī)則的后放，有時產(chǎn)生一連串動作電位，有時停止，這時乃是進入痙攣及麻痹階段，到重復后放變?nèi)鯐r乃進入完全麻痹，而傳

14、導的停止這時乃是進入痙攣及麻痹階段，到重復后放變?nèi)鯐r乃進入完全麻痹，而傳導的停止既是死亡的來臨。既是死亡的來臨。 2. 2. 滴滴涕的作用機理滴滴涕的作用機理 Ca2+-ATP酶：酶： 滴滴涕主要抑制外滴滴涕主要抑制外Ca2+-ATP酶。外酶。外Ca2+-ATP酶的作用是調(diào)節(jié)膜外酶的作用是調(diào)節(jié)膜外Ca2+的濃度，的濃度，在濃度高時，酶不起作用，在濃度低時，它的作用是使膜外的鈣的濃度增加。因此抑在濃度高時，酶不起作用，在濃度低時，它的作用是使膜外的鈣的濃度增加。因此抑制此酶，膜外鈣的濃度就降低而不能恢復。膜外部制此酶，膜外鈣的濃度就降低而不能恢復。膜外部Ca2+的濃度與軸突膜的興奮性有關(guān)的濃度與

15、軸突膜的興奮性有關(guān)。外部外部Ca2+減少時，膜的限閾降低減少時，膜的限閾降低，因而易受刺激（即不穩(wěn)定化）。實際上，這是由，因而易受刺激（即不穩(wěn)定化）。實際上，這是由于于Ca2+的減少造成了膜外面正電荷的降低，這樣膜內(nèi)對膜外的相對電位差也減小了，的減少造成了膜外面正電荷的降低，這樣膜內(nèi)對膜外的相對電位差也減小了，因此因此外部缺少外部缺少Ca2+的軸突膜更容易去極化的軸突膜更容易去極化，也即更容易發(fā)生一系列的動作電位。，也即更容易發(fā)生一系列的動作電位。滴滴滴滴涕的作用是涕的作用是抑制了抑制了“外外Ca2+-ATP酶酶”導致軸突膜外表的導致軸突膜外表的Ca2+減少，從而使得刺激更減少，從而使得刺激更

16、容易引起超負后電位的加強，引起重復后放。容易引起超負后電位的加強，引起重復后放。另外，在神經(jīng)膜受到刺激時，膜外的鈣另外，在神經(jīng)膜受到刺激時，膜外的鈣離子濃度略有減少。加強膜外的離子濃度略有減少。加強膜外的Ca2+濃度，有抑制鈉閘門被打開的作用。因此鈉閘門濃度，有抑制鈉閘門被打開的作用。因此鈉閘門的延遲關(guān)閉也與鈣降低有關(guān)。的延遲關(guān)閉也與鈣降低有關(guān)。 DDT結(jié)合在鈉通道上，延緩了鈉通道的關(guān)閉，形結(jié)合在鈉通道上，延緩了鈉通道的關(guān)閉，形成了動作電位重復后放，從而使神經(jīng)持續(xù)興奮，昆蟲成了動作電位重復后放，從而使神經(jīng)持續(xù)興奮，昆蟲就表現(xiàn)出興奮癥狀。在重復后放之后就是不規(guī)則的后就表現(xiàn)出興奮癥狀。在重復后放之

17、后就是不規(guī)則的后放，有時產(chǎn)生一連串動作電位，有時停止，從而導致放，有時產(chǎn)生一連串動作電位，有時停止，從而導致痙攣及麻痹，到重復后放變?nèi)鯐r乃進入完全麻痹，而痙攣及麻痹，到重復后放變?nèi)鯐r乃進入完全麻痹，而傳導的停止即是死亡的來臨。傳導的停止即是死亡的來臨。DDT對多種對多種ATP酶的影酶的影響是導致昆蟲嘔吐、顫抖的主要原因。響是導致昆蟲嘔吐、顫抖的主要原因。DDTDDT的癥狀與作用機理之間的關(guān)系：的癥狀與作用機理之間的關(guān)系：3. 3. 菊酯類殺蟲藥劑的作用機理菊酯類殺蟲藥劑的作用機理 （1）中毒癥狀）中毒癥狀（2）作用機理）作用機理（3）癥狀與機理之間的關(guān)系）癥狀與機理之間的關(guān)系型擬除蟲菊酯：型擬

18、除蟲菊酯：不帶不帶CN基的，處理的昆蟲很快就出現(xiàn)高度興奮及不協(xié)調(diào)運動、基的，處理的昆蟲很快就出現(xiàn)高度興奮及不協(xié)調(diào)運動、麻痹即所謂麻痹即所謂擊倒擊倒，但擊倒時體內(nèi)的藥量若未達到致死量時，將會蘇醒，最后癱軟死，但擊倒時體內(nèi)的藥量若未達到致死量時，將會蘇醒，最后癱軟死亡，如丙烯菊酯和胺菊酯等。亡，如丙烯菊酯和胺菊酯等?！皳舻箵舻埂?，即，即引起昆蟲的快速的、可恢復的麻痹引起昆蟲的快速的、可恢復的麻痹。 型擬除蟲菊酯：型擬除蟲菊酯：帶有帶有CN基的，處理昆蟲不出現(xiàn)興奮癥狀，而出現(xiàn)運動失調(diào)以后基的，處理昆蟲不出現(xiàn)興奮癥狀，而出現(xiàn)運動失調(diào)以后的中毒癥狀，即很快痙攣，立即進入麻痹狀態(tài)，最后癱軟死亡，如氯氰菊酯

19、、溴氰的中毒癥狀，即很快痙攣，立即進入麻痹狀態(tài)，最后癱軟死亡，如氯氰菊酯、溴氰菊酯和速滅殺丁等。菊酯和速滅殺丁等。圖2 功夫?qū)蚁壓驼诚x的致毒癥狀A 痙攣，示拉出產(chǎn)卵器；B 痙攣，示嘔吐；C 死亡；D痙攣；E 麻痹；F 死亡ABCDEF圖3 氯氰菊酯對家蠅和粘蟲的致毒癥狀A 痙攣，示足、翅異常；B 死亡，示腹部皺縮、翅異常；C 痙攣；D 麻痹，側(cè)臥；E 麻痹，癱軟狀；F 死亡；G 對照ACDEFGB 可分為四個階段：興奮、痙攣、麻痹、死亡。而可分為四個階段：興奮、痙攣、麻痹、死亡。而型菊酯類殺蟲藥劑的典型中毒癥狀僅有痙攣、麻痹型菊酯類殺蟲藥劑的典型中毒癥狀僅有痙攣、麻痹、死亡三個階段。、死亡三

20、個階段。菊酯類殺蟲藥劑的致毒癥狀菊酯類殺蟲藥劑的致毒癥狀電流和鈉尾電流（電流和鈉尾電流（ 表示有更多的鈉通道處于開放狀態(tài)）表示有更多的鈉通道處于開放狀態(tài)） 明顯延長。其中帶明顯延長。其中帶CN基的擬除基的擬除蟲菊酯類甚至能使鈉通道蟲菊酯類甚至能使鈉通道長期不關(guān)閉長期不關(guān)閉，如溴氰菊酯等。延長的鈉電流引起，如溴氰菊酯等。延長的鈉電流引起負后電位負后電位去去極化，振幅和時程增加，在負后電位去極化達到興奮閾值時，發(fā)生極化，振幅和時程增加，在負后電位去極化達到興奮閾值時，發(fā)生重復后放重復后放。引起這。引起這樣的重復后放可在神經(jīng)系統(tǒng)的各個部位發(fā)生，特別在突觸的神經(jīng)末端和感覺神經(jīng)元，樣的重復后放可在神經(jīng)系

21、統(tǒng)的各個部位發(fā)生，特別在突觸的神經(jīng)末端和感覺神經(jīng)元，引起神經(jīng)肌肉痙攣產(chǎn)生超興奮，使運動失調(diào)，最后麻痹死亡。引起神經(jīng)肌肉痙攣產(chǎn)生超興奮，使運動失調(diào)，最后麻痹死亡。 當擬除蟲菊酯當擬除蟲菊酯與神經(jīng)膜上的鈉離與神經(jīng)膜上的鈉離子通道子通道結(jié)合結(jié)合后，個后，個別的鈉離子通道被別的鈉離子通道被擬除蟲菊酯變構(gòu)，擬除蟲菊酯變構(gòu)，在去極化期間使在去極化期間使鈉鈉離子通道開啟延長離子通道開啟延長，導致鈉，導致鈉 Na+，K+-ATP酶也是擬除蟲菊酯類藥劑的靶標之一。酶也是擬除蟲菊酯類藥劑的靶標之一。這種觀點和鈉離子通道這種觀點和鈉離子通道靶標學說并不矛盾。鈉離子在神經(jīng)細胞內(nèi)外的流動依靠靶標學說并不矛盾。鈉離子在神

22、經(jīng)細胞內(nèi)外的流動依靠Na+,K+離子泵。離子泵。Na+,K+-ATP酶的基本功能是催化酶的基本功能是催化ATP末端磷酸水解，并利用該反應產(chǎn)生的自由能來逆電化末端磷酸水解，并利用該反應產(chǎn)生的自由能來逆電化學梯度進行學梯度進行Na+、K+的主動運輸，從而維持細胞膜內(nèi)外的主動運輸，從而維持細胞膜內(nèi)外Na+、K+離子濃度的相對恒離子濃度的相對恒定及滲透壓的平衡，以保證細胞正常的神經(jīng)傳導或物質(zhì)吸收等重要的生理功能。當定及滲透壓的平衡，以保證細胞正常的神經(jīng)傳導或物質(zhì)吸收等重要的生理功能。當Na+,K+-ATP酶受強烈的抑制時，離子流受抑制，水被吸收，滯留，引起各種谷氨酶受強烈的抑制時，離子流受抑制，水被吸

23、收，滯留，引起各種谷氨酸鹽及其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進而引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。擬除蟲菊酯作用于鈉酸鹽及其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進而引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。擬除蟲菊酯作用于鈉通道的同時可能也就抑制了通道的同時可能也就抑制了Na+，K+-ATP酶的活性。酶的活性。3. 3. 菊酯類殺蟲藥劑的作用機理菊酯類殺蟲藥劑的作用機理 另外，擬除蟲菊酯也對多種不同另外，擬除蟲菊酯也對多種不同受體產(chǎn)生不同的作用，例如煙堿受體、受體產(chǎn)生不同的作用，例如煙堿受體、乙酰膽堿受體、乙酰膽堿受體、GABA受體受體-氯離子載氯離子載體系統(tǒng)、體系統(tǒng)、Ca2+ATP酶酶、谷氨酸受體、谷氨酸受體等。等。3. 3. 菊酯類殺蟲藥劑的菊酯

24、類殺蟲藥劑的作用機理作用機理 型菊酯與鈉通道結(jié)合后延緩鈉通道的關(guān)閉，型菊酯與鈉通道結(jié)合后延緩鈉通道的關(guān)閉，使其長時間開放從而引起動作電位的重復后放。使其長時間開放從而引起動作電位的重復后放。型型菊酯作用于鈉通道后也可以產(chǎn)生延長的鈉電流引起負菊酯作用于鈉通道后也可以產(chǎn)生延長的鈉電流引起負后電位去極化，振幅和時程增加，在負后電位去極化后電位去極化，振幅和時程增加，在負后電位去極化達到興奮閾值時，發(fā)生后效，引起神經(jīng)肌肉痙攣產(chǎn)生達到興奮閾值時，發(fā)生后效，引起神經(jīng)肌肉痙攣產(chǎn)生超興奮，使運動失調(diào)，表現(xiàn)為強烈的痙攣，但鈉通道超興奮，使運動失調(diào)，表現(xiàn)為強烈的痙攣，但鈉通道一直不關(guān)閉，則使神經(jīng)傳導被阻斷，昆蟲麻

25、痹死亡。一直不關(guān)閉，則使神經(jīng)傳導被阻斷，昆蟲麻痹死亡。 菊酯類殺蟲藥劑致毒癥狀與作用機理的關(guān)系菊酯類殺蟲藥劑致毒癥狀與作用機理的關(guān)系 DDT和和型菊酯類藥劑在型菊酯類藥劑在癥狀上的區(qū)別癥狀上的區(qū)別，主要，主要表現(xiàn)在三個方面：表現(xiàn)在三個方面： 一是一是DDT引起的中毒速度慢于菊酯類；引起的中毒速度慢于菊酯類； 二是二是DDT可引起持續(xù)興奮，可引起持續(xù)興奮，型菊酯引起的興型菊酯引起的興奮不明顯；奮不明顯； 型菊酯中毒后，在痙攣期，粘蟲幼蟲的足似型菊酯中毒后，在痙攣期，粘蟲幼蟲的足似乎完全充滿了體液而暴突出來，整個蟲體似乎成半透乎完全充滿了體液而暴突出來，整個蟲體似乎成半透明狀，而明狀，而DDT中毒

26、后無此現(xiàn)象。中毒后無此現(xiàn)象。與與DDT的差異的差異:與與DDT的差異的差異: 除蟲菊酯不但對周圍神經(jīng)系統(tǒng)有作用，對于中除蟲菊酯不但對周圍神經(jīng)系統(tǒng)有作用，對于中央神經(jīng)系統(tǒng)也有作用，而央神經(jīng)系統(tǒng)也有作用，而DDT對中央神經(jīng)系統(tǒng)無作用。對中央神經(jīng)系統(tǒng)無作用。 雖然除蟲菊酯與雖然除蟲菊酯與DDT都作用于軸突，但除蟲菊都作用于軸突，但除蟲菊酯的作用主要是在沖動產(chǎn)生區(qū)酯的作用主要是在沖動產(chǎn)生區(qū)(impulse generating region)，而，而DDT沒有這樣固定沒有這樣固定,并且除蟲菊酯似乎對感并且除蟲菊酯似乎對感覺器官的輸入神經(jīng)的軸突特別有效。覺器官的輸入神經(jīng)的軸突特別有效。 此外，在電生理學

27、上發(fā)現(xiàn)有些小的差異。除蟲菊此外，在電生理學上發(fā)現(xiàn)有些小的差異。除蟲菊酯及其類似物的毒理作用比酯及其類似物的毒理作用比DDT更為復雜，它同時具有更為復雜，它同時具有驅(qū)避、擊倒及毒殺三種不同的作用。驅(qū)避、擊倒及毒殺三種不同的作用。 神經(jīng)毒劑神經(jīng)毒劑軸突毒劑 DDT、除蟲菊酯類 前突觸膜毒劑 環(huán)戊二烯類 膽堿酯酶抑制劑 有機磷類、氨基甲酸酯類 神經(jīng)毒劑 乙酰膽堿受體毒劑 煙堿類、沙蠶毒素類 GABA受體毒劑 銳勁特、Avermectin、環(huán)戊二烯類 章魚胺受體毒劑 殺蟲脒類 其它 二、前突觸毒劑二、前突觸毒劑 前突觸膜毒劑是一類主要作用于前突觸膜，即突前突觸膜毒劑是一類主要作用于前突觸膜，即突觸前膜

28、的殺蟲劑。觸前膜的殺蟲劑。 六六六及環(huán)戊二烯類六六六及環(huán)戊二烯類 圖4 丙體六六六對粘蟲的致毒癥狀A 興奮；B 痙攣；C 麻痹；D 死亡；E 對照ABDCE 中毒癥狀分為興奮、痙攣、麻痹、死亡等幾個階中毒癥狀分為興奮、痙攣、麻痹、死亡等幾個階段。興奮主要表現(xiàn)在試蟲在四處爬動的過程中會不時段。興奮主要表現(xiàn)在試蟲在四處爬動的過程中會不時地將頭胸高高舉起，靜立不動。在痙攣期，試蟲的主地將頭胸高高舉起，靜立不動。在痙攣期，試蟲的主要中毒特點為全身抽搐，足、口器等顫抖不已，難以要中毒特點為全身抽搐，足、口器等顫抖不已，難以正臥或爬動。在麻痹期，最明顯的特征也反映在足上正臥或爬動。在麻痹期，最明顯的特征也

29、反映在足上，因足麻痹而呈癱臥狀，麻痹似乎為局部性的。死亡，因足麻痹而呈癱臥狀，麻痹似乎為局部性的。死亡試蟲的體軀會極度皺縮，體長僅為對照的一半，特別試蟲的體軀會極度皺縮，體長僅為對照的一半，特別是體軀腹部緊縮在一起，周長也較對照小的多，因而是體軀腹部緊縮在一起，周長也較對照小的多，因而顯得頭特別大。顯得頭特別大。昆蟲對丙體六六六的中毒癥狀昆蟲對丙體六六六的中毒癥狀二、前突觸毒劑二、前突觸毒劑 六六六和環(huán)戊二烯類能引起乙酰膽堿大量積累的六六六和環(huán)戊二烯類能引起乙酰膽堿大量積累的原因，并非是由于它們對膽堿酯酶抑制作用所造成的原因，并非是由于它們對膽堿酯酶抑制作用所造成的，也不是由于它們占領(lǐng)了膽堿受

30、體后使乙酰膽堿未能，也不是由于它們占領(lǐng)了膽堿受體后使乙酰膽堿未能與受體結(jié)合而造成的乙酰膽堿積累的結(jié)果，而是六六與受體結(jié)合而造成的乙酰膽堿積累的結(jié)果，而是六六六與環(huán)戊二烯類殺蟲劑六與環(huán)戊二烯類殺蟲劑刺激前突觸膜，加強了乙酰膽刺激前突觸膜，加強了乙酰膽堿的釋放堿的釋放。但具體的作用位點尚無定論。但具體的作用位點尚無定論。 此類殺蟲劑此類殺蟲劑還為還為GABAGABA受體抑制劑受體抑制劑。 藥劑刺激前突觸膜，加強了藥劑刺激前突觸膜，加強了AChACh的釋放，的釋放，AChACh在突在突觸間隙大量積累而不斷地刺激觸間隙大量積累而不斷地刺激AChRAChR，引發(fā)動作電位，引發(fā)動作電位，試蟲興奮、痙攣；過

31、量的試蟲興奮、痙攣；過量的AChACh可阻斷神經(jīng)的傳導，造成可阻斷神經(jīng)的傳導，造成試蟲死亡。試蟲死亡。丙體六六六致毒癥狀與作用機理之間的關(guān)系丙體六六六致毒癥狀與作用機理之間的關(guān)系神經(jīng)毒劑神經(jīng)毒劑軸突毒劑 DDT、除蟲菊酯類 前突觸膜毒劑 環(huán)戊二烯類 膽堿酯酶抑制劑 有機磷類、氨基甲酸酯類 神經(jīng)毒劑 乙酰膽堿受體毒劑 煙堿類、沙蠶毒素類 GABA受體毒劑 銳勁特、Avermectin、環(huán)戊二烯類 章魚胺受體毒劑 殺蟲脒類 其它 三、三、 膽堿酯酶抑制劑膽堿酯酶抑制劑（一）乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)與功能（一）乙酰膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)與功能1. AChE1. AChE的基因結(jié)構(gòu)及分子多態(tài)性的基因結(jié)構(gòu)及分子多態(tài)性

32、 所有的脊椎動物及無脊椎動物中的昆蟲，其所有的脊椎動物及無脊椎動物中的昆蟲，其AChEAChE均由單個均由單個AceAce編碼。在不同生物間編碼。在不同生物間AceAce結(jié)構(gòu)存在差異。結(jié)構(gòu)存在差異。 AChEAChE是一大分子糖蛋白，糖基約占總重量的是一大分子糖蛋白，糖基約占總重量的1515。AChEAChE按其分子特征可分為球型（對稱型）及尾型（按其分子特征可分為球型（對稱型）及尾型（不對稱型）。不對稱型）。 1. AChE1. AChE的基因結(jié)構(gòu)及分子多態(tài)性的基因結(jié)構(gòu)及分子多態(tài)性 同一生物的不同同一生物的不同AChEAChE分子，其分子大小、形狀、分子，其分子大小、形狀、溶解性等理化性質(zhì)存

33、在差異，但這些不同的酶分子卻溶解性等理化性質(zhì)存在差異，但這些不同的酶分子卻具有相同的底物催化特性，其原因在于具有相同的底物催化特性，其原因在于AChEAChE氨基端的氨基端的氨基酸序列在不同酶分子之間完全相同氨基酸序列在不同酶分子之間完全相同。該相同的氨該相同的氨基酸序列包含了基酸序列包含了AChEAChE完成其催化功能所必須的所有氨完成其催化功能所必須的所有氨基酸殘基基酸殘基。因此，該段相同的氨基酸序列也叫做。因此，該段相同的氨基酸序列也叫做AChEAChE的催化亞基的催化亞基。與催化亞基羧基端連接的不同結(jié)構(gòu)域決。與催化亞基羧基端連接的不同結(jié)構(gòu)域決定著酶分子的類型和酶分子的理化特性。定著酶分

34、子的類型和酶分子的理化特性。 2. AChE2. AChE的分布的分布 主要分布在神經(jīng)肌肉組織。主要分布在神經(jīng)肌肉組織。昆蟲：中樞神經(jīng)昆蟲：中樞神經(jīng) ；肌肉、血淋巴；肌肉、血淋巴 脊椎動物：中樞、周圍脊椎動物：中樞、周圍 神經(jīng)組織中的神經(jīng)組織中的AChEAChE主要是球型。主要是球型。 3. AChE3. AChE酶蛋白結(jié)構(gòu)和氨基酸組成酶蛋白結(jié)構(gòu)和氨基酸組成 AChE是一個異構(gòu)化酶，它有三類作用部位：是一個異構(gòu)化酶，它有三類作用部位：催化部位、結(jié)合部位及異構(gòu)化部催化部位、結(jié)合部位及異構(gòu)化部位位。 催化部位和結(jié)合部位催化部位和結(jié)合部位構(gòu)成該構(gòu)成該酶的活性中心酶的活性中心。 催化部位催化部位又叫酯

35、動部位，對乙酰膽堿、有機磷和氨基甲酸酯發(fā)生乙?；?、磷酰又叫酯動部位，對乙酰膽堿、有機磷和氨基甲酸酯發(fā)生乙酰化、磷?；桶被柞；荚谶@個部位，這個部位主要是絲氨酸的化和氨基甲酰化都在這個部位，這個部位主要是絲氨酸的OH基；基； 另外，在催化部位周圍的許多氨基酸殘基都有可能成為另外，在催化部位周圍的許多氨基酸殘基都有可能成為結(jié)合部位結(jié)合部位，主要有陰離，主要有陰離子部位、疏水部位、電荷轉(zhuǎn)移復合體部位、靛酚結(jié)合部位、巰基結(jié)合部位等；子部位、疏水部位、電荷轉(zhuǎn)移復合體部位、靛酚結(jié)合部位、巰基結(jié)合部位等； 異構(gòu)化部位異構(gòu)化部位又叫外周離子部位。又叫外周離子部位。3. AChE3. AChE酶蛋白結(jié)構(gòu)和氨

36、基酸組成酶蛋白結(jié)構(gòu)和氨基酸組成 該催化亞基是由該催化亞基是由1414個個螺旋與螺旋與1212個個折疊片組成折疊片組成的大小為的大小為454560606565的橢球形分子；的橢球形分子；螺旋、螺旋、折疊片在晶體中的含量分別為折疊片在晶體中的含量分別為1515、3030，折疊折疊片位于橢球形分子的中央而被片位于橢球形分子的中央而被螺旋所包圍。螺旋所包圍。 該分子結(jié)構(gòu)最明顯的特點是在球形分子的表面有該分子結(jié)構(gòu)最明顯的特點是在球形分子的表面有一向內(nèi)凹陷的又深又窄的一向內(nèi)凹陷的又深又窄的“峽谷峽谷”(gorge)(gorge)，峽谷的，峽谷的深度達到深度達到20 20 ，相對于入口處其底部更加擴展。，相

37、對于入口處其底部更加擴展。 3. AChE3. AChE酶蛋白結(jié)構(gòu)和氨基酸組成酶蛋白結(jié)構(gòu)和氨基酸組成 AChE AChE的催化中心的的催化中心的3 3個氨基酸殘基：第個氨基酸殘基：第200200位的絲氨酸位的絲氨酸(S(S200200) )、第、第327327位的谷氨酸位的谷氨酸(G(G327327) )、第、第440440位的組氨酸位的組氨酸(H(H440440) )均位于峽谷內(nèi)，因此該峽谷也叫做活性中心峽谷。均位于峽谷內(nèi)，因此該峽谷也叫做活性中心峽谷。峽谷內(nèi)壁四周主要是由峽谷內(nèi)壁四周主要是由3434個疏水的芳基氨基酸組成個疏水的芳基氨基酸組成, ,這些芳基氨基酸殘基在這些芳基氨基酸殘基在A

38、ChEAChE與與底物的結(jié)合過程中起重要作用，其中第底物的結(jié)合過程中起重要作用，其中第8484位的色氨酸位的色氨酸(W(W8484) )、330330位的酪氨酸位的酪氨酸(Y(Y330330) )或或苯丙氨酸苯丙氨酸(F(F330330) )、442442位的酪氨酸位的酪氨酸(Y(Y442442) )，與，與G G199199一起構(gòu)成了一起構(gòu)成了AChEAChE活性中心底物與酶的活性中心底物與酶的結(jié)合部位，其親和力主要來源于底物與芳環(huán)上電子的相互作用。結(jié)合部位，其親和力主要來源于底物與芳環(huán)上電子的相互作用。 酶晶體衍射研究的結(jié)果進一步表明，底物與酶分子的結(jié)合部位和催化部位實際酶晶體衍射研究的結(jié)

39、果進一步表明，底物與酶分子的結(jié)合部位和催化部位實際上同處于活性峽谷之中；底物與酶的結(jié)合部位主要是由疏水的芳基氨基酸組成。上同處于活性峽谷之中；底物與酶的結(jié)合部位主要是由疏水的芳基氨基酸組成。 在峽谷入口處附近，橢球形分子的外表面主要是由一些帶負電的氨基酸組成。在峽谷入口處附近，橢球形分子的外表面主要是由一些帶負電的氨基酸組成。這些帶負電的氨基酸組成了這些帶負電的氨基酸組成了AChEAChE的外周陰離子部位的外周陰離子部位(peripheral anionicsite,PAS)(peripheral anionicsite,PAS)。當。當配體結(jié)合于配體結(jié)合于PASPAS后，可以改變酶活性中心的

40、立體構(gòu)型，影響酶與底物或與其它配后，可以改變酶活性中心的立體構(gòu)型，影響酶與底物或與其它配體的親和力。體的親和力。它的存在可能有助于提高它的存在可能有助于提高AChEAChE催化效率：乙酰膽堿進入活性中心之前催化效率：乙酰膽堿進入活性中心之前，先通過靜電吸引結(jié)合于，先通過靜電吸引結(jié)合于PASPAS，然后順勢滑入到峽谷內(nèi)并進一步擴散到活性中心，從，然后順勢滑入到峽谷內(nèi)并進一步擴散到活性中心，從而加快底物與活性中心的結(jié)合進程；另外，而加快底物與活性中心的結(jié)合進程；另外，PASPAS可能還與高濃度底物對酶活性的抑制可能還與高濃度底物對酶活性的抑制作用有關(guān)。作用有關(guān)。3. AChE3. AChE酶蛋白結(jié)

41、構(gòu)和氨基酸組成酶蛋白結(jié)構(gòu)和氨基酸組成 H2OAChEK+1K-1K2XK3K+1K-1H2OAChEK+1K-1K2XK3CH3COOC2H4N+(CH3)3 CH3COOHHOC2H4N(CH3)3反應式：反應式：EAX EAX AE AEAChE酶與乙酰膽堿的季銨基團N+(CH3)3結(jié)合 R1O 烷氧基 CH3O- C2H5O-或R2O 胺基 NH2- 苯(氧)基 苯氧硫甲基 異丙硫基C3H7S- n C3H7SR3：強酸性基 -CH=CCl2 直接連P原子結(jié)構(gòu)通式S(O)(RO)2=P-O(S)R3（二）有機磷殺蟲劑的作用機理（二）有機磷殺蟲劑的作用機理有機磷殺蟲劑的化學結(jié)構(gòu)類型有機磷殺

42、蟲劑的化學結(jié)構(gòu)類型=SS=OO=O=SOPNHRRORO(S)(S)不對稱結(jié)構(gòu)：不對稱結(jié)構(gòu)： 如丙溴磷、甲丙硫磷如丙溴磷、甲丙硫磷雜環(huán)類硫代磷酸酯：雜環(huán)類硫代磷酸酯： 如三唑磷（如三唑磷（1,2,4-三唑）三唑） 毒死蜱（吡啶類）毒死蜱（吡啶類） 甲基硫環(huán)磷（二硫戊烯）甲基硫環(huán)磷（二硫戊烯）OPRORS(S)OROPRORS(S)OR111 CH3CH2CH3CH2CH2NPONNS(C2H5O)2（二）有機磷殺蟲劑的作用機理（二）有機磷殺蟲劑的作用機理（1）中毒癥狀）中毒癥狀（2）作用機理）作用機理（3）癥狀與機理之間的關(guān)系）癥狀與機理之間的關(guān)系圖5 久效磷對家蠅和粘蟲的致毒癥狀A 痙攣，示

43、足、翅異常；B 死亡，示足異常、口器伸出；C 興奮；D 痙攣，示嘔吐；E 昏迷；F 對照；G 死亡ABCDEFG圖6 辛硫磷對家蠅和粘蟲的致毒癥狀A 昏迷，示足、翅異常，且口器伸出；B 興奮；C痙攣；D 昏迷，示體皺縮，且拉出部分直腸；E 對照；F 死亡；G 嘔吐致濾紙變色ABCDEFG圖7 馬拉松對家蠅和粘蟲的致毒癥狀A 昏迷，示口器、足異常；B 昏迷，示足、翅異常；C死亡，示產(chǎn)卵部分伸出，足、翅異常；D 興奮；E 痙攣；F 對照；G 死亡ABCDEFG 分為興奮、痙攣、昏迷和死亡四個階段。興奮分為興奮、痙攣、昏迷和死亡四個階段。興奮期的主要癥狀為：試蟲的運動速度、強度明顯增強，期的主要癥狀

44、為：試蟲的運動速度、強度明顯增強，不停地爬動或起飛；痙攣期的主要特點是試蟲的觸角不停地爬動或起飛；痙攣期的主要特點是試蟲的觸角、口器、足、翅等器官顫抖、抽搐，反吐胃液，排泄、口器、足、翅等器官顫抖、抽搐，反吐胃液，排泄異常，甚至會拉出直腸，或生殖器外伸，難以縮回；異常，甚至會拉出直腸，或生殖器外伸，難以縮回；昏迷期的特點為試蟲靜臥不動，但對機械刺激有反應昏迷期的特點為試蟲靜臥不動，但對機械刺激有反應；死亡期的特點為試蟲體壁干燥，體軀皺縮，體長僅；死亡期的特點為試蟲體壁干燥，體軀皺縮，體長僅為對照的一半。另外，在興奮前，試蟲有一定的安靜為對照的一半。另外，在興奮前，試蟲有一定的安靜期。期。有機磷

45、類殺蟲藥劑的致毒癥狀有機磷類殺蟲藥劑的致毒癥狀K+1K-1K2XK3OPOP殺蟲劑對殺蟲劑對AChEAChE抑制作用抑制作用2. 酶活性的恢復酶活性的恢復 酶經(jīng)磷?；?，雖然水解作用極為緩酶經(jīng)磷?；螅m然水解作用極為緩慢，但仍然能自發(fā)地放出磷酸并使酶復活，這一反應稱慢，但仍然能自發(fā)地放出磷酸并使酶復活，這一反應稱為為自發(fā)復活作用自發(fā)復活作用或或脫磷酰化作用脫磷?；饔谩?EP+H2O EH+P一一OH 自發(fā)復活速度與抑制劑的離去基團無關(guān)，而取決自發(fā)復活速度與抑制劑的離去基團無關(guān)，而取決于磷原子上殘留的取代基以及酶的來源。于磷原子上殘留的取代基以及酶的來源。 AChE復活劑復活劑：羥胺：羥胺(

46、NH2OH)（弱）、肟、羥肟酸（強），引入陽離（弱）、肟、羥肟酸（強），引入陽離子活性更強。子活性更強。攻擊磷酰化酶中的攻擊磷?；钢械腜原子而取代它們原子而取代它們。（解磷定）3. 磷酰化酶的老化磷?；傅睦匣?老化：老化：指磷酰化酶在恢復過程中轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N結(jié)構(gòu)指磷?；冈诨謴瓦^程中轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N結(jié)構(gòu)，以至于羥胺類的藥物不能使酶恢復活性。，以至于羥胺類的藥物不能使酶恢復活性。老化現(xiàn)象是老化現(xiàn)象是由于二烷基磷酰酶的脫烷基反應造成的。由于二烷基磷酰酶的脫烷基反應造成的。 磷酰化酶的老化速率與磷酰化酶的老化速率與磷?；系耐榛柞；系耐榛嘘P(guān)。二乙有關(guān)。二乙基磷?；咐匣徛?，但甲基、仲烷基及芐基

47、（苯甲基基磷?；咐匣徛谆?、仲烷基及芐基（苯甲基）酯的老化速度要快得多。）酯的老化速度要快得多。 老化反應速度取決于非酶的化學力，發(fā)生烷基磷酸老化反應速度取決于非酶的化學力，發(fā)生烷基磷酸酯基酯基C一一O鍵的斷裂。因此，酶如果受烷基化能力高的鍵的斷裂。因此，酶如果受烷基化能力高的磷酸酯的抑制，老化現(xiàn)象易于發(fā)生。磷酸酯的抑制，老化現(xiàn)象易于發(fā)生。 1. 1. 抑制神經(jīng)細胞的生長發(fā)育：抑制神經(jīng)細胞的生長發(fā)育： 由于由于AChEAChE的活性表達與軸突的延伸有關(guān)的活性表達與軸突的延伸有關(guān)，AChEAChE的的催化作用能增強神經(jīng)軸突的生長，因而，在催化作用能增強神經(jīng)軸突的生長，因而，在AChEAC

48、hE活性活性被有機磷殺蟲劑抑制后，即使未致死亡，機體神經(jīng)細被有機磷殺蟲劑抑制后，即使未致死亡，機體神經(jīng)細胞的生長發(fā)育也受到阻礙。毒死蜱可以抑制胞的生長發(fā)育也受到阻礙。毒死蜱可以抑制PC12PC12細胞細胞的有絲分裂和軸突的長出，抑制神經(jīng)細胞的有絲分裂和軸突的長出，抑制神經(jīng)細胞DNADNA的合成，的合成，可見，有機磷殺蟲劑不僅具有膽堿能毒性，還具有非可見，有機磷殺蟲劑不僅具有膽堿能毒性，還具有非膽堿能毒性作用。膽堿能毒性作用。 有機磷殺蟲劑的其他作用機理：有機磷殺蟲劑的其他作用機理：有機磷殺蟲劑的其他作用機理：有機磷殺蟲劑的其他作用機理：2. 2. 抑制乙酰膽堿受體：抑制乙酰膽堿受體：樂果可以增

49、強肌細胞膜上的樂果可以增強肌細胞膜上的nAChRnAChR的表達。它可通過結(jié)合到非競爭性位點改變該的表達。它可通過結(jié)合到非競爭性位點改變該受體的構(gòu)型或是直接阻斷受體的構(gòu)型或是直接阻斷nAChRnAChR通道而抑制其功能。通道而抑制其功能。3. 3. 影響神經(jīng)突觸的影響神經(jīng)突觸的AChACh的釋放：的釋放：毒死蜱可以作用于毒死蜱可以作用于突觸膜上的自主型突觸膜上的自主型nAChRnAChR，抑制這些自主受體的功能，抑制這些自主受體的功能，從而影響，從而影響AChACh的釋放。的釋放。 此外，有機磷殺蟲劑還對大腦突觸體的鈣離子此外，有機磷殺蟲劑還對大腦突觸體的鈣離子通道功能有抑制作用，例如：甲胺磷

50、通道功能有抑制作用，例如：甲胺磷(methamidophos)(methamidophos)可以使腦突觸體鈣攝取減少，說明可以使腦突觸體鈣攝取減少，說明甲胺磷影響了膜上的電壓敏感型鈣離子通道。甲胺磷影響了膜上的電壓敏感型鈣離子通道。 有機磷殺蟲劑抑制了乙酰膽堿酯酶，導致突觸間有機磷殺蟲劑抑制了乙酰膽堿酯酶，導致突觸間隙積累大量的乙酰膽堿，突觸后膜的乙酰膽堿受體不隙積累大量的乙酰膽堿，突觸后膜的乙酰膽堿受體不斷地被激活，突觸后神經(jīng)纖維長期處于興奮狀態(tài)，而斷地被激活，突觸后神經(jīng)纖維長期處于興奮狀態(tài)，而使中毒試蟲興奮，但是過量的乙酰膽堿又可造成突觸使中毒試蟲興奮，但是過量的乙酰膽堿又可造成突觸傳遞阻

51、斷，從而抑制了神經(jīng)傳導，使昆蟲在中毒后期傳遞阻斷，從而抑制了神經(jīng)傳導，使昆蟲在中毒后期逐漸地失去活動能力，昏迷死亡。有機磷類藥劑中毒逐漸地失去活動能力，昏迷死亡。有機磷類藥劑中毒后，隨著昆蟲乙酰膽堿酯酶的活力降低，中毒程度逐后，隨著昆蟲乙酰膽堿酯酶的活力降低，中毒程度逐漸加劇，在癥狀與酶活力之間存在一定的相關(guān)性。另漸加劇，在癥狀與酶活力之間存在一定的相關(guān)性。另外，神經(jīng)傳導的阻斷必然會影響到整個生理生化過程外，神經(jīng)傳導的阻斷必然會影響到整個生理生化過程的失調(diào)與破壞及機體的衰竭而使昆蟲嘔吐、排泄異常的失調(diào)與破壞及機體的衰竭而使昆蟲嘔吐、排泄異常。有機磷類殺蟲藥劑致毒癥狀與作用機理的關(guān)系有機磷類殺蟲

52、藥劑致毒癥狀與作用機理的關(guān)系(一一)稠環(huán)基氨基甲酸酯等稠環(huán)基氨基甲酸酯等（西維因、克百威、丙硫克百（西維因、克百威、丙硫克百威、丁硫克百威、百畝威威、丁硫克百威、百畝威(猛撲因猛撲因)、喹啉威等、喹啉威等 ）（三）（三）氨基甲酸酯類氨基甲酸酯類殺蟲劑的作用機理殺蟲劑的作用機理化學結(jié)構(gòu)類型化學結(jié)構(gòu)類型(二二)N,N-二甲基氨基甲酸酯類二甲基氨基甲酸酯類 抗蚜威、抗蠅威、敵威蠅、異索威、吡唑威、低抗蚜威、抗蠅威、敵威蠅、異索威、吡唑威、低麥威等麥威等 (三三)取代苯基取代苯基-N-甲基氨基甲酸酯類甲基氨基甲酸酯類異丙威、濕滅威異丙威、濕滅威仲丁威、殘殺威仲丁威、殘殺威速滅威、害撲威速滅威、害撲威滅

53、害威等滅害威等 (四四)肟基氨基甲酸酯類肟基氨基甲酸酯類 涕滅威、滅多威、硫雙威、丁酮威、棉鈴威等涕滅威、滅多威、硫雙威、丁酮威、棉鈴威等。 （三）（三）氨基甲酸酯類氨基甲酸酯類殺蟲劑的作用機理殺蟲劑的作用機理（1）中毒癥狀）中毒癥狀（2）作用機理）作用機理（3）癥狀與機理之間的關(guān)系）癥狀與機理之間的關(guān)系圖8 滅多威對家蠅和粘蟲的致毒癥狀A 昏迷，示翅、足異常；B 興奮；C 痙攣；D 、E 昏迷；F 死亡；G 對照ABCDEFG圖9 呋喃丹對粘蟲的致毒癥狀A 痙攣；B 昏迷；C 死亡；D 對照圖10 丁硫克百威對家蠅的致毒癥狀A 痙攣；B 昏迷；ABCDAB致毒癥狀致毒癥狀主要分為興奮、痙攣、

54、昏迷和死亡四個階段。各主要分為興奮、痙攣、昏迷和死亡四個階段。各階段的癥狀特點和有機磷殺蟲藥劑的幾乎相同，即：在興階段的癥狀特點和有機磷殺蟲藥劑的幾乎相同，即：在興奮期，主要癥狀為試蟲的運動速度加快、運動強度明顯增奮期，主要癥狀為試蟲的運動速度加快、運動強度明顯增強；痙攣期的主要特點是試蟲的觸角、口器、足、翅等器強；痙攣期的主要特點是試蟲的觸角、口器、足、翅等器官顫抖、抽搐，反吐胃液，排泄異常，甚至會拉出直腸，官顫抖、抽搐，反吐胃液，排泄異常，甚至會拉出直腸，或生殖器外伸，難以縮回；昏迷期的特點為試蟲靜臥不動或生殖器外伸，難以縮回；昏迷期的特點為試蟲靜臥不動，但對機械刺激有反應；死亡試蟲的體壁

55、干燥，體軀皺縮，但對機械刺激有反應；死亡試蟲的體壁干燥，體軀皺縮，體長僅為對照的一半。，體長僅為對照的一半。 和有機磷類的區(qū)別主要表現(xiàn)在：氨基甲酸酯類藥劑和有機磷類的區(qū)別主要表現(xiàn)在：氨基甲酸酯類藥劑的作用速度快，處理后很快興奮，且興奮強度高，而有機的作用速度快，處理后很快興奮，且興奮強度高，而有機磷類作用速度慢，處理后有一明顯的安靜期，興奮強度弱磷類作用速度慢，處理后有一明顯的安靜期，興奮強度弱。與與OP差異：差異： K3比乙?；杆饴潜攘柞；杆饪斓帽纫阴；杆饴?，但是比磷?；杆饪斓枚唷Ｒ阴；傅膹突畎胨テ谥挥卸?。乙?；傅膹突畎胨テ谥挥?.1ms左右，氨基甲左右，氨基甲?；?/p>

56、酶為幾分鐘到數(shù)小時，而磷?；笧閹仔r到幾酰化酶為幾分鐘到數(shù)小時，而磷酰化酶為幾小時到幾十天，甚至永不復活。十天，甚至永不復活。 無老化無老化 治療，阿托品效好，酶復活劑（治療，阿托品效好，酶復活劑（2-PAM、4-PAM、雙復磷、雙復磷 ）無效）無效（三）氨基甲酸酯類對乙酰膽堿酯酶的抑制作用（三）氨基甲酸酯類對乙酰膽堿酯酶的抑制作用總之：總之：二者均是二者均是AChE的不正常底物，為酯動部位抑制劑（有的不正常底物，為酯動部位抑制劑（有時也稱為酸轉(zhuǎn)移抑制劑）。有機磷或氨基甲酸酯時也稱為酸轉(zhuǎn)移抑制劑）。有機磷或氨基甲酸酯與與AChE絲氨酸的羥基結(jié)合絲氨酸的羥基結(jié)合，使，使AChE磷?；虬被柞?/p>

57、磷?；虬被柞；?，即被化，即被抑制抑制，去磷酰化需要幾個月的時間，而去氨基，去磷?；枰獛讉€月的時間，而去氨基甲?；残枰獛讉€小時左右，但是去乙?；灰獛追种柞；残枰獛讉€小時左右，但是去乙?；灰獛追种缓撩?。這樣導致突觸部位一毫秒。這樣導致突觸部位積累大量的乙酰膽堿積累大量的乙酰膽堿，突觸，突觸后膜的乙酰膽堿受體不斷地被激活，突觸后神經(jīng)纖維長后膜的乙酰膽堿受體不斷地被激活，突觸后神經(jīng)纖維長期處于興奮狀態(tài)，中毒試蟲就表現(xiàn)出興奮狀態(tài)。但是過期處于興奮狀態(tài)，中毒試蟲就表現(xiàn)出興奮狀態(tài)。但是過量的乙酰膽堿又可量的乙酰膽堿又可造成去極化阻斷造成去極化阻斷，從而抑制了神經(jīng)傳，從而抑制了神經(jīng)傳導，使昆

58、蟲在中毒后期逐漸地失去活動能力，昏迷死亡導，使昆蟲在中毒后期逐漸地失去活動能力，昏迷死亡。另外，神經(jīng)傳導的阻斷必然會影響到整個生理生化過。另外，神經(jīng)傳導的阻斷必然會影響到整個生理生化過程的失調(diào)與破壞。程的失調(diào)與破壞。 各種有機磷和氨基甲酸酯的抑制能力有很大的各種有機磷和氨基甲酸酯的抑制能力有很大的不同，這決定于有機磷及氨基甲酸酯的化學特性，不同，這決定于有機磷及氨基甲酸酯的化學特性，如磷原子的親電子性等；還決定于酶的特性，如磷原子的親電子性等；還決定于酶的特性，AChE具有多種不同的結(jié)合部位，各種有機磷和氨基甲酸具有多種不同的結(jié)合部位，各種有機磷和氨基甲酸酯對他們的結(jié)合能力不同，也就影響其催化

59、作用；酯對他們的結(jié)合能力不同，也就影響其催化作用；與與AChE的異構(gòu)部位的變化也有關(guān)，某些化合物的作的異構(gòu)部位的變化也有關(guān)，某些化合物的作用可整個改變酶的反應性。所以，各種有機磷酸酯用可整個改變酶的反應性。所以，各種有機磷酸酯及氨基甲酸的抑制能力不同，在很大程度上決定于及氨基甲酸的抑制能力不同，在很大程度上決定于它們與哪些部位起作用。它們與哪些部位起作用。 神經(jīng)毒劑神經(jīng)毒劑軸突毒劑 DDT、除蟲菊酯類 前突觸膜毒劑 環(huán)戊二烯類 膽堿酯酶抑制劑 有機磷類、氨基甲酸酯類 神經(jīng)毒劑 乙酰膽堿受體毒劑 煙堿類、沙蠶毒素類 GABA受體毒劑 銳勁特、Avermectin、環(huán)戊二烯類 章魚胺受體毒劑 殺蟲

60、脒類 其它 四、四、 乙酰膽堿受體毒劑乙酰膽堿受體毒劑 受體：受體：細胞膜或細胞內(nèi)能與某些化學物質(zhì)（遞質(zhì)、調(diào)質(zhì)、激素等）特異性結(jié)合細胞膜或細胞內(nèi)能與某些化學物質(zhì)（遞質(zhì)、調(diào)質(zhì)、激素等）特異性結(jié)合并誘發(fā)生物效應的特殊生物分子，其本質(zhì)為蛋白質(zhì)。每一種受體均有其相應的激動并誘發(fā)生物效應的特殊生物分子，其本質(zhì)為蛋白質(zhì)。每一種受體均有其相應的激動劑劑 （agonist）和拮抗劑（）和拮抗劑（antagonist）。）。 神經(jīng)遞質(zhì)的受體：神經(jīng)遞質(zhì)的受體：在神經(jīng)生化領(lǐng)域內(nèi)把對神經(jīng)遞質(zhì)起應答作用的生物活性物質(zhì)在神經(jīng)生化領(lǐng)域內(nèi)把對神經(jīng)遞質(zhì)起應答作用的生物活性物質(zhì)稱為稱為神經(jīng)遞質(zhì)的受體神經(jīng)遞質(zhì)的受體，它們是存在于突